CC BY
91
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 577.21:576.3
ИШЕМИЧЕСКОЕ ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ СЕРДЦА. ЧАСТЬ II
Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов
ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН, Томск E-mail: Maslov@cardio.tsu.ru
ISCHEMIC POSTCONDITIONING OF THE HEART. PART II L.N. Maslov, Yu.B. Lishmanov
Federal State Budgetary Institution "Research Institute for Cardiology" of Siberian Branch under the Russian Academy
of Medical Sciences, Tomsk
Анализ опубликованных данных показывает, что аденозин, эндогенные опиоиды, брадикинин, ген-кальцитони-новый пептид, активные формы кислорода могут быть триггерами посткондиционирования.
Ключевые слова: сердце, ишемическое посткондиционирование, триггерные факторы, рецепторы.
Analysis of available literature demonstrates that adenosine, endogenous opioids, bradykinin, calcitonin gene-related peptide, and reactive oxygen species may be the triggers of ischemic postconditioning.
Key words: heart, ischemic postconditioning, trigger factors, receptors.
В предыдущей статье мы подробно изложили литературные данные, касающиеся основных проявлений ишемического посткондиционирования. В данном обзоре мы анализируем публикации, касающиеся триггерных факторов и рецепторов, участвующих в посткондиционировании.
Учитывая определенное сходство ишемического пре-кондиционирования и посткондиционирования, уместно было предположить, что триггерными факторами того и другого адаптационного феномена являются одни и те же биологически активные вещества. Известно, что в первой фазе ишемического прекондиционирования решающую роль играют аденозин, брадикинин, опиоиды и активные формы кислорода (АФК) [3, 35]. В отсроченном прекондиционировании ключевую роль играет радикал оксида азота (NO') и продукты метаболической активности циклооксигеназы-2 [35]. Уже в одной из первых работ, посвященных изучению механизмов посткондиционирования, исследователи обратили внимание на то, что прекондиционирование не усиливает кардиопротектор-ный эффект посткондиционирования [15]. Это могло говорить о сходстве молекулярного механизма пре- и посткондиционирования. Опираясь на эти данные, при поиске эндогенных триггеров посткондиционирования исследователи, прежде всего, обратили внимание на вышеперечисленные биологически активные вещества.
Аденозин. Наибольшее внимание патофизиологов привлек аденозин. Необходимо отметить, что способ-
ность агонистов аденозиновых (А) рецепторов избирательно предупреждать реперфузионные повреждения обнаружена в 1997 г. еще до открытия феномена посткондиционирования в лаборатории проф. J. Vinten-Johansen [17]. Оказалось, что у собак интракоронарная инфузия агониста А2-рецепторов CGS-21680, начатая за 5 мин до удаления лигатуры с коронарной артерии, обеспечивает двукратное уменьшение очага инфаркта. Одновременно в области риска уменьшалась аккумуляция ней-трофилов и подавлялась продукция супероксидного анион-радикала этими клетками. Авторы полагают, что эти два последних эффекта обеспечивают инфаркт-лимити-рующее действие CGS-21680. Первые публикации об участии эндогенного аденозина в механизме посткондиционирования появились в 2005 г. [19, 32]. В экспериментах, выполненных на изолированном перфузируемом сердце кролика, было показано, что блокада всего пула аде-нозиновых рецепторов препаратом 8-p-(sulfophenyl) theophylline (SPT) полностью устраняет защитный эффект посткондиционирования [32]. В исследованиях, выполненных на изолированных перфузируемых сердцах мышей, установлено, что блокада аденозиновых рецепторов второго (А2а) или третьего типа (А3) полностью устраняет кардиопротекторный эффект посткондиционирования [19]. В то же время ингибирование рецепторов первого типа (А1) не влияло на инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования. Основываясь на этих фактах, авторы работы полагают, что защитный эффект
посткондиционирования связан с активацией А2а- и А3-рецепторов эндогенным аденозином [19].
Важная роль аденозиновых рецепторов в посткондиционировании была подтверждена в более поздних исследованиях [21, 26]. Так, S. Philipp и соавт. [26] в опытах на кроликах показали, что инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования не реализуется в условиях селективной блокады аденозиновых А2Ь-рецепторов. Агонисты А1-, A2a- и А2Ь-рецепторов вводили внутривенно за 5 мин до начала реперфузии. Оказалось, что только селективный А2Ь-агонист 5'-(N-ethylcarboxamido) adenosine (NECA) имитировал кардиопротекторный эффект посткондиционирования [26].
Китайские исследователи в экспериментах на изолированных кардиомиоцитах моделировали феномен посткондиционирования добавлением аденозина в среду их инкубации после воздействия гипоксии-реоксиге-нации [21]. Повреждение кардиомиоцитов оценивали по падению амплитуды сокращений, которые индуцировали с помощью электрических импульсов. Оказалось, что в период реоксигенации аденозин увеличивал амплитуду сокращений кардиомиоцитов. Указанный эффект не проявлялся в условиях селективной блокады Акцепторов препаратом DPCPX [21]. Эти факты свидетельствуют о том, что активация А1-рецепторов имитирует феномен посткондиционирования. Исследователи из университета Виргинии (США) показали, что внутрибрюшинное введение мышам селективного агониста А^-рецепторов ATL146e за 2 мин [33] или за 5 мин до реперфузии [34] вызывает уменьшение размера инфаркта в 1,5 раза. Кардиопротекторный эффект ATL146e не проявлялся в условиях селективной блокады A^-рецепторов препаратом ZM241385; не удалось зафиксировать этот эффект у трансгенных мышей, лишенных A^-рецептора [33]. Препарат ATL146e в 3,5 раза уменьшал реперфузионную аккумуляцию в миокарде нейтрофилов и в 5 раз снижал количество Т-лимфоцитов, накапливающихся в миокарде во время реперфузии [34]. У линии мышей с нарушенным созреванием лимфоцитов Rag1 KO размер очага инфаркта миокарда был достоверно меньше, чем у контрольных особей [33, 34]. Трансфузия этим мышам Rag1 KO 40 млн CD4+ T-клеток, полученных от мышей линии C57BL/6, способствовала увеличению соотношения размер инфаркта/зона риска [34]. Инъекция подобным мышам препарата ATL146e обеспечивала уменьшение очага некроза. Однако, если мышам линии Rag1 KO пересаживали CD4+ T-клетки от трансгенных мышей, лишенных A^-рецептора, то кардиопротекторный эффект ATL146e не проявлялся [34]. Авторы заключили, что аккумуляция CD4+ T-клеток в реперфузируемом сердце усугубляет ре-перфузионное повреждение миокарда, а стимуляция A^-рецепторов на клеточной мембране Т-лимфоцитов подавляет аккумуляцию этих клеток в миокарде и тем самым способствует ограничению очага некроза. Неясно, действует ли по этому механизму эндогенный аденозин во время посткондиционирования. Вместе с тем необходимо отметить, что активация аденозиновых рецепторов Т-клеток не является единственным механизмом кардио-протекторного действия агонистов аденозиновых рецепторов. Так, X.M. Yang и соавт. [31] на изолированном пер-
фузируемом сердце кролика установили, что добавление в перфузионный раствор агониста А1/А2-рецепторов NECA за 5 мин до начала реперфузии способствует ограничению очага некроза в 3 раза. Блокада А2-рецепторов предупреждала этот защитный эффект NE2CA. Следовательно, в посткондиционировании могут участвовать и кардиальные рецепторы аденозина.
В экспериментах на изолированных сердцах кролика M. Donato и соавт. (2007) моделировали феномен посткондиционирования с помощью 2 сеансов реперфузии (30 с) и ишемии (30 с) [10]. Оказалось, что селективный антагонист А1-рецепторов DPCPX полностью блокирует инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования. В 2007 г. американские исследователи [22] опубликовали результаты своих экспериментов на изолированных сердцах обычных мышей и сердцах трансгенных животных, у которых отсутствовал ген, кодирующий аде-нозиновый A^-рецептор. Оказалось, что у обычных мышей посткондиционирование предупреждает возникновение реперфузионной сократительной дисфункции сердца и уменьшает реперфузионный выброс из миокарда тропонина I. У трансгенных мышей посткондиционирование не имело положительного инотропного эффекта и не влияло на некроз кардиомиоцитов. У обычных мышей селективная блокада A^-рецепторов устраняла оба защитных эффекта посткондиционирования. Опираясь на эти данные, авторы работы сделали вывод, что A^-ре-цепторы играют ключевую роль в посткондиционировании сердца [22]. Несколько иные данные получили L. Xi и соавт. [30]. Они выполняли эксперименты на изолированных перфузируемых сердцах трансгенных мышей, лишенных гена, кодирующего А1-рецептор. Оказалось, что посткондиционирование в этом случае не оказывает ин-фаркт-лимитирующего эффекта.
Таким образом, в настоящее время доказано, что аденозин является одним из триггерных факторов посткондиционирования. Среди исследователей пока нет единства взглядов в вопросе о том, с активацией какого субтипа аденозиновых рецепторов связан кардиопротектор-ный эффект аденозина. Однако большинство авторов полагают, что инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования связан с оккупацией A^-рецепторов эндогенным аденозином.
Опиоиды. В 2005 г. физиологи из Атланты (США) впервые получили данные о том, что периферические опио-идные рецепторы (ОР) могут участвовать в посткондиционировании сердца [18]. В экспериментах на крысах было показано, что внутривенное введение за 5 мин до реперфузии неселективного антагониста ОР налоксона устраняет инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования. Также действует налоксона метиодида -блокатор ОР, не проникающий через гематоэнцефали-ческий барьер. Китайские исследователи J. Wang et al. (2007) установили, что в механизме посткондиционирования могут участвовать эндогенные агонисты k-ОР [29]. В экспериментах, выполненных на изолированных, пер-фузируемых по методу Лангендорфа сердцах крыс, было продемонстрировано, что посткондиционирование уменьшает реперфузионный выброс из миокарда ЛДГ и предупреждает возникновение реперфузионной сокра-
тительной дисфункции. Кардиопротекторное действие посткондиционирования не проявлялось в условиях селективной блокады k-ОР норбиналторфимином [29]. Этот факт говорит об участии k-ОР в посткондиционировании. Прямо противоположные данные получены в экспериментах на крысах in vivo [36]. Посткондиционирование моделировали с помощью трех сеансов реперфузии (10 с) и реоокклюзии (10 с) после 30-минутной ко-ронароокклюзии. Антагонисты опиоидных рецепторов вводили внутривенно за 5 мин до начала реперфузии. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что посткондиционирование связано с активацией периферических ц-ОР и, возможно, 8-ОР, а k-ОР не участвуют в инфаркт-лимитирующем эффекте посткондиционирования. По данным авторов, посткондиционирование вызывает увеличение в миокарде уровня энкефа-линов в 1,5 раза, а уровень проэнкефалина повышается в 3 раза [36]. Эти данные согласуются с результатами наших исследований, в ходе которых удалось обнаружить увеличение уровня миокардиального мет-энкефалина в 2 раза через 1,5 мин глобальной нормотермической ишемии изолированного сердца [2]. В независимом исследовании, выполненном в США [16] на крысах, в опытах in vivo и in vitro моделировали 30-минутную коронароок-клюзию и 2-часовую реперфузию. Посткондиционирование вызывали с помощью 6 сеансов реперфузии (10 с) и реокклюзии (10 с). Антагонисты ОР вводили внутривенно за 5 мин до начала реперфузии. Оказалось, что блокада всех типов ОР налоксоном или селективная блокада 8-ОР налтриндолом препятствует кардиопротекторному влиянию посткондиционирования.
В 2005 г. W.L. Chang и соавт. впервые обнаружили, что опиоиды могут имитировать феномен посткондиционирования [6]. Оказалось, что внутривенная инъекция за 10 мин до реперфузии неселективного агониста ОР морфина (0,3 мг/кг) или опиоида талипорфина обеспечивает уменьшение размера инфаркта и ингибирует репер-фузионную аккумуляцию в миокарде нейтрофилов [6]. Защитный эффект талипорфина не проявлялся в условиях блокады ОР налоксоном или налтрексоном. Эти данные были подтверждены в другом независимом исследовании, выполненном в 2007 г [12, 13]. В ходе этой работы было показано, что внутривенное введение морфина (0,3 мг/кг) за 5 мин до реперфузии обеспечивает уменьшение соотношения РИ/оР на 20%. Сходный инфаркт-ли-митирующий эффект оказывал селективный агонист 8-ОР BW373U86 [13]. Японские исследователи инфузи-ровали селективный 8-агонист SNC-121 внутривенно в течение 5 мин. Инфузию начинали за 3 мин до снятия лигатуры с коронарной артерии и продолжали в течение 2 мин после окончания коронароокклюзии [27]. SNC-121 оказывал кардиопротекторный эффект, который не проявлялся на фоне введения “ловушки свободных радикалов” 2-mercaptopropionyl glycine (MPG). Следовательно, в кардиопротекторном эффекте SNC-121 участвуют активные формы кислорода. Способность опиоидов имитировать феномен прекондиционирования была подтверждена в независимом исследовании, выполненном Z. Chen и соавт. (2008) на изолированном перфузируемом сердце крысы [7]. Сердце подвергали 45-минутной глобальной
ишемии и 60-минутной реперфузии. Посткондиционирование имитировали с помощью добавления в перфу-зионный раствор морфина (0,3, 3 и 30 мкМ/л) в момент начала реперфузии. Перфузия с морфином продолжалась 10 мин. Оказалось, что во всех использованных концентрациях морфин уменьшал площадь инфарцированного миокарда и снижал реперфузионный выброс креатин-фосфокиназы (КФК). А вот блокада всех типов Ор приводила к исчезновению кардиопротекторного эффекта морфина. Инфаркт-лимитирующий эффект морфина не проявлялся в условиях селективной блокады k-ОР нор-биналторфимином. В то же время селективный антагонист 8-ОР налтриндол не влиял на морфин-индуциро-ванное повышение устойчивости сердца к действию реперфузии [7]. Данный факт свидетельствует о том, что морфин имитирует феномен посткондиционирования, активируя k-опиоидные рецепторы. В опытах на изолированном сердце агонисты и антагонисты ОР вносили в перфузионный раствор за 5 мин до начала реперфузии, перфузия с лигандом Ор продолжалась 15 мин [16]. Оказалось, что морфин и селективный 8-агонист BW373U86 имитируют феномен посткондиционирования [16]. Ин-фаркт-лимитирующий эффект опиоидов не проявлялся в условиях ингибирования 8-ОР налтриндолом. В ходе исследований in vitro установлено, что морфин индуцирует синтез NO в кардиомиоцитах. Однако этот эффект не проявлялся в условиях селективной блокады 8-ОР налтриндолом [16]. В экспериментах на изолированном сердце было показано, что кардиопротекторный эффект морфина не выявляется в условиях блокады NO-синтазы NG-Nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) или при ингибировании протеинкиназы G (ПШ) препаратом ODQ. В опытах на изолированных кардиомиоцитах моделировали окислительный стресс, добавляя H2O2 в среду инкубации клеток сердца [16]. Оказалось, что морфин предупреждает открытие так называемых “МРТ-пор” (mitochondrial permeability transition pores - пор, изменяющих проницаемость мембран митохондрий), которые локализованы на их внутренней мембране [8, 9, 14]. Открытие этой поры ведет к разобщению окислительного фосфорилирования и выходу из митохондрий цитохрома С и AIF (apoptosis-inducing factor) [8, 9, 14], которые индуцируют апоптоз кардиомиоцитов. Морфин, препятствуя открытию МРТ-пор, тем самым предупреждает гибель кардиомиоцитов в результате апоптоза. По мнению Y. Jang и соавт. (2008), выстраивается следующая цепочка событий: посткондиционирование ^ 8-ОР ^ NO-синтаза ^ ПШ ^ МРТ-пора, благодаря которой обеспечивается инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования [16]. Эту последовательность событий авторы статьи представили на основе своих данных, полученных в экспериментах с морфином. Сигнальный механизм посткондиционирования мы обсудим подробно в следующей статье.
Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что все исследователи единодушны в том, что эндогенные опиоиды и опиоидные рецепторы играют важную роль в посткондиционировании. Однако авторы расходятся в вопросе о том, какие именно ОР участвуют в посткондиционировании. Вопрос о молекулярном механизме кар-
диопротекторного действия опиоидов во время реперфузии нуждается в дальнейшем изучении.
Брадикинин. Итальянские исследователи C. Penna et al. в 2007 г. обнаружили, что брадикинин может участвовать в посткондиционировании [25]. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы они моделировали 30-минутную глобальную ишемию и 120-минутную реперфузию. Посткондиционирование вызывали с помощью 5 циклов реперфузии (10 с) и ишемии (10 с) [25]. Было установлено, что посткондиционирование уменьшает размер инфаркта более чем в 2 раза, а добавление в перфузат блокатора брадикининовых В2-рецепторов HOE 140 полностью устраняло кардио-пр2 отекторный эффект посткондиционирования. Однако добавление в реперфузионный раствор брадикинина и 3-минутная перфузия сердца этим раствором не влияли на размер инфаркта. Только перемежающаяся реперфузия сердца раствором, содержащим брадикинин, и раствором без брадикинина имитировала инфаркт-лими-тирующий эффект посткондиционирования [25]. Исследователи из Виргинии выполняли эксперименты на пер-фузированных сердцах трансгенных мышей, у которых отсутствовал ген В1- или В2-рецептора брадикинина [30]. Оказалось, что кардиопротекторный эффект посткондиционирования не проявляется на сердцах мышей, “нокаутированных” по гену В2-рецептора. При этом отсутствие гена В1-рецептора приводило только к ослаблению, но не исч1езновению инфаркт-лимитирующего эффекта посткондиционирования.
В 2003 г. R.M. Bell и D.M. Yellon, выполняя эксперименты на изолированном сердце мыши, установили, что добавление брадикинина в перфузионный раствор во время реперфузии обеспечивает уменьшение очага инфаркта в 1,5 раза [4]. Кардиопротекторный эффект названного пептида не проявлялся в условиях блокады фосфа-тидилинозитол-3-киназы (phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K) и протеинкиназы В (protein kinase B, Akt). Не удалось обнаружить инфаркт-лимитирующий эффект бра-дикинина в опытах на сердцах трансгенных мышей, у которых нарушена экспрессия гена, кодирующего эндотелиальную NO-синтазу (eNOS). Используя western blot анализ, британские физиологи показали, что брадикинин индуцирует быстрое фосфорилирование eNOS и Akt. Эти факты позволили авторам сделать вывод о том, что в реализации защитного эффекта брадикинина задействованы PI3K, Akt, NO-синтаза. Годом позже сходные данные получили X.M. Yang и соавт. в опытах на препаратах изолированного сердца кролика. Брадикинин вносили в пер-фузат за 5 мин до начала реперфузии [31]. Оказалось, что этот кинин способствует уменьшению очага некроза в 2 раза. Инфаркт-лимитирующий эффект брадикинина не проявлялся в условиях блокады ERK (extracellular regulated kinase - киназы, реагирующей на внеклеточный сигнал), PI3K и NO-синтазы [31]. Это лишний раз подчеркивает важную роль указанных киназ в механизме протекторного действия названного кинина.
Следовательно, полученные данные говорят о том, что брадикинин может быть триггером посткондиционирования, а В2-рецепторы брадикинина играют важную роль в посткондиционировании.
Оксид азота. В 2006 г. C. Penna и соавт. [23] в экспериментах на изолированном сердце крысы обнаружили, что блокада NO-синтазы препаратом L-NAME ослабляет, но не устраняет кардиопротекторный эффект посткондиционирования. Однако годом позже тот же коллектив исследователей в экспериментах на изолированном сердце показал, что блокада NO-синтазы полностью устраняет инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования [25]. Британские исследователи пытались повысить толерантность изолированного сердца крыс к действию коронароокклюзии и реперфузии, добавляя в перфузи-онный раствор за 5 мин до начала реперфузии донор оксида азота S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) в диапазоне концентраций от 1 до 10 мкМ [5]. Однако ни в одной из использованных концентраций SNAP не влиял на соотношение РИ/ОР. Таким образом, на сегодня нет полной ясности в вопросе о роли оксида азота в посткондиционировании.
Известно, что одним из основных продуктов метаболизма NO является пероксинитрит (oNoO-) [1]. Перок-синитрит обладает высокой биологической активностью и повреждает клетки, но в некоторых случаях выполняет роль внутриклеточного мессенджера [1]. В экспериментах на изолированных кардиомиоцитах было показано, что посткондиционирование существенно уменьшает продукцию ONOO-, а инактивация пероксинитрита мочевой кислотой не влияет на цитопротекторное действие посткондиционирования [28]. В случае если посткондиционирование не проводилось, но кардиомиоциты подвергались действию гипоксии-реоксигенации, мочевая кислота предупреждала некроз и апоптоз клеток сердца [28]. Следовательно, ONOO- не является мессенджером посткондиционирования. Более того, защитный эффект посткондиционирования связан с уменьшением продукции пероксинитрита.
Ген-кальцитониновый пептид. В 2008 г. китайские исследователи D. Li et al. получили доказательство того, что триггером посткондиционирования сердца может быть ген-кальцитониновый пептид (calcitonin gene-related peptide, CGRP) [20]. Этот полипептид, состоящий из 38 аминокислотных остатков, содержится в капсаицин-чув-ствительных сенсорных нервных терминалях, освобождаясь из которых он может действовать на иннервированный орган подобно нейротрансмиттеру [11]. Китайские физиологи проводили эксперименты на изолированном перфузируемом сердце крысы. Продолжительность коронароокклюзии составляла 60 мин, а реперфузия -60 мин. Посткондиционирование индуцировали с помощью трех циклов реперфузии (1 мин) и реокклюзии (1 мин). Посткондиционирование статистически значимо ослабляло реперфузионную сократительную дисфункцию, на 40% уменьшало размер инфаркта и в 2 раза сокращало реперфузионный выброс КФК. Селективный антагонист CGRP-рецепторов пептид CGRP 8-37 (редуцированная молекула CGRP) устранял защитный эффект посткондиционирования. Истощение запасов CGRP в сенсорных нервных терминалях с помощью предварительного введения капсаицина также устраняло кардиопро-текторный эффект посткондиционирования. В этом исследовании было установлено, что реперфузия приводит
к 3-кратному увеличению выброса в перфузат CGRP. В случае посткондиционирования выброс CGRP увеличивался в 4 раза, а после применения капсаицина в перфу-зате регистрировали только следовые количества CGRP [20]. Авторы расценили полученные результаты как доказательство участия CGRP в механизме посткондиционирования. К сожалению, эти данные пока не подтверждены в независимых исследованиях, поэтому окончательный вывод о роли CGRP в посткондиционировании делать пока рано.
Активные формы кислорода. Первая публикация о триггерной роли активных форм кислорода (АФК) в посткондиционировании появилась в 2006 г. [24]. Итальянские исследователи в экспериментах на изолированном перфузируемом сердце крысы моделировали глобальную 30-минутную ишемию и последующую 2-часовую реперфузию. Посткондиционирование обеспечивало уменьшение размера инфаркта и снижение реперфузионного выброса лДг из миокарда. Реперфузия сердца раствором, содержащим “ловушку свободных радикалов” ^асе1у1-су81ете (МС), полностью устраняла инфаркт-лимитиру-ющий эффект посткондиционирования. Добавление МС в перфузат без прекондиционирования никак не влияло на реперфузионное повреждение сердца [24]. Авторы публикации сделали вывод о том, что триггерным фактором посткондиционирования могут быть АФК. Эти данные были подтверждены в независимом исследовании, выполненном японскими физиологами [27]. Они проводили пробы на мышах с экспериментальным инфарктом миокарда. Перед коронароокклюзией животным внутривенно вводили “ловушку АФК” MPG. Антиоксидант не влиял на устойчивость сердца к действию ишемии-реперфузии. Однако MPG устранял кардиопротекторный эффект посткондиционирования. На основании этих данных исследователи сделали вывод, аналогичный выводу итальянских коллег: АФК могут быть триггерами посткондиционирования.
Заключение
Таким образом, есть основания утверждать, что триггерами ишемического посткондиционирования являются аденозин, опиоиды, брадикинин, CGRP и активные формы кислорода. Вопрос о роли оксида азота в посткондиционировании остается открытым.
Работа подготовлена при поддержке государственных контрактов: № 02.740.11.0J14, контракт № 11.519.11.2016, № 11.519.11.2028, и РФФИ гранты: 10-04-00288,11-04-00467,11-04-98001,11-04-98000,
11-04-98004,12-04-91152.
Авторы выражают признательность НА. Данильченко, РВ. Ужаченко, И.С. Хохловой, В. Ключарёву за техническую помощь при подготовке обзора.
Литература
1. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты.
- М. : МАИК “Наука/Интерпериодика”, 2001. - 343 с.
2. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., Там С.В. и др. Опиоидная сис-
тема и устойчивость сердца к повреждениям при ишемии-реперфузии // Рос. физиол. жур. 2000. - T. 86, № 2. - C. 164173.
3. Маслов Л.Н. Новые подходы к профилактике и терапии ишемических и реперфузионных повреждений сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал (Томск). - 2010. - Т. 25, № 2, вып. 1. - С. 17-24.
4. Bell R.M., Yellon D.M. Bradykinin limits infarction when administered as an adjunct to reperfusion in mouse heart: the role of PI3K, Akt and eNOS // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2003. -Vol. 35 (2). - P. 185-193.
5. Burley D.S., Baxter G.F. B-type natriuretic peptide at early reperfusion limits infarct size in the rat isolated heart // Basic Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102 (6). - P. 529-541.
6. Chang W.L., Lee S.S., Su M.J. Attenuation of post-ischemia reperfusion injury by thaliporphine and morphine in rat hearts // J. Biomed. Sci. - 2005. - Vol. 12 (4). - P. 611-619.
7. Chen Z., Li T., Zhang B. Morphine postconditioning protects against reperfusion injury in the isolated rat hearts // J. Surg. Res. - 2008. - Vol. 145 (2). - P. 287-294.
8. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochem. J. - 1999. - Vol. 341 (2). -P. 233-249.
9. Crompton M. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their role in cell death // J. Physiol. - 2000. -Vol. 529 (2). - P. 11-21.
10. Donato M., D’Annunzio V., Berg G. et al. Ischemic postconditioning reduces infarct size by activation of A receptors and K+ATP channels in both normal and hypercholesterolemic rabbits // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2007. - Vol. 49 (5). - P. 287-292.
11. Franco-Cereceda A., Lundberg J.M., Saria A. et al. Calcitonin gene-related peptide: release by capsaicin and prolongation of the action potential in the guinea-pig heart // Acta Physiol. Scand.
- 1988. - 132 (2). - P. 181-190.
12. Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. Diabetes abolishes morphine-induced cardioprotection via multiple pathways upstream of glycogen synthase kinase-3P // Diabetes. - 2007. - Vol. 56 (1).
- P. 127-136.
13. Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. GSK3P inhibition and KATP channel opening mediate acute opioid-induced cardioprotection at reperfusion // Basic Res. Cardiol. - 2007. - Vol. 102 (4). -P. 341-349.
14. Halestrap A.P. Calcium, mitochondria and reperfusion injury: a pore way to die // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34. -P. 232-237.
15. Halkos M.E., Kerendi F., Corvera J.S. et al. Myocardial protection with postconditioning is not enhanced by ischemic preconditioning // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - Vol. 78 (3). -P. 961-969.
16. Jang Y., Xi J., Wang H. et al. Postconditioning prevents reperfusion injury by activating 8-opioid receptors // Anesthesiology. - 2008. - Vol. 108 (2). - P. 243-250.
17. Jordan J.E., Zhao Z.Q., Sato H. et al. Adenosine A2 receptor activation attenuates reperfusion injury by inhibiting neutrophil accumulation, superoxide generation and coronary endothelial adherence // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. - Vol. 280 (1). -P. 301-309.
18. Kin H., Zatta A.J., Jiang R. et al. Activation of opioid receptors mediates the infarct size reduction by postconditioning // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2005. - Vol. 38 (5). - P. 827.
19. Kin H., Zatta A.J., Lofye M.T. et al. Postconditioning reduces infarct size via adenosine receptor activation by endogenous adenosine // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 67 (1). - P. 124133.
20. Li D., Li N.S., Chen Q.Q. et al. Calcitonin gene-related peptide-mediated cardioprotection of postconditioning in isolated rat
hearts // Regul. Pept. - 2008. - Vol. 147. (1-3). - P. 4-8.
21. Lu J., Zang W.J., Yu X.J. et al. Effects of postconditioning of adenosine and acetylcholine on the ischemic isolated rat ventricular myocytes // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 549 (1-3). - P 133-139.
22. Morrison R.R., Tan X.L., Ledent C. et al. Targeted deletion of A adenosine receptors attenuates the protective effects of myocardial postconditioning // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293 (4). - P. H2523-H2529.
23. Penna C., Cappello S., Mancardi D. et al. Post-conditioning reduces infarct size in the isolated rat heart: role of coronary flow and pressure and the nitric oxide/cGMP pathway // Basic Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 101 (2). - P. 168-179.
24. Penna C., Rastaldo R., Mancardi D. et al. Post-conditioning induced cardioprotection requires signaling through a redox-sensitive mechanism, mitochondrial ATP-sensitive K+ channel and protein kinase C activation // Basic Res. Cardiol. - 2006. -Vol. 101 (2). - P. 180-189.
25. Penna C., Mancardi D., Rastaldo R. et al. Intermittent activation of bradykinin B2 receptors and mitochondrial KATP channels trigger cardiac p2ostconditioning through redox sATigPnaling // Cardiovasc. Res. - 2007. - Vol. 75 (1). - P. 168-177.
26. Philipp S., Yang X.M., Cui L. et al. Postconditioning protects rabbit hearts through a protein kinase C-adenosine A receptor cascade // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 70 (2). - I2. 308-314.
27. Tsutsumi Y.M., Yokoyama T., Horikawa Y. et al. Reactive oxygen species trigger ischemic and pharmacological postconditioning: in vivo and in vitro characterization // Life Sci. - 2007. -Vol. 81 (15). - P. 1223-1227.
28. Wang H.C., Zhang H.F., Guo W.Y. et al. Hypoxic postconditioning enhances the survival and inhibits apoptosis of cardiomyocytes following reoxygenation: role of peroxynitrite formation // Apoptosis. - 2006. - Vol. 11 (8). - P. 1453-1460.
29. Wang J., Gao Q., Shen J. et al. Kappa-opioid receptor mediates the cardioprotective effect of ischemic postconditioning // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2007. - Vol. 36 (1). -P. 41-47.
30. Xi L., Das A., Zhao Z.Q. et al. Loss of myocardial ischemic postconditioning in adenosine A1 and bradykinin B2 receptors gene knockout mice // Circulation. - 2008. - Vol. 118, suppl.
14. - P S32-S37.
31. Yang X.M., Krieg T., Cui L. et al. NECA and bradykinin at reperfusion reduce infarction in rabbit hearts by signaling through PI3K, ERK, and NO // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2004. -Vol. 36 (3). - P. 411-421.
32. Yang X.M., Philipp S., Downey J.M. et al. Postconditioning’s protection is not dependent on circulating blood factors or cells but involves adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanylyl cyclase activation // Basic Res. Cardiol. - 2005. -Vol. 100 (1). - P. 57-63.
33. Yang Z., Day Y.J., Toufektsian M.C. et al. Infarct-sparing effect of A2A-adenosine receptor activation is due primarily to its action on lymphocytes // Circulation. - 2005. - Vol. 111 (17). -P. 2190-2197.
34. Yang Z., Day Y.J., Toufektsian M.C. et al. Myocardial infarct-sparing effect of adenosine A2A receptor activation is due to its action on CD4+ T lymphocytes // Circulation. - 2006. -Vol. 114 (19). - P. 2056-2064.
35. Yellon D.M., Downey J.M. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology // Physiol. Rev. - 2003.
- Vol. 83 (4). - P. 1113-1151.
36. Zatta A.J., Kin H., Yoshishige D. et al. Evidence that cardioprotection by postconditioning involves preservation of myocardial opioid content and selective opioid receptor activation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. -Vol. 294 (3). - P H1444-H1451.
Поступила 02.05.2012
Сведения об авторах
Маслов Леонид Николаевич, докт. мед. наук, проф., руководитель лаборатории экспериментальной кардиологии ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.
E-mail: maslov@cardio.tsu.ru.
Лишманов Юрий Борисович, докт. мед. наук, проф., чл.-корр. РАМН, заместитель директора по НИР ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН.
Адрес: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.
E-mail: zamdir@cardio.tsu.ru.
