Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония: возможен ли единый подход к лекарственной терапии? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

- КЛИНИЦИСТ № 32008

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ: ВОЗМОЖЕН ЛИ ЕДИНЫЙ ПОДХОД К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ?

В.И. Маколкин

ММА им. И.М. Сеченова Контакты: Владимир Иванович Маколкин dvmak@mail.ru

В статье рассматриваются возможности терапии больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией), сочетающейся с артериальной гипертонией. Показано, что применение кардиоселективного p-адреноблокатора пролонгированного действия — бисопролола у таких больных дает хороший клинический эффект. При недостаточном антиангинальном эффекте бисопролола рекомендуется добавление к терапии цитопротективного препарата триметазидина.

Ключевые слова: артериальная гипертония, стабильная стенокардия, ¡в-адреноблокаторы, цитопротективный препарат

ISCHEMIC HEART DISEASE AND ARTERIAL HYPERTENSION: IS THERE A SINGLE APPROACH TO DRUG THERAPY?

V.I. Makolkin

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Contacts: Vladimir Ivanovich Makolkin dvmak@mail.ru

Various approaches to treatment of patients with ischemic heart disease associated with arterial hypertension are considered in the article. It has been shown that use of cardio-selective p-adrenoblocking agent with prolonged action (Bisoprolol) allows achieving satisfactory clinical effectiveness. Insufficient anti-anginal efficacy of Bisoprolol is considered to be an indication to administer cytoprotective agent Trimetazidine.

Key words: arterial hypertension, stable stenocardia, p-adrenoblocking agents, cytoprotective agent

Клиницистам достаточно давно известно частое сочетание артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) — этих «близнецов, идущих рука об руку». С одной стороны, АГ напрямую способствует прогрессированию атеро-склеротического поражения коронарных сосудов, с другой — неблагоприятное влияние АГ опосредуется через развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Эти взаимоотношения хорошо иллюстрируются словами А.Л. Мясникова: «Гипертоническая болезнь, атеросклероз и связанная с ними коронарная недостаточность — вот суровая триада болезней, в наибольшей мере поражающая человечество» [1]. Многочисленные многоцентровые исследования подтверждают это. Так, четко показана связь величины диастолического артериального давления (АД) и риска развития ИБС [2], а в большом исследовании Syst-Eur [3] продемонстрировано от-

четливое уменьшение частоты фатального и нефатального инфаркта миокарда (а также мозгового инсульта) на фоне снижения систолического АД. Кроме того, АГ является одним из факторов риска развития хронической сердечной (ХСН), а также почечной недостаточности, нарушений ритма сердца. Все эти факты позволили V. Dzau и Е. Вгаи^аЫ [4] предложить понятие «сердечно-сосудистый континуум», представляющее собой последовательное развитие ряда патологических событий, связанных патогенетически и закономерно заканчивающихся фатальным исходом.

Естественно, возникает вопрос: что же объединяет между собой столь, казалось бы, различные заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС)? Согласно современным представлениям, таким связующим звеном являются общие для АГ и ИБС факторы риска развития этих заболеваний

(модифицируемые и немодифицируемые), а также нарушения соотношения активности различных звеньев нейрогормональной регуляции ССС (прессорного, антидиуретического и пролифера-тивного, с одной стороны, и антигипертензивно-го, диуретического, антипролиферативного — с другой).

Прессорное, антидиуретическое, пролифера-тивное звено включает дисфункцию вегетативной нервной системы, что определяет развитие так называемого вегетативного дисбаланса, выражающегося в увеличении симпатического и снижении парасимпатического тонусов. В свою очередь, это обусловливает появление целого ряда неблагоприятных явлений:

• возрастает концентрация катехоламинов, что приводит к тахикардии, вазоконстрикции, обеднению микроциркуляторного русла;

• возникают инсулинорезистентность, гиперин-сулинемия,дислипидемия;

• увеличиваются уровень ренина плазмы и содержание ангиотензина II — АТ II (плазменного и тканевого);

• активируется свертывающая система крови вследствие повышения концентрации плазменных факторов и активации тромбоцитарного звена;

• возникает дисфункция эндотелия (ДЭ).

ДЭ в настоящее время играет большую роль в развитии как ИБС, так и АГ. Основная причина возникновения ДЭ — нарушение соотношения АТ II — оксид азота. В свою очередь, АТ II приводит к ряду неблагоприятных процессов, каждый из которых является как составным компонентом ДЭ, так и ее следствием. К этим процессам можно отнести:

• продукцию мощного прессорного фактора (эн-дотелина-1);

• рост (пролиферацию и гипертрофию) гладко-мышечных клеток сосудистой стенки;

• миграцию гладкомышечных клеток в очаг ате-росклеротического поражения;

• образование супероксидного радикала;

• активацию молекул адгезии и медиаторов воспаления;

• усиление активности моноцитов/макрофагов;

• активацию тромбоцитов;

• стимуляцию выработки ингибитора активатора плазминогена.

Таким образом, вполне логичным было бы при лечении АГ и ИБС воздействовать на вегетативный дисбаланс, что оказалось возможным при использовании р-адреноблокаторов, вошедших в клиническую практику с конца 60-х годов прошлого века.

Хорошо известно, что в возникновении приступа стенокардии исключительное значение име-

ет частота сердечных сокращений (ЧСС). Увеличение ЧСС (при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении) приводит к двум принципиальным явлениям: во-первых, происходит увеличение потребления миокардом кислорода, что в условиях сужения коронарных артерий становится недостаточным; во-вторых, снижается кровоток в субэндокардиальных зонах миокарда (где и в норме снабжение кровью происходит в меньшей степени, нежели в субэпикардиальных зонах). В дальнейшем ЧСС стали уделять повышенное внимание. Так, в известном Фремингем-ском исследовании [5], а также в последующих работах [6—8] убедительно показана роль ЧСС как одного из факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе ИБС). Вполне естественно, что необходимость использования ритмозамедляющих препаратов (особенно таких, как р-адреноблокаторы) в качестве средств базисной терапии при лечении стабильной стенокардии (СС) приобрела еще большую аргументацию. Следует иметь в виду, что СС в 82% случаев может сопутствовать другая кардиологическая патология [9]. В частности, СС сочетается с АГ в 70% [10], ХСН [11] — 46% женщин и 22% мужчин, нарушениями ритма сердца [12] — 63%, наконец, 43% пациентов с СС имеют в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда [13]. Кроме того, СС может наблюдаться у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа, у пациентов с поражением периферических артерий атеросклеротического происхождения, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Все это может влиять на тактику лечения и выбор того или иного р-адреноблокатора.

Как известно, р-адреноблокаторы — достаточно большая группа лекарственных препаратов, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, препятствующей действию на них медиатора (норадре-налина), а также циркулирующих в крови катехоламинов. Первый препарат из этой группы — пропранолол, неселективный короткодействующий, не обладающий вазодилатирующим эффектом (препарат 1-й генерации), — оказался весьма эффективным при лечении АГ, стабильной формы ИБС, суправентрикулярных нарушениях ритма. Однако со временем были выявлены некоторые негативные его свойства, к числу которых относились:

• невозможность использования при облитери-рующем атеросклерозе периферических артерий, синдроме Рейно;

• нарушение проходимости дыхательных путей (бронхиальная астма, ХОБЛ);

• ухудшение показателей углеводного обмена и возникновение новых случаев СД 2-го типа;

• ухудшение показателей липидного обмена, особенно если р-адреноблокатор применялся в сочетании с тиазидным диуретиком;

• снижение мозгового кровотока у лиц пожилого возраста;

• возможное развитие эректильной дисфункции.

Все перечисленное определило дальнейшее совершенствование р-адреноблокаторов по нескольким направлениям:

1) получение кардиоселективных препаратов (блокирующих преимущественно р1-рецепторы);

2) создание препаратов длительного действия;

3) разработка препаратов, обладающих вазоди-латирующим свойством;

4) получение препаратов, не имеющих внутренней симпатомиметической активности.

Вторая генерация р-адреноблокаторов представлена уже высококардиоселективными препаратами, перечень которых весьма обширен: это метопролол (тартрат и сукцинат), бисопролол, бетаксолол, а также чрезвычайно распространенный в мире водорастворимый атенолол (по неясным причинам рассматривающийся в литературе как «классический» представитель данной группы препаратов; на эту роль могут претендовать также бисопролол, бетак-солол или метопролол).

Препараты 3-й генерации в настоящее время представлены небивололом и карведилолом, оказывающими вазодилатирующее действие.

Многочисленные многоцентровые двойные слепые рандомизированные исследования позволили сформулировать основные показания к применению р-адреноблокаторов:

— АГ;

— СС различного функционального класса;

— перенесенный инфаркт миокарда;

— ХСН;

— суправентрикулярные нарушения ритма.

Антигипертензивный эффект р-адреноблокато-

ров обусловлен следующими механизмами [14]:

• уменьшением сердечного выброса;

• снижением активности ренина;

• центральными эффектами (со стороны центральной нервной системы — ЦНС);

• блокадой пресинаптических р-адренергиче-ских рецепторов, ведущей к снижению выброса но-радреналина;

• уменьшением периферического сосудистого сопротивления;

• снижением венозного тонуса;

• сокращением объема циркулирующей крови;

• изменением чувствительности барорецепто-

ров;

• ослаблением прессорного действия катехола-минов при физической нагрузке и под действием стресса.

ß-Адреноблокаторы в качестве антигипертен-зивных препаратов были включены в международные (JNC-7, 2003) и отечественные (Рекомендации ВНОК 2-го пересмотра, 2004) рекомендации, посвященные диагностике и лечению АГ.

Эти препараты сохранили свое место и в последней редакции Рекомендаций ESC/ESH (2007), посвященных диагностике и лечению АГ [15].

Среди высокоселективных ß-адреноблокато-ров 2-го поколения следует выделить бисопролол, широко освещенный в литературе и весьма положительно зарекомендовавший себя при лечении АГ, СС и ХСН. Бисопролол обладает свойствами липофильного ß-адреноблокатора, что определяет его быстрое и почти полное (до 90%) всасывание из желудочно-кишечного тракта, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначителен (около 10%). Прием пищи не влияет на фармакокинетику, и препарат можно принимать как до, так и после еды, что весьма удобно для больного. Связывание с белками составляет 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Одна половина принятой дозы бисопролола выводится с мочой, другая подвергается метаболизму. С фармакокине-тической точки зрения такой сбалансированный клиренс является идеальным, поэтому у больных с поражением печени или при нарушении функции почек фармакокинетика бисопролола претерпевает незначительные изменения. В организме больного бисопролол не накапливается.

Имеется несколько сравнительных исследований эффекта бисопролола у больных АГ. В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [16] 87 пациентов с АГ получали либо 10 мг бисопролола, либо 100 мг метопролола тартрата 1 раз в сутки. Эффекты препаратов в отношении систолического АД и ЧСС на фоне физической нагрузки через 3 и 24 ч после приема сравнивались с соответствующими исходными показателями. Через 24 ч с момента приема эффект бисопролола значимо превосходил эффект метопролола, хотя через 3 ч существенных различий в действиях препаратов не отмечено. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч по отношению к 3-часовому его уровню (86—93%) был выше, чем у метопролола (53—66%). Был сделан вывод, что однократный прием 10 мг бисопролола гарантирует статистически значимое плавное снижение среднего дневного и ночного АД в течение суток с сохранением его суточного ритма. Это сопровождалось достоверным снижением ЧСС на фоне физической нагрузки в течение всего 24-часового периода после приема препарата.

В исследовании BIMS [17] сравнивали антиги-пертензивную активность бисопролола и атеноло-

ла у курящих пациентов с АГ. Бисопролол оказался более эффективным (в 80% случаев), нежели ате-нолол (52%). Антигипертензивный эффект бисо-пролола сопоставляли с эффектом дигидропири-диновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании [18] больные АГ пожилого возраста получали бисопролол в дозе 10—20 мг/сут или нифедипин пролонгированного действия по 20—40 мг 2 раза в сутки. Было установлено, что по гипотензивному действию бисопролол существенно превосходит нифедипин. Эти данные еще раз подчеркивают возможность назначения р-адреноблокаторов лицам пожилого возраста с целью снижения АД. В другом исследовании [19] изучали выраженность ан-тигипертензивного действия бисопролола у молодых (моложе 60 лет) и пожилых людей (старше 60 лет). Значимых различий обнаружено не было, хотя доля больных с положительным эффектом была несколько выше среди пожилых (76,1% против 68%). Многие пожилые пациенты ответили на низкие дозы препарата (60% против 53,7%). Частота побочных эффектов в группах молодых и пожилых существенно не отличалась.

Эффективность антигипертензивного действия бисопролола имеет дозозависимый характер. Так, в работе [20] установлено, что при назначении препарата в дозах 5, 10 и 20 мг/сут систолическое АД снижалось на 10, 14 и 20% соответственно. По мере возрастания дозы увеличивалось число пациентов с ди-астолическим АД < 90 мм рт.ст.

Для усиления антигипертензивного эффекта би-сопролол можно комбинировать с тиазидными диуретиками. В исследовании [21] у 512 больных АГ бисопролол в различных дозах (от 2,5 до 40 мг) комбинировали с гидрохлоротиазидом (6,25—25 мг); было отмечено, что комбинированное назначение этих препаратов в малых дозах хорошо переносится больными и вызывает снижение диастолического АД < 90 мм рт. ст. в 61% случаев.

Бисопролол по своему антигипертензивному действию и влиянию на регрессию ГЛЖ не уступает некоторым ингибиторам ангиотензинпревра-щающего фермента. Так, в сравнительном рандомизированном исследовании [22], продолжавшемся 6 мес, бисопролол в дозе 10—20 мг/сут вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 11%, что было сопоставимо с влиянием эналаприла (применяемого в дозе 20—40 мг/сут).

Как уже упоминалось, сложилось мнение о неблагоприятном влиянии р-адреноблокаторов на метаболические показатели. Однако в работе [23] было показано отсутствие влияния бисопро-лола на уровень глюкозы крови у больных СД, при этом не требовалась коррекция доз гипогли-

кемических препаратов. Это особенно важно, если учитывать распространенность метаболического синдрома у больных АГ.

Сегодня общепризнанными базисными препаратами лечения ИБС являются р-адреноблокаторы. Благоприятное действие p-адреноблокаторов при лечении ИБС заключается в следующем:

• урежение ЧСС;

• уменьшение сократимости миокарда и систолического АД;

• удлинение диастолы и снижение внутримио-кардиального напряжения;

• улучшение перфузии миокарда во время более продолжительной диастолы.

В результате происходит снижение потребления кислорода миокардом, что способствует уменьшению ишемии миокарда в условиях физической нагрузки и прочих ситуациях, провоцирующих появление приступов стенокардии.

p-Адреноблокаторы в обязательном порядке назначают больным, перенесшим острый инфаркт миокарда (вне зависимости от того, имеется на данный момент СС или же приступы болей отсутствуют), благодаря чему на 28—40% (исследование CAPRICORN, Norwegian MSG) снижается вероятность развития повторного инфаркта миокарда. Несмотря на то что крупные исследования в отношении предотвращения коронарных катастроф у больных СС (ранее не переносивших инфаркт миокарда) не проводились, имеются все основания полагать, что эти препараты способствуют более благоприятному течению ИБС. Таким образом, применение p-адреноблокаторов у больных СС не только оказывает доказанный ан-тиишемический эффект, но и благоприятно влияет на прогноз.

В исследовании TIBBS [24, 25] наблюдали 330 больных СС, половина из которых получала бисо-пролол сначала в дозе 10 мг/сут, затем 20 мг/сут, а другая половина — пролонгированный нифедипин в дозе 20 мг/сут, затем 40 мг/сут. Терапия продолжалась 8 нед с последующим наблюдением в течение 1 года. Уменьшение числа эпизодов ишемии было более выражено среди больных, получавших бисопролол, чем среди пациентов, принимавших нифедипин. Так, длительность эпизодов ишемии за 48 ч при приеме бисопролола снизилась с 99,3 + 10,1 до 31,9+5,5 мин, тогда как у больных, получавших нифедипин, эти показатели составили 101+9,1 и 72,6+8,1 мин. Было также отмечено, что у больных ИБС с полным исчезновением ише-мических эпизодов подобные осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) зафиксированы в 17,5% случаев, в то время как при уменьшении числа эпизодов ишемии вышеуказанные осложне-

ния встречались в 32,3% (р=0,008). Аналогичные данные были получены и в российской части многоцентрового исследования АТР — Angina Treatment Pattern [26].

Немаловажно и то, что при лечении СС р-адре-ноблокаторами ЧСС следует снижать до 60 уд/мин и даже менее (если пациент переносит это снижение удовлетворительно). К сожалению, в реальной клинической практике этого не происходит, так как врачи часто рассматривают развитие брадикар-дии (ЧСС 60 уд/мин) как проявление побочного и весьма нежелательного явления. В результате больные получают так называемую субоптимальную терапию. При снижении ЧСС с 85—90 до 70—75 уд/мин и уменьшении частоты приступов стенокардии врач и пациент считают, что цель лечения достигнута. Однако в такой ситуации полного избавления от приступов стенокардии не происходит и подобная терапия не может быть признана удовлетворительной.

Попытка улучшить результаты лечения СС привела к мысли использовать препараты, влияющие на метаболизм миокарда и, в частности, повышающие использование миокардом кислорода, поступающего в него с кровью. Таким препаратом является три-метазидин, обладающий весьма своеобразным механизмом действия.

Механизм действия триметазидина на сегодняшний день окончательно расшифрован. Препарат избирательно ингибирует длинноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ) — ключевой фермент р-окисления свободных жирных кислот (СЖК) [27]. Ингибируя р-окисление СЖК, триме-тазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы — пиру-ватдегидрогеназы. Это приводит к метаболическому «сдвигу» от окисления СЖК к окислению глюкозы [28]. В результате повышается ресинтез аде-нозинтрифосфорной кислоты в условиях ишемии, восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования [27], уменьшается клеточный ацидоз [29] и предотвращается избыточное накопление ионов кальция [30]. Триме-тазидин также усиливает обмен фосфолипидов клеточных мембран, благодаря чему происходит уменьшение содержания СЖК и отсутствует их неблагоприятное воздействие на функции кардио-миоцитов [31]. Выявленные ранее в экспериментах [32] разнообразные эффекты триметазидина в условиях ишемии и реперфузии (антиоксидантное действие и пр.), по-видимому, являются следствием его влияния на метаболизм. При этом препарат не оказывает действия на центральную гемодинамику, в частности, не приводит к изменениям ЧСС, пред- и постнагрузки, коронарного кровотока [33—35].

Эффективность триметазидина как антианги-нального средства была продемонстрирована в ряде рандомизированных исследований. В многоцентровом контролируемом исследовании ТЕМS было показано, что триметазидин по эффективности не уступает пропранололу [35], но более благоприятно влияет на суточный профиль ишемии миокарда. При этом не было отмечено изменений двойного произведения, что доказывает отсутствие «гемоди-намического» компонента в механизме действия препарата. В другом рандомизированном испытании триметазидин оказался столь же эффективным, как нифедипин, но вызывал в 4 раза меньше побочных реакций [33].

В ряде рандомизированных клинических исследований выявлена большая эффективность сочетания триметазидина с антиангинальным препаратом гемодинамического действия, чем комбинации двух традиционных препаратов. Также отмечается лучшая переносимость терапии. Например, была доказана более высокая результативность комбинированного лечения пропранололом и три-метазидином по сравнению с терапией пропрано-лолом и изосорбидом динитратом [34]. В другом исследовании комбинация триметазидина с дилти-аземом оказалась более эффективной, чем терапия одним дилтиаземом, как в плане уменьшения приступов стенокардии, так и увеличения переносимости физической нагрузки [35]. Схожие данные получены и при использовании комбинации триметазидин + нифедипин [36]. В многоцентровом исследовании TRIMPOL-II [37] триметазидин или плацебо добавлялись к исходно недостаточно эффективной терапии метопрололом в дозе 100 мг/сут. Через 12 нед лечения было отмечено достоверное возрастание общей продолжительности нагрузки и времени до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм в группе принимавших триметазидин. В России эффективность и переносимость триметазидина в сочетании с нитратами и р-адре-ноблокаторами оценивалась в исследовании ТАСТ [38], в котором также было показано, что добавление триметазидина к традиционной терапии достоверно увеличивает время до достижения депрессии сегмента ST на 1 мм при нагрузочной пробе. В данной работе убедительно продемонстрирована эффективность комбинированного лечения с использованием традиционного гемодинамического препарата и средства с метаболическим механизмом действия. Кроме того, была отмечена хорошая переносимость такой терапии.

Зафиксирована высокая эффективность три-метазидина и в терапии пожилых больных ИБС, лечение которых имеет ряд особенностей в связи с изменением кинетики лекарственных средств и более высоким риском развития побочных эффе-

ктов от применения препаратов гемодинамиче-ского действия. В отечественном многоцентровом исследовании ТЫМЕР [39], в котором участвовали пожилые (старше 65 лет) пациенты, 20% из которых были старше 70 лет, выявлена не только высокая эффективность комбинации тримета-зидина с традиционной терапией, но и повышение качества жизни пациентов на фоне лечения триметазидином.

Триметазидин улучшает сократимость миокарда в условиях его ишемической дисфункции: по данным L. ВгоШег и соавт. [40], препарат достоверно уменьшал объем сердца, повышал сердечный выброс и значительно улучшал клинические проявления сердечной недостаточности у больных с тяжелой формой ишемической кардиомиопатии. В работе С. Lu и соавт. [41] также показано улучшение функции левого желудочка в покое и снижение тяжести стрессоиндуцированной дисфункции левого желудочка. Предположительно данный эффект обусловлен восстановлением сократимости участков «спящего» (гибернирующего) миокарда вследствие улучшения метаболизма дисфункциональных кардиомиоцитов. В частности, Я. Ве1агёте1И и А. Ригеаго [42] в небольшом пла-цебо-контролируемом исследовании показали, что пероральный прием триметазидина в течение 2 мес достоверно улучшает сократимость левого желудочка как в покое, так и на «пике» инфузии добутамина. Следовательно, триметазидин восстанавливает сократимость «спящего» миокарда и улучшает его ответ на инотропную стимуляцию. Нами также было отмечено, что добавление три-метазидина к традиционной терапии гемодинами-ческими препаратами у больных ИБС с дисфункцией левого желудочка, обусловленной гиберна-цией, восстанавливает сократимость «спящего» миокарда, причем эффективность такого комбинированного лечения сопоставима с эффективно-

стью реваскуляризации, хотя и уступает последней [43, 44].

К настоящему времени помимо традиционной лекарственной формы триметазидина создан препарат с замедленным высвобождением действующего вещества триметазидин МВ, что позволило повысить минимальную концентрацию препарата на 31%, увеличить продолжительность его действия и уменьшить кратность приема до 2 раз в сутки. Это обеспечивает высокую антиангинальную активность в течение 24 ч и лучшую защиту миокарда в утренние часы.

Триметазидин, как правило, очень хорошо переносится больными. Достаточно отметить, что среди 396 пациентов, принимавших препарат в исследовании АТР, лишь 3 сообщили о развитии побочных эффектов (головная боль, боль в животе, желудочно-кишечное расстройство). Наш многолетний опыт применения препарата также свидетельствует о его высокой безопасности и отличной переносимости.

Триметазидин не следует применять в качестве монотерапии при СС. Этот препарат обычно добавляется к ß-адреноблокатору либо к антагонисту кальция. Подобная комбинированная терапия используется в тех случаях, когда ß-адреноблокатор или антагонист кальция не приводят к тотальному (либо почти тотальному) исчезновению приступов стенокардии. Как отмечалось выше, полная ликвидация приступов стенокардии улучшает выживаемость больных ИБС, что убедительно продемонстрировано в исследовании TIBBS [25].

Таким образом, весьма схожий патогенез ИБС и АГ позволяет с успехом применять для их лечения современные липофильные ß-адреноблокаторы (в частности, бисопролол). В случае же недостаточного эффекта ß-адреноблокаторов при СС целесообразно добавление цитопротективных препаратов (триме-тазидина).

1. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М., Медицина; 1965.

2. MacMahon S., Peto R., Culter J. et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.

3. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older petients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757-64.

4. Dzau V., Braunwald E. Resolved and

ЛИТЕРАТУРА

unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121(4 Pt 1):1244-63.

5. Kannel WB., Kannel C., Puffenberger R.S., Cuppeles L.A. Heart rate and cardiovascular mortality; the Framingham Study. Am Heart J 1987;113:1489-94.

6. Palatini P., Casiglia E., Julius S., Pessina A.C. High heart rate: a risk factor for cardiovascular death in elderly men. Arch Intern Med 1999;159:585-92.

7. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967-74.

8. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота сердечных сокращений и смертность от сердечнососудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпиде-миологоческого исследования. Кардиология 2005;(10):45-50.

9. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. М., Реа-фарм; 2003

10. Руководство по артериальной гипертонии. М., Медиа Медика; 2005.

11. Отчет АНА по сердечно-сосудистым заболеваниям. М.; 2004.

12. Haiat R., Leroy G. Cardiovascular therapeutics. Paris, Manson Publishing

Ltd; 1999.

13. Кардиология: национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова и Р.Г. Оганова. М.; ГЭОТАР-Медиа; 2007.

14. Danhlof B., Lindhalm L.H., Hannson L. et al. STOP-Hypertension 2: A prospective intervention trial of «newer» versus «older» treatment alternatives in old patients with Hypertension. Blood Press 1993;2:136-41.

15. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25:1105-87.

16. Haasis R., Bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur Heart J 1987;8:103-13.

17. Buhtel F.R., Berglund G., Anderson O.K. et al. Smoking status and cardioselective beta-blocade antihyperten-sive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986;4:144-6.

18. Amabile G., Serradimigni A. Comparison of bisoprolol with nifedipine for treatment of essential hypertension in the elderly: comparative double-blind trial. Eur Heart J 1987;8 (Suppl M):65-9.

19. Van der Ven L.M. et al. Age-dependent differences in the efficacy and tolerability of different classes of antihypertensive drugs. Clin Drug Invest 1997;1:16-22.

20. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp Pharmacother 1997;8:55-67.

21. Frishman W., Bryzinsci B., Coulson L. et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension. Arcn Intern Med 1994;154:1461-8.

22. Goose P., Roudault R., Herrero G. et al. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 (Suppl 5):145—50.

23. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных ß-адре-ноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. РМЖ 2004;12(12):721-5.

24. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden: Total Ischemic Burden Bisoprolol Study

(TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995;25:231-8.

25. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBs) follow-up. J Am Coll Cardiol 1996;28:20-4.

26. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР — Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003;(5):9-15.

27. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thio-lase. Circ Res 2000;86:580-8.

28. Mody F.V., Singh B.N., Mohiuddin I.H. et al. Trimetazidine-induced enhancement of myocardial glucose utilization in normal and ischaemic myocardial tissue: an evaluation by positron emission tomography. Am J Cardiol 1998;82:42-49.

29. Lavanchy N., Martin J., Rossi A. Antiischemic effects of trimetazidine: 32P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. Arch Int Pharmacodyn Ther 1987;286:97-110.

30. Yanagisawa T. Simultaneous assessment of the effects of trimetazidine on the myocardium and coronary vasculature of the dog. Arch Int Pharmacodyn Ther 1979;237:316-29.

31. Sentex E., Sergiel J.P., Lucien A., Grinberg A. Trimetazidine increases phos-pholipid turnover in ventricular myocytes. Mol Cell Biochem 1997;175:153-62.

32. Chaitman B.R. Efficacy and safety of metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidens from clinical trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2004;9 (Suppl 1):47-64.

33. Pornin M., Harpey C., Allal J. et al. Lack of effects of trimetazidine on systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study. Clin Trials Metaanal 1994;29:49-56.

34. Kober G., Buck T., Sievert H., Vallbracht C. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. Eur Heart J 1992;13:1109-15.

35. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et

al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Br J Clin Pharmacol 1994;37:279-88.

36. Szwed H., Pachocki R., Domzal-Bochenska M. et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine, a metabolic antianginal, in combination with a hemodynamic antianginal in stable exertion angina. TRIMPOL I, a multicenter study [in French]. Presse Med 2000;29(10):533-8.

37. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in POLand. Eur Heart J 2001;22(24):2267-74.

38. Жарова Е.А., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин в комбинированной терапии стенокардии напряжения (TACT — Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy). Сердце 2002;1(2):6-11.

39. Сыркин А.Л., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет (TRIMEP -Trimetazidine in Elderly People). Кардиология 2002;(6):8-12.

40. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990;11:207-12.

41. Lu C., Dabrowski P., Fragasso G., Cherchia S.L. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1998;82(1):898-901.

42. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile responce of chronically disfunctional myocardium to the low-dose dobutamine in ishaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001;22:2164-70.

43. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И., Осадчий К.К. и др. Влияние триметазидина на обратимые формы дисфункции миокарда при ишемической болезни сердца. Кардиология 1999;39(6):33-8.

44. Маколкин В.И., Бузиашвили Ю.И., Осадчий К.К. и др. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функции спящего миокарда. Кардиология 2001;41(5):18-25.