Научная статья на тему 'Ишемическое прекондиционирование - возможность применения в клинической неврологии'

Ишемическое прекондиционирование - возможность применения в клинической неврологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
316
115
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ИШЕМИЯ / ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ИШЕМИЯ / ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ / ТРАНЗИТОРНАЯ ИШЕМИЧЕСКАЯ АТАКА / ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ / ЛЕЧЕНИЕ / ISCHEMIA / CEREBRAL ISCHEMIA / ISCHEMIC STROKE / TRANSIENT ISCHEMIC ATTACK / ISCHEMIC PRECONDITIONING / TREATMENT

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Абусуева Б.А., Исмаил-Заде Э.Н., Камчатнов П.Р., Манышева К.Б.

Расстройства мозгового кровообращения одна их основных причин летальности и стойкой инвалидизации в современном мире. Несмотря на разнообразие терапевтических и хирургических подходов к лечению пациентов с острой и хронической церебральной ишемией, эффективность их не всегда оказывается достаточной, в связи с чем особый интерес привлекает возможность использования заложенных в человеческом организме ресурсов. Одним из них является ишемическое прекондиционирование (ИПК) возможность повышения толерантности к ишемии после эпизодов обратимой ишемии головного мозга в рамках транзиторных ишемических атак. Анализируются данные о защитном действии ИПК у больных с различными формами цереброваскулярной патологии. Приводятся сведения о возможных механизмах ИПК. Рассматривается возможность клинического применения ИПК.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Абусуева Б.А., Исмаил-Заде Э.Н., Камчатнов П.Р., Манышева К.Б.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Ischemic preconditioning - the possibility of use in clinical neurology

Cerebrovascular disorders is the main cause of mortality and disability in the modern world. Despite a variety of medical and surgical approaches to the treatment of patients with acute and chronic cerebral ischemia, their efficiency is not always sufficient, therefore, the use of the resources embedded in a human body is of special interest. One of them is the ischemic preconditioning (IPC) possibility to increase tolerance to ischemia after reversible cerebral ischemia, leading to structural tissue damage. Such conditions are observed, for example, during transient ischemic attacks. Data about the protective effect of IPC in patients with various forms of cerebrovascular disorders are analyzed in the article. The possibilities of clinical application of PKI is discussed.

Текст научной работы на тему «Ишемическое прекондиционирование - возможность применения в клинической неврологии»

УДК 616.831-005.4

б.а. абусуева1, Э.н. исмаил-заде1, п.р. камчатнов2, к.б. манышева1

1Дагестанский государственный медицинский университет, 367000, г. Махачкала, пл. Ленина, д. 1 Российский национальный медицинский исследовательский университет им. Н.И. Пирогова, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Ишемическое прекондиционирование — возможность применения в клинической неврологии

Абусуева Бурлият Абусуевна — кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, тел. +7-963-798-35-87, e-mail: burliyatabusueva@mail.ru

Камчатнов Павел рудольфович — доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, тел. +7-910-428-19-06, e-mail: pavkam7@gmail.com

Исмаил-заде Эльмира Иизамиевна — аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, тел. +7-928-502-04-89, e-mail: elmira.asadova@mail.ru

Манышева Ксения Борисовна — аспирант кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, тел. +7-967-543-46-73, e-mail: manyshevakb@gmail.com

Расстройства мозгового кровообращения — одна их основных причин летальности и стойкой инвалидизации в современном мире. Несмотря на разнообразие терапевтических и хирургических подходов к лечению пациентов с острой и хронической церебральной ишемией, эффективность их не всегда оказывается достаточной, в связи с чем особый интерес привлекает возможность использования заложенных в человеческом организме ресурсов. Одним из них является ишемическое прекондиционирование (ИПК) — возможность повышения толерантности к ишемии после эпизодов обратимой ишемии головного мозга в рамках транзиторных ишемических атак. Анализируются данные о защитном действии ИПК у больных с различными формами цереброваскулярной патологии. Приводятся сведения о возможных механизмах ИПК. Рассматривается возможность клинического применения ИПК.

Ключевые слова: ишемия, церебральная ишемия, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, ишемическое прекондиционирование, лечение.

B.A. ABuSuEVA1, E.N. ISMAIL-ZADE1, P.R. KAMCHATNoV2, K.B. MANYSHEVA1

1Dagestan State Medical University, 1 Lenin Sq., Makhachkala, Russian Federation, 367000

2Pirogov Russian National Research Medical University, 1 Ostrovityanov Str., Moscow, Russian Federation,

117997

Ischemic preconditioning — the possibility of use in clinical neurology

Abusueva BA — Cand. Med. Sc., Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. +7-963-798-35-87, e-mail: burliyatabusueva@mail.ru

Kamchatnov P.R. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. +7-910-428-19-06, e-mail: pavkam7@gmail.com

Ismail-Zade E.N. — postgraduate student of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. +7-928-502-04-89, e-mail: elmira.asadova@mail.ru

Manysheva K.B. — postgraduate student of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, tel. +7-967-543-46-73, e-mail: manyshevakb@gmail.com

Cerebrovascular disorders is the main cause of mortality and disability in the modern world. Despite a variety of medical and surgical approaches to the treatment of patients with acute and chronic cerebral ischemia, their efficiency is not always sufficient, therefore, the use of the resources embedded in a human body is of special interest. One of them is the ischemic preconditioning (IPC) — possibility to increase tolerance to ischemia after reversible cerebral ischemia, leading to structural tissue damage. Such conditions are observed, for example, during transient ischemic attacks. Data about the protective effect of IPC in patients with various forms of cerebrovascular disorders are analyzed in the article. The possibilities of clinical application of PKI is discussed.

Key words: ischemia, cerebral ischemia, ischemic stroke, transient ischemic attack, ischemic preconditioning, treatment.

Цереброваскулярные заболевания на сегодняшний день являются одной из основных причин летальности и стойкой инвалидизации. Головной мозг человека для своего нормального функционирования требует постоянного поступления большого количества глюкозы и кислорода. Масса головного мозга составляет около 2% массы человеческого организма, при этом мозг потребляет около 20% всей поступающей в организм энергии, что эквивалентно 150-200 граммам глюкозы в сутки [1]. Судьба поступающей в мозг глюкозы различна и может в значительной степени определяться его функциональным состоянием в конкретных условиях. Большая часть глюкозы метаболизируется в цикле Кребса до углекислоты и воды с образованием универсальной «энергетической валюты» клетки — АТФ. Основное количество АТФ расходуется на поддержание мембранного потенциала нейронов. Оставшаяся глюкоза утилизируется в процессах биосинтеза аминокислот, нейромедиаторов, гли-колипидов и гликопротеидов. Особенностью организации обмена веществ в мозге является практически полное отсутствие запасов энергетических субстратов. Прекращению поступления крови к головному мозгу в целом или к отдельным его участкам в течение приводит к необратимым последствиям с развитием ишемического некроза — инфаркта.

В процессе эволюции у живых существ выработалась важная способность адаптироваться к воздействию вредоносных факторов, интенсивность воздействия которых достигает разрушающей мощности. Повторяющееся воздействие таких факторов субмаксимальной интенсивности обеспечивает возможность клеток и тканей не просто адаптироваться к патогенному воздействию, но и перестраивать обмен веществ таким образом, что последствия интенсивного воздействия не приводят к развитию необратимого повреждения. Имеются свидетельства надежной адаптации живых существ, в частности, млекопитающих, к изменениям в широком диапазоне концентрации в крови углеводов, азотистых оснований (при интенсивном катаболизме белков), парциального давления кислорода и некоторых других факторов, потенциально патогенное воздействие которых не вызывает сомнения [2, 3].

Биологические основы ишемического пре-кондиционирования

Особый интерес вызывает способность тканей организма, в частности головного мозга, приспосабливаться к снижению поступления кислорода и глюкозы. Установлено, что ткань или орган, подвергшиеся обратимой ишемии, не вызвавшей их структурного поражения, в последующем способны перенести с меньшими потерями (или вовсе без потерь) тяжелый эпизод ишемии, который приводит к тяжелым последствиям для ткани, которая ранее ишемии не испытывала. Этот феномен рассматривается в настоящее время как ишемическое

прекондиционирование (ИПК) [1]. Биохимические механизмы ИПК достаточно подробно изучены и продолжают изучаться и дальше с учетом расширения современных представлений о механизмах ишемического поражения тканей и их репарации после перенесенного повреждения. Первые убедительные свидетельства защитной роли кратковременной ишемии в отношении головного мозга были получены в начале 1990-х гг. [4]. Авторы установили, что 5-минутная окклюзия обеих сонных артерий у монгольских песчанок приводит к выраженной отсроченной гибели нейронов головного мозга (исследовалась область гиппокампа), тогда как предшествующая 2-минутная окклюзия сонных артерий, предшествующая 5-минутной ишемии за 24-48 часов, устраняла или уменьшала степень повреждения нейронов. Особенностью этого исследования явился тот факт, что авторы смогли не только продемонстрировать защитное действие обратимой ишемии в отношении нейронов головного мозга, но и определить некоторые количественные характеристики такого воздействия, а именно, кратность периодов обратимой ишемии и их длительность. В то же время авторы экспериментальным путем обнаружили, что, если 2-минутная ишемия обладает нейропротективным действием, то увеличение ее длительности приводит к включению механизмов отсроченного необратимого повреждения мозга, в частности, за счет развития оксидантного стресса [5]. Последующие исследования этих авторов позволили определить оптимальные сроки начала проведения ИПК, его длительность, а также стойкость протективного эффекта. По сути дела, уже эти результаты дали основание обсуждать возможность не только экспериментального, но и клинического применения ИПК. Следует, однако, подчеркнуть, что полученные сведения имеют отношение только к грызунам и полностью не могут быть применимы к конкретным условиям больного человека. Важно также, что ИПК подразумевает существование повторных эпизодов обратимой ишемии с полным восстановлением кровотока и столь же полным функциональным восстановлением тканей, в отличие от интермиттирующей ишемии, между эпизодами которой полного восстановление кровотока не наблюдается и, соответственно, защитный эффект которой в отношении последующей стойкой ишемии отсутствует [6].

Положительные результаты ИПК, полученные на животных моделях тотальной ишемии головного мозга, явились основанием для проведения исследований на модели окклюзии одной из средних мозговых или внутренних сонных артерий [7]. Несмотря на некоторые различия в проведении экспериментов (последовательность перевязки артерий, ее длительность, выбор контролируемых биохимических показателей и пр.), в целом, результаты оказались сопоставимыми [8]. Было установлено, что дозированное использование ишемии, не при-

н

рологи

и

водящей к поражению мозгового вещества, способно оказывать выраженное защитное действие в различных моделях ишемии, причем, положительный эффект подтверждался результатами гистологических, биохимических и других методов исследования. Одновременное, наряду с ИПК, применение лекарственных препаратов, повышающих устойчивость нервных клеток головного мозга к ишемии, гипоксии и гипогликемии, а также стимулирующих репаративные и защитные процессы на уровне как организма в целом, так и пораженных тканей, способно повысить эффективность немедикаментозных мероприятий [9].

На сегодняшний день детально проанализированы морфологические особенности ИПК, которые развиваются в тканях, переживших обратимую ишемию, эти данные представлены в серии подробно изложенных научных обзорах [10]. Структурным отражением ИПК являются большая сохранность клеточных элементов (речь идет как о нейронах, так и глиальных клетках), активациярепаративных процессов в виде роста дендритных отростков, образование новых синапсов, ограничение воспалительной реакции со стороны клеток глии. Кроме того, в экспериментах, проведенных на грызунах (животные характеризуются более течением жизненного цикла клеток), было отмечено, что ИПК способно индуцировать процессы образования новых нейронов — нейроногенез, процесс, который на сегодняшний день представляется маловероятным у взрослого человека. Следует отметить, что и в России проводились исследования эффективности ИПК. Имеются результаты фундаментального изучения эффектов предшествующей ишемии на состояние клеточных пулов головного мозга, нейрохимические изменения мозгового вещества [11, 12]. Полученные результаты явились основанием для последующего проведения клинических исследований.

Результаты изучения ИПК у человека

Результаты экспериментальных исследований, показавших, что ИПК позволяет с большей эффективностью адаптироваться к тяжелой ишемии и переносить ее с меньшим повреждением, явились основанием для поведения клинических исследований, посвященных возможности предупреждения тяжелых последствий ишемического поражения различных органов. Следует отметить, что намного раньше, на основании внимательного наблюдения за течением заболевания, было отмечено, что пациенты, длительно страдающие ишемической болезнью сердца, переносившие повторные приступы стенокардии, относительно более легко переносят острый инфаркт миокарда по сравнению с пациентами, у которых острый инфаркт является первым клиническим проявлением ишемической болезни сердца. В целом, сопоставимыми оказались и результаты наблюдения за больными с прогрессирующим стенозирующим поражением артерий. Постепенно на протяжении длительного периода времени нарастающий стеноз позволяю организму «подготовиться» и адаптироваться к условиям ишемии, что происходит за счет как формирования коллатерального сосудистого русла, так, вероятно, и за счет повышения толерантности тканей к ишемии и гипоксии. С другой стороны, острая окклюзия артериального сосуда (острый тромбоз, кардиоэмбо-лия), развившаяся без предшествующих эпизодов обратимой нетяжелой ишемии, как правило, приво-

дит к тяжелому структурному поражению тканей с развитием зоны инфаркта.

Накопленные эмпирически данные о защитной роли предшествующей ишемии в отношении особенностей течения последующей тяжелой ишемии, в частности, ишемического инсульта (ИИ), явились основанием для проведения клинических исследований. Так, одно из первых исследований было посвящено изучению вопроса о том, насколько предшествующая транзиторная ишемическая атака (ТИА) оказывает влияние на исходы перенесенного в последующем ИИ [13]. В исследование были включены 148 пациентов, перенесших острый верифицированный ИИ, из которых 37 ранее(временная разница между ТИА и ИИ составила от 6 часов до 2 лет) перенесли ТИА в той же сосудистой системе, а оставшиеся 111 не переносили ТИА. Оказалось, что функциональный исход ИИ оказались более благоприятными у пациентов, которые перенесли предшествующие ТИА. Авторы отмечают, что причиной благоприятного исхода ИИ мог оказаться более тщательный контроль факторов сердечно-сосудистого риска больными, перенесшими ТИА; на результаты анализа могли оказать влияние отсутствие объективных данных о длительности ТИА и тяжести перенесенной ишемии и пр. Вместе с тем, связь ТИА с благоприятным исходом ИИ была зарегистрирована, что послужило основанием для детального изучения данной проблемы.

Задачей другого исследования явилась оценка влияния не только самого факта перенесенной ТИА, но ее длительности, на исход последующего ИИ [14]. В исследование были включены 2490 пациентов, перенесших ИИ в одной из каротидных систем, причем 293 из этих пациентов перенесли ТИА в соответствующей сосудистой системе длительностью менее 10 мин., от 10 до 20 мин. и более 20 мин. оказалось, что течение ИИ было более тяжелым у пациентов, которые ранее не переносили ТИА, что проявлялось, в первую очередь, в более длительном угнетении сознания в остром периоде ИИ. Благоприятный исход ИИ (оценивался по выраженности очагового неврологического дефицита и способности к самообслуживанию), достоверно чаше встречался у пациентов ранее переносивших ТИА (67% и 58%: р=0,004). Наиболее благоприятный исход ИИ имел место у пациентов с продолжительностью ТИА от 10 до 20 мин. Кроме того, авторы отметили тесную связь между временным интервалом от ТИА до ИИ и его исходом.

В другом исследовании изучены связи перенесенных ТИА и исхода ИИ в зависимости от его патогенетического подтипа [15]. В исследование были включены 1753 пациентов из проспективного госпитального регистра, перенесших ИИ, среди которых 484 перенесли лакунарный ИИ (ТИА имели место у 55-11,5%) и 1269 — нелакунарный (ТИА — у 21,7%) ИИ. Оказалось, что у пациентов, перенесших лакунарный ИИ, обусловленный поражением артерий малого калибра, предшествующие ТИА не оказывали существенного влияния на течение острого периода ИИ и ранний исход заболевания. Напротив, у больных, перенесших нелакунарный ИИ, предшествующие ТИА оказались связанными с более благоприятным исходом заболевания. Высокая степень независимости от посторонней помощи при окончании стационарного курса терапии имела место у 21,7% больных, перенесших ранее ТИА, и только 15,0% — у ранее не переносивших ТИА (различия достоверны, р<0,03). Согласно заключе-

нию авторов исследования, предшествующие ТИА обеспечивают меньшую степень инвалидизации после перенесенного ИИ, что обусловлено именно ИПК и повышением толерантности вещества головного мозга к ишемии. Учитывая многообразие патогенетических механизмов развития ИИ и наличие различных факторов, оказывающих влияние на процессы восстановление поле перенесенного ИИ, авторы подчеркивают, что предшествующие ТИА связаны с положительным влиянием только на исход острого периода ИИ.

Изучению феномена ИПК и значению перенесенных ТИА как фактора, облегчающего течение последующего ИИ, было посвящено масштабное исследование, в которые были включены 7611 пациентов из Германского исследования инсульта (German Stroke Study) [16]. Помимо оценки влияния ТИА на выраженность очагового неврологического дефицита на момент госпитализации по поводу острого Ии (оценка проводилась на основании унифицированной шкалы NIHSS), сравнивались исходы ИИ между группами больными, у которых период времени между ТИА и ИИ составил больше и меньше 7 сут., а также больше и меньше 72 ч. Оказалось, что среди наблюдавшихся пациентов 452 (5,9%) до развития ИИ перенесли ТИА в той же сосудистой системе. Выраженность неврологического дефицита на момент госпитализации оказалась достоверно меньшей у тех больных, у которых ранее имелись эпизоды острой церебральной ишемии. Различия сохранялись и в том случае, если анализ проводился с учетом патогенетического подтипа ИИ, возраста, половой принадлежности, факторов сердечно-сосудистого риска, предшествующей ин-валидизации. Таким образом, авторы исследования подтвердили, что перенесенные ранее ТИА достоверным образом связаны с менее тяжелым течением последующего ИИ.

Более сложные для трактовки результаты были получены при анализе связи тяжести Ии и времени, которое прошло с момента развития предшествующей ТИА. Не было установлено различий выраженности неврологической симптоматики ни у больных, перенесших ТИА более чем за 7 дней до развития ИИ или за меньший срок (менее 7 дней), также отсутствовали различия между больными, у которых промежуток между ТИА и ИИ оказался больше или меньше 72 ч. В заключении авторы отметили, что имеется тесная связь перенесенных ТИА и относительно благоприятным исходом ИИ, причем такая зависимость не связана с патогенетическим подтипом ИИ. Вместе с тем, по мнению авторов, они не смогли подтвердить именно роль ИПК как фактора, делающего течение острого ИИ менее тяжелым. Существование такой связи, по мнению исследователей, привело бы к тому, что защитный эффект ТИА имел бы связь со временем, которое прошло между ТИА и ИИ.

Изучению конкретных механизмов ИПК было посвящено специальное исследование,проведенное с изучением не только клинических исходов ИИ, но и оценки параметров очага поражения, в том числе, состояния кровотока в нем[17]. Авторы наблюдали 65 пациентов, экстренно госпитализированных по поводу острого каротидного ИИ, 16 из которых ранее перенесли ТИА в той же сосудистой системе. Исследование носило характер мультицентрового (клиники Германии), в качестве стандартного диагностического метода использовалась МРТ головного мозга с проведением исследования в режимах

оценки перфузии и диффузии в течение первых 12 ч. с момента развития первых симптомов заболевания. Демографические показатели, факторы сердечно-сосудистого риска, характер сопутствующих заболеваний оказались одинаковыми у больных, переносивших ранее ТИА, и не переносивших их. Аналогичным образом, сопоставимой по своим характеристикам оказалась и зона гипоперфузии в обеих группах пациентов. Вместе с тем, исходная зона диффузионного поражения, а также конечный объем очага инфаркта оказались достоверно меньшими у пациентов, ранее перенесших ТИА (9,1 мл — у перенесших ТИА и 36,5 мл — у не переносивших ТИА; р=0,014). Соответственно, у больных с предшествующими ТИА и меньшим объемом инфаркта мозга, оказался менее выраженным и очаговый неврологический дефицита. По мнению исследователей, отсутствие различий между больными, переносившими и не переносившими ТИА перед ИИ, в отношении факторов сердечно-сосудистого риска и исходной области гипоперфузии, при том, что очаг инфаркта у первых оказался значительно меньшим, свидетельствуют о том, что именно ИПК оказало свою защитную роль и позволило перенести острый ИИ более благоприятно. Результаты исследования позволяют полагать, что менее тяжелое течение ИИ у пациентов, перенесших ранее ТИА, обусловлено именно нейропротективным действием ИПК, а не другими факторами.

Практическое применение ИПК

Результаты экспериментальных исследований, посвященных изучению эффектов ИПК на моделях церебральной ишемии у животных, а также клинические наблюдения, позволившие установить защитный эффект перенесенных эпизодов обратимой ишемии явились основанием для создания протоколов исследования защитной роли ИПК в клинических условиях. Исторически более ранними оказались исследования, посвященные применению ИПК у пациентов с заболеваниями сердца, в частности, при проведении кардиохирургических операций. Учитывая сложности моделирования острой обратимой ишемии миокарда и головного мозга, несомненный интерес представляет возможность применения ИПК, вызванного развитием обратимой ишемии на отдалении (с этой целью наиболее широко применяется наложение манжетки от тонометра на верхние или нижние конечности с нагнетанием воздуха до остановки кровотока по крупным артериям) от жизненно важных органов, с целью предупреждения ишемического поражения тканей [18]. Подобное исследование было проведено и России, когда для поддержания достаточного уровня системного артериального давления и улучшения церебрального кровотока использовалась наружная контрпульсация [19]. Исследование группы пациентов с последствиями перенесенного ИИ показало перспективность данного метода лечения, причем, вероятно, часть его эффектов была обусловлена именно обратимой компрессией периферических артерий.

Несмотря на обнадеживающие результаты экспериментальных исследований и клинических наблюдений в отношении возможности ИПК, не все исследования оказались способными подтвердить его защитный эффект в условиях реальной клинической практики. Так, было проведено изучение эффективности ИПК (обеспечивалось преходящей дозщированной ишемией верхних конечностей) у

рологи

пациентов, которым проводилась операция коронарного шунтирования с/без протезированием клапанов сердца в условиях искусственного кровообращения (исследование Effect of Remote Ischemic Preconditioningon Clinical Outcomes in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Graft Surgery — ERICCA) [20]. Исследование имело дизайн многоцентрового, контролируемого (пациентам из группы сравнения проводилось ложное ИПК). ИПК обеспечивалось четырьмя 5-минутными эпизодами компрессии плечевой артерии после обеспечения наркотизации. Авторы подчеркивают, что стандартизации больных по типу анестезиологического пособия не проводилось. В качестве конечных точек были выбраны наступление смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда, проведение коронарной рева-скуляризации, инсульт, регистрируемые на протяжении 12 мес. после операции.

Всего в исследование были включены 1602 больных (по 801 в основной группе и группе сравнения). Достоверные различия достижения первичных конечных точек между группами отсутствовали. Также авторы не выявили различий в отношении достижения вторичных конечных точек (интраоперационное повреждение миокарда, необходимость инотропной поддержки, нарушение функции почек, потребность пребывания в блоке интенсивной терапии). По мнению исследователей, эффективность ИПК в данной конкретной ситуации зарегистрирована не была. К сожалению, в данном исследовании, как и в большинстве других работ, посвященных возможности применения ИПК в кардиохирургии, не проводилась оценка выраженности послеоперационных когнитивных и моторных нарушений, в патогенезе которых ведущую роль играет диффузная церебральная гипоксия [21]. Следует отметить, что результаты, полученные при наблюдении за больными кардиохирургического профиля, не могут быть в полной мере экстраполированы на пациентов с цереброваскулярными заболеваниями. Задачей применения иПк у больных с острыми или хроническими расстройствами кровообращения не является снижение риска возникновения повторных эпизодов острой церебральной или коронарной ишемии или летальности, что требует других патогенетически обоснованных подходов к терапии, а повышение устойчивости клеток головного мозга к ишемии и уменьшение объема очага поражения. Результаты исследования ERICCA в очередной раз подтвердили гетерогенность ишеми-ческого поражения различных органов и тканей, и явились свидетельством необходимости выработки лечебной тактики исходя из особенностей патогенеза заболевания.

Намного более обнадеживающими оказались результаты изучения ИПК у пациентов с различными формами ЦВЗ. Были показаны эффективность и безопасность проведения ИПК путем 10-минутной обратимой компрессии артерий нижней конечности у пациентов со спонтанным субарахноидальным кровоизлиянием. Авторам удалось установить уменьшение выраженности вазоспазма и, соответственно, тяжести ишемического поражения мозгового вещества у таких пациентов в ходе 1а фазы клинического исследования [22]. В результате другого исследования, также проведенного среди больных со спонтанным субарахноидальным кровоизлиянием, было установлено преходящее повышение мозгового кровотока, а также достаточно длительное (до

54 часов) улучшение состояния отношения лактат/ пируват в ткани мозга по данным микродиализной оценки [23]. Исследователи связывают полученные результаты с улучшением церебральной перфузии и вторичным восстановлением энергетического метаболизма (улучшение утилизации глюкозы) и поддержанием сохранности клеточных мембран.

Было проведено рандомизированное клиническое исследование, посвященное возможности применения ишемического кондиционирования не только до развития ишемии, но и после острого нарушения кровотока в головном мозге [24]. В исследование были включены пациенты с острым ИИ, подтвержденным результатами МРТ с использованием диффузионно-взвешенного режима, которым на протяжении 4,5 от дебюта заболевания проводилась тромболитическая терапия. На догоспитальном этапе проводилась компрессия артерий предплечья (4 цикла по 5 мин. каждый). Авторы исследования отметили сохранность зоны пенумбры, кроме того, на протяжении 30 сут. от момента развития инсульта отсутствовали признаки увеличения объема инфаркта по результатам МРТ в режиме FLAIR. Каких-либо осложнений проводимой терапии отмечено не было.

Несомненный интерес представляет возможность применения ИПК с целью предупреждения острого ИИ у пациентов с симптомным или асимптомным стенозирующим поражением экстра- или интра-краниальных артерий, не приводящим к развитию инвалидизирующего инсульта. Естественно, что использование в этой ситуации ИПК ни в коей мере не может быть противопоставлено медикаментозной профилактической терапии, а дополняет ее, усиливая защитное действие лекарственных препаратов. В одно из таких исследования были включены 68 пациентов с симптомным стенозирующим поражением интракраниальных артерий [25]. Пациенты основной группы получали немедикаментозное лечение, которое заключалось в создании пяти коротких циклов ишемии обеих верхних конечностей с последующей реперфузией два раза в сутки на протяжении 300 дней, пациенты группы сравнения получали только унифицированную базисную медикаментозную терапию. В группе сравнения ИИ на 90-й и 300-й дни исследования развились у 23,3 и 26,7% больных соответственно, тогда как в основной группе их количество уменьшилось на 5 и 7,9% соответственно (различия носили достоверный характер; p<0,01). Выраженность неврологического дефицита у больных основной группы, перенесших инсульт за период наблюдения, оказалась достоверно меньшей, чем у пациентов группы сравнения (различия также достоверны; p<0,0l). Кроме того, темпы восстановление нарушенных вследствие перенесенного ИИ функций, и достижение независимости в повседневной жизни (оценивались по ша-клеРенкина), оказались более высокими у больных основной группы. Интересно, что авторы исследования отметили улучшение показателей мозгового кровообращения у пациентов основной группы, которые оценивались на основании ультразвуковой транскраниальной допплерографии и однофотон-ной эмиссионной компьютерной томографии. Последний факт может быть объяснен, в том числе, и улучшением функции эндотелия на фоне регулярного воздействия обратимой ишемии, которые ранее было отмечено в условиях эксперимента.

В последующем этой же группой исследователей было проведено рандомизированноепроспективное

контролируемое исследование, посвященное изучению эффективности ИПК с целью предупреждения ИИ у пациентов старческого возраста (регистрационный номер — NCT01321749) [26]. В исследование были включены больные в возрасте 80-90 лет, назначение активной антитромбоцитарной терапии у которых с высокой вероятностью осложнений, а эндоваскулярное вмешательство ассоциировано со значительным интраоперационным риском. У больных основной группы ИПК (n=30) вызывалось двусторонней обратимой компрессией артерий верхних конечностей (5 циклов по 5 мин. 2 раза в сутки) на протяжении 180 дней. Пациенты группы сравнения (n=28) в аналогичном режиме получали имитацию компрессии плечевых артерий. Одновременно все больные получали идентичную унифицированную терапию, направленную на уменьшение влияния факторов сердечно-сосудистого риска. Состояние мозгового кровотока оценивали по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, состояние структур головного мозга — методом МРТ.

На фоне проведенной терапии ИИ развились у 2 больных основной группы и у 7 — группы сравнения, ТИА — у 8 и у 11 больных соответственно (различия достоверны, p<0,05). Наличие новых эпизодов острой церебральной ишемии было подтверждено результатами МРТ. Кроме того, применение ИПК сопровождалось достоверным уменьшением концентрации в периферической крови лейкоцитов, уменьшением концентрации С-реактивного белка, фибриногена, интерлейкина-6 и ингибитора активатора плазминогена-1. Имело место нарастание церебральной перфузии, подтвержденной результатами однофотонной эмиссионной томографии. Авторы исследования подчеркивают, что полученные результаты однозначно свидетельствуют об эффективности предложенного терапевтического метода, однако, учитывая относительно небольшую мощность исследования, отмечают необходимость проведения более масштабного изучения возможности применения ИПК, в первую очередь, среди больных пожилого и старческого возраста, у которых риск сосудистого поражения головного мозга высок, а возможности лекарственной терапии и хирургической профилактики ИИ ограничены.

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день результаты клинических наблюдений и рандомизированных контролируемых исследований эффективности применения ИПК свидетельствуют о значительных потенциальных возможностях данного метода. Областью применения ИПК могут быть не только предупреждение острого ИИ или ТИА, но, что представляется более перспективным, формирование сосудистых когнитивных нарушений или когнитивных нарушений смешанного генеза. Дальнейшие исследования позволят определить наиболее перспективные в отношении достижения терапевтического эффекта группы пациентов (поражение артерий крупного или малого калибра, наличие или отсутствие сахарного диабета и пр.).

ЛИТЕРАТУРА

1. Хочачка П., Сомеро Дж. Стратегия биохимической адаптации. — М.: Мир, 1977. — 398 с.

2. Janoff A. Alterations in lysosomes (intracellular enzymes) during shock: Effects of preconditioning (tolerance) and protective drugs // Int. Anesthesiol. Clin. — 1964. — №2. — Р. 251-269.

3. Siebert G., Gessner B., Klasser M. Energy supply of the central nervous system // Biblthca. Nutr. Dieta. — 1986. — №38. — P. 1-26.

4. Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M. et al. 'Ischemic tolerance' phenomenon found in the brain // Brain Res. — 1990. — №528. — Р. 21-4.

5. Kitagawa K., Matsumoto M., Oda T. et al. Free radical generation during brief period of cerebral ischemia may trigger delayed neuronal death // Neuroscience. — 1990. — №35. — Р. 551-8.

6. Lin B., Globus MY.-T., Dietrich W. Differing neurochemical and morphological sequelae of global ischemia: Comparison of single-and multiple-insult paradigms // J. Neurochem. — 1992. — №59. — Р. 2213-23.

7. Щербак Н.С., Галагудза М.М., Баранцевич Е.Р. и соавт. Новый способ моделирования обратимой глобальной ишемии головного мозга у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2011. — Т. 152, №11. — С. 592-595.

8. Glazier S., O'Rourke D., Graham D., Welsh F. Induction of ischemic tolerance following brief focal ischemia in rat brain // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 1994. — №14. — Р. 545-53.

9. Шмонин А.А., Панов И.Ю., Симаненкова А.В. и соавт. Эндогенная нейропротекция при ишемии мозга: эритропоэтин, пре- и посткондиционирование // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2010. — №3. — С. 29-35.

10. Sommer C. Ischemic Preconditioning: Postischemic Structural Changes in the Brain // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. — 2008. — №67 (2). — Р. 85-92.

11. Щербак Н.С., Галагудза М.М., Баранцевич Е.Р. и соавт. Активность сукцинатдегидрогеназы в неокортексе и гиппокампе монгольских песчанок при ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2013. — №1. — С. 17-20.

12. Щербак Н.С., Галагудза М.М., Баранцевич Е.Р. и соавт. Мор-фофункциональные изменения пирамидных нейронов различных полей гиппокампа при ишемическом посткондиционировании // Морфология. — 2013. — №3. — С. 7-13.

13. Weih M., Kallenberg K., Bergk A. et al. Attenuated stroke severity after prodromal TIA: a role for ischemic tolerance in the brain? // Stroke. — 1999. — №30 (9). — Р. 1851-4.

14. Moncayo J., de Freitas G., Bogousslavsky J. et al. Do transient ischemic attacks have a neuroprotective effect? // Neurology. — 2000. — №54 (11). — Р. 2089-94.

15. Arboix A., Cabeza N., Garcia-Eroles L. et al. Relevance of transient ischemic attack to early neurological recovery after nonlacunar ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. — 2004. — №(4). — Р. 304-11.

16. Weber R., Diener H., Weimar C. German Stroke Study Collaboration. Why do acute ischemic stroke patients with a preceding transient ischemic attack present with less severe strokes? Insights from the German Stroke Study // Eur. Neurol. — 2011. — №(5). — Р. 265-70.

17. Wegener S., Gottschalk B., Jovanovic V. et al. MRI in Acute Stroke Study Group of the German Competence Network Stroke. Transient ischemic attacks before ischemic stroke: preconditioning the human brain? A multicenter magnetic resonance imaging study // Stroke. — 2004. — №(3). — Р. 616-21.

18. Hess D., Hoda N., Bhatia K. Remote Limb Perconditioning and Postconditioning. Will It Translate Into a Promising Treatment for Acute Stroke? // Stroke. — 2013. — №44. — Р. 1191-1197.

19. Батышева Т.Т., Камчатнов П.Р., Пивоварчик Е.М., Зайцев К.А. и соавт. Первый опыт применения наружной контрпульсации для восстановительного лечения больных, перенесших ишемиче-ский инсульт // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. — №6. — С. 44-47.

20. Hausenloy D.J., Candilio L., Evans R. et al. Remote Ischemic Preconditioning and Outcomes of Cardiac Surgery // N. Engl. J. Med. — 2015. — №373. — Р. 1408-17.

21. Hong D., Lee E., Kim H. et al. Does remote ischaemic preconditioning with postconditioning improve clinical outcomes of patients undergoing cardiac surgery? Remote Ischaemic Preconditioning with Postconditioning Outcome Trial // Eur. Heart J. — 2014. — №35. — Р. 176-83.

22. Koch S., Katsnelson M., Dong C., Perez-Pinzon M. Remote ischemic limb preconditioning after subarachnoid hemorrhage: a phase Ib study of safety and feasibility // Stroke. — 2011. — №42. — Р. 1387-1391.

23. Gonzalez N., Hamilton R., Bilgin-Freiert A. et al. Cerebral hemodynamic and metabolic effects of remote ischemic preconditioning in patients with subarachnoid hemorrhage // Acta Neurochir. Suppl. — 2013. — №115. — Р. 193-198.

24. Hougaard K., Hjort N., Zeidler D. et al. Remote ischemic preconditioning as an adunct therapy to thrombolysis inpatients with acute ischemic stroke: a randomized trial // Stroke. — 2014. — №45 (1). — Р. 159-67

25. Meng R., Asmaro K., Meng L. et al. Upper limb ischemic preconditioning prevents recurrent stroke in intracranial arterial stenosis // Neurology. — 2012. — №18. — Р. 1853-61.

26. Meng R., Ding Y., Asmaro K. et al. Ischemic Conditioning Is Safe and Effective for Octo- and Nonagenarians in Stroke Prevention and Treatment // Neurotherapeutics. — 2015. — №3. — Р. 667-77.

рологи

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.