CC BY
126
Е га
ШЖОЛОПМЯ КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 1" 2017 _I ТОМ 7 /VOL. 7
Colorectal ONCOLOGY
Иринотекан в лечении колоректального рака. Обзор литературы
В.А. Иванов, С.С. Гордеев, А.Б. Байчоров, В.А. Алиев, Д.В. Кузьмичев, А.В. Полыновский, А.О. Расулов
Хирургическое отделение № 3 (онкопроктологии) ФГБУ«Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Сергей Сергеевич Гордеев[email protected]
С1998 г. в арсенале онкологов появился принципиально новый противоопухолевый агент — иринотекан. С момента его одобрения в качестве препарата для проведения 2-й линии полихимиотерапии метастатического колоректального рака прошло уже 18лет. За это время к применению иринотекана появилось большое количество показаний, его используют в различных сочетаниях с другими препаратами в качестве 1-й и 2-й линий терапии метастатического колоректального рака, в сочетании с таргет-ными препаратами и без, ведется ряд исследований по изучению работы препарата в неоадъювантном режиме. В статье рассматриваются история и современные схемы применения иринотекана в лечении колоректального рака.
Ключевые слова: колоректальный рак, иринотекан, 1-я линия терапии, 2-я линия терапии
DOI: 10.17650/2220-3478-2017-7-1-46-56
Irinotecan in the treatment of colorectal cancer. A literature review V.A. Ivanov, S.S. Gordeev, A.B. Baychorov, V.A. Aliev, D. V. Kuz'michev, A. V. Polynovskiy, A.O. Rasulov
Surgical Department No 3 (Coloproctology), N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia;
23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
In 1998, oncologists got a brand new antitumor drug — irinotecan. It's been already 18 years since its approval for second-line polychemo-therapy of metastatic colorectal cancer. Indications for irinotecan use were significantly expanded since that time; it is now used in combination with other therapeutic agents for first- or second-line treatment of metastatic colorectal cancer, in combination with targeted drugs or separately; there are some studies assessing the use of irinotecan in neoadjuvant therapy. The article describes the history and modern schemes of irinotecan administration in treatment of colorectal cancer.
Key words: colorectal cancer, irinotecan, first-line therapy, second-line therapy
Введение
До 1998 г. единственным препаратом для лечения колоректального рака был 5-фторурацил, но после одобрения Управлением по продуктам питания и медикаментам (Food and Drug Administration, FDA) в арсенале онкологов появился принципиально новый препарат — иринотекан.
Иринотекан был изобретен в Японии компаниями Y&kult Honsha Company и Daiichi Pharmaceutical Company. Препарат является водорастворимым дериватом кам-птотецина (вещество, блокирующее топоизомеразу I). Камптотецин был выделен из растения камптотеки остроконечной, цитотоксическое действие которого на опухолевые клетки млекопитающих было описано еще в 1966 г. [1]. С целью усилить противоопухолевое действие препарата был синтезирован новый водорастворимый дериват камптотецина. В 1985 г. была опубликована работа, в которой описывалось действие препарата (блокирование топоизомеразы I) in vitro [2]. В 1987 г. Y.H. Hsiang и соавт. описали успешное действие CPT-11 на привитую культуру опухолевых клеток
у мышей по сравнению с адриамицином (из 6 мышей в эксперименте выжили 5, у всех животных удалось получить полный морфологический ответ на лечение, в группе адриамицина выжила 1 мышь) [2, 3]. В 1993 г. Y Shimada и соавт. было опубликовано клиническое исследование II фазы, в котором изучалось лечение метастатического колоректального рака. Была показана эффективность препарата в качестве однокомпо-нентной терапии, частота объективного клинического ответа на лечение составила 27 % [4]. Права на клинические испытания и коммерческое применение на территории США, Канады, Австралии, Новой Зеландии и Латинской Америки были приобретены компанией Pharmacia & Upjohn (P&U), на территории Европы, Азии и Африки — компанией Rhône-Poulenc Rorer (ныне — Aventis) [5], после этого начались клинические исследования препарата в США и Европе. В 1996 г. M.L. Rothemberg и соавт. в исследовании II фазы, в котором изучалось применение иринотекана в качестве препарата 2-й линии в лечении метастатического колоректального рака, показали частоту объективных
ответов на лечение, равную 23 % [6]. На основании вышеописанных работ в ускоренном порядке была оформлена заявка на получение лицензии на регистрацию нового препарата для лечения тяжелых и угрожающих жизни заболеваний. В 1998 г. D. Cunningham и соавт. в исследовании III фазы сравнили применение иринотекана в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией и только оптимальной поддерживающей терапии при лечении больных метастатическим колоректальным раком после применения 5-фторура-цила. Авторы получили статистически значимое увеличение выживаемости у пациентов в группе с ирино-теканом (1-летняя выживаемость составила 36,2 и 13,8 % соответственно) [7, 8]. В этом же году, изучая терапию генерализованного колоректального рака после про-грессирования или при отсутствии ответа на лечение на фоне 1-й линии 5-фторурацила, Р. Rougier и соавт. показали достоверное преимущество иринотекана по сравнению с 5-фторурацилом во 2-й линии (1-летняя выживаемость 45 % против 32 %) [9]. На основании этих исследований в 1998 г. FDA одобрило применение иринотекана в монорежиме в качестве 2-й линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. В статье пойдет речь о спектре применения иринотекана в лечении колоректального рака в наши дни, об особенностях его метаболизма, о сочетании препарата с другими лекарственными агентами.
Особенности метаболизма
Активная форма препарата — метаболит SN-38, получаемый при воздействии на иринотекан фермента карбоксилэстеразы. У этого фермента существует несколько изоформ. Так, CES1 в большей степени экспрессируется в печени [10]. Интересно, что CES2, который экспрессируется в кишечнике и почках, имеет более высокие аффинность и скорость превращения иринотекана в SN-38, но не влияет на фармакокине-тику иринотекана [11]. За глюкуронизацию и, соответственно, превращение метаболита в неактивную форму главным образом отвечает печеночный фермент UGT1A1 [12]. Именно различная степень эффективности инактивации SN-38 лежит в основе проявлений высокой токсичности терапии иринотеканом в некоторых группах пациентов [13, 14]. Поэтому больным с синдромом Жильбера, который заключается в сниженной эффективности работы UGT1A1 (мутация UGT1A1*28), введение иринотекана должно проводиться в редуцированной дозе. Синдром Жильбера — не единственное состояние, связанное с нарушением деятельности описанного белка. Известна также мутация в 1-м экзоне гена, известная как UGT1A1*6, встречающаяся у азиатского населения. У гомозиготных по этой мутации особей активность фермента снижена до 60 % [15]. По этой причине исследование мутаций UGT1A1*6 и UGT1A1*28 может быть использовано для индивидуализации лечения иринотеканом.
Оптимальный режим дозирования з
иринотекана ^
Иринотекан применяется как в монорежимах, так £ и в сочетании с другими противоопухолевыми агента- е. ми. Наиболее распространенными остаются 2 схемы j= введения препарата в монорежиме: 125 мг/м2 в неделю = в течение 4 нед с последующими 2 нед перерыва а и 350 мг/м2 каждые 3 нед. Стоит отметить, что ни одна = из этих схем не показала преимущества над другой в [16]. В 1999 г., опираясь на данные исследований, в которых было показано, что наибольшее потенцирующее действие друг на друга иринотекан и 5-фторурацил имеют в том случае, если инфузия иринотекана выполнена перед введением 5-фторурацила [17, 18], а также совместив введение иринотекана с упрощенной схемой LV5FU2, Т. Andre и соавт. предложили новый режим полихимиотерапии (ПХТ) — FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 внутривенно в течение 90 мин + кальция фолинат 400 мг/м2 внутривенно в течение 120 мин одновременно с началом вливания иринотекана + фторурацил 400—500 мг/м2 внутривенно болюсно, затем 5-фторурацил 2400—3000 мг/м2 внутривенно ин-фузионно в течение 46 ч), дающий низкую токсичность (у 30 % пациентов отмечалась токсичность III—IV степени, которая была успешно купирована, только 1 больной был исключен из исследования из-за высокого профиля токсичности лечения). Также авторы представили данные об эффективности ири-нотекана в качестве 3-й линии терапии [19].
Как показало исследование BICC-C, в котором сравнивалась 1-я линия терапии генерализованного колоректального рака в 3 группах пациентов (в режимах FOLFIRI, IFL, CapeIRI), наибольшие показатели беспрогрессивной выживаемости отмечались именно в группе FOLFIRI (7,6 мес против 5,9 мес у IFL (р = 0,004) и 5,8 мес у CapeIRI (р = 0,015)), равно как и тенденция к лучшей общей выживаемости: 23,1 мес против 17,6 мес (р = 0,09) и 18,9 мес (р = 0,27) соответственно. Отмечено, что у режима FOLFIRI наиболее приемлемое соотношение профиля токсичности и отдаленных результатов лечения: как указывают авторы, по причине высокой токсичности из исследования были исключены 14,6 % пациентов в группе FOLFIRI, 13,9 % — в группе IFL и 25,5 % в группе CapeIRI [20].
В метаанализе, опубликованном W. Wulaningsih и соавт., проводилось сравнение применения ирино-текана в монорежиме и в сочетании с другими противоопухолевыми агентами. Препарат показал высокую эффективность в монорежиме, однако убедительных данных о повышении его действия в комбинации с другими агентами получено не было. Следует учитывать, что число исследований, вошедших в анализ, было невелико, а уровень доказательности оказался низким [21]. Учитывая то, что работ с более высоким уровнем доказательности не проводилось, а также перечисленные преимущества режима FOLFIRI, он
3 остается наиболее часто применяющимся в клинической ^ практике при назначении режимов ПХТ с иринотеканом. Е
Иринотекан в 1-й линии терапии ! метастатического колоректального рака
= Эффективность иринотекана в монорежиме в ка-
а честве препарата 1 -й линии терапии метастатического = колоректального рака была показана еще в 1996 г. e J.A. Conti и соавт. [22]. В 1999 г. были проведены 2 ис-следования в целях выявления максимальной переносимой дозы для режима ПХТ LV5FU2 с иринотеканом [23, 24]. После установления оптимального режима ПХТ J.Y Douillard и соавт. сравнили результаты 1-й линии лечения больных метастатическим колоректаль-ным раком в 2 группах: с иринотеканом и без. Авторы получили достоверно более высокую частоту объективных ответов на терапию в группе иринотекана (49 % против 31 %; p < 0,001), а также более долгое время до прогрессирования (медиана 6,7 мес против 4,4 мес;p < 0,001) и более длительную общую выживаемость (медиана 17,4 мес против 14,1 мес; p = 0,031) [25].
Несмотря на относительно высокий профиль токсичности режима LV5FU2 с иринотеканом, он, наряду со схемой IFL, был одобрен FDA в качестве режима терапии 1-й линии генерализованного колоректально-го рака, однако на данный момент они не применяются по причине высокой токсичности.
Практически одновременно на основе упрощеной схемы LV5FU2 появились 2 новые: с добавлением иринотекана и с добавлением оксалиплатина. По причине того, что оба режима показали высокую эффективность применения [19, 26, 27], группа исследователей во главе с С. Tournigand провела рандомизированное исследование GERCOR по их сравнению. В данной работе 1-я группа больных генерализованным коло-ректальным раком получала лечение в режиме FOLFIRI до прогрессирования или невозможности продолжения терапии из-за высокой токсичности с последующей сменой режима ПХТ на FOLFOX; 2-я группа пациентов, наоборот, начинала лечение с режима FOLFOX с последующей сменой схемы на FOLFIRI по аналогичным причинам. Обе группы пациентов получали противоопухолевую терапию в 1-й линии. Несмотря на высокие результаты лечения (общая выживаемость в группах FOLFIRI и FOLFOX составила 21,5 и 20,6 мес соответственно) и отсутствие достоверной разницы между обеими группами, авторы пришли к выводу, что существует необходимость определения, какой из режимов более предпочтителен в 1-й линии терапии [28]. В связи с этим интересным представляется метаанализ А. Grothey и соавт., в котором коллектив исследователей приходит к выводу, что наибольшие показатели общей выживаемости достигаются у пациентов, в лечении которых были использованы 3 противоопухолевых агента — фторпиримидины, иринотекан и оксалиплатин. Тем не менее данные исследования не позволили
выбрать оптимальный режим для 1-й линии терапии; авторы заключили, что стоит более подробно изучить режимы трехкомпонентной химиотерапии в лечении метастатического рака прямой кишки [29]. Предвосхищая эти данные, группа ученых из Италии разработала и доказала эффективность и хорошую переносимость новой схемы ПХТ FOLFOXIRI [30, 31].
В исследовании III фазы А. Falcone и соавт. сравнили эффективность режимов FOLFOXIRI и FOLFIRI и пришли к выводу, что, несмотря на повышенный профиль токсичности (у пациентов в группе FOLFOXIRI достоверно чаще отмечалась периферическая нейро-патия II и III степени — 19 % против 0 % в группе FOLFIRI; нейтропения III и IV степени — 50 % против 28 % в группе FOLFIRI), схема FOLFOXIRI имеет более высокие показатели полных объективных ответов на лечение по сравнению со схемой FOLFIRI (8 и 6 % соответственно; p = 0,002). Более того, общая и безрецидивная выживаемость у пациентов в группе FOLFOXIRI также были выше: медиана общей выживаемости составила 22,6 мес против 16,7 мес (p = 0,032), безрецидивной выживаемости — 9,8 мес против 6,9 мес (p = 0,0006) [32].
Продолжая поиски оптимального режима ПХТ в 1-й линии, в 2007 г. после установления переносимых доз новой схемы трехкомпонентной терапии FOL-FIRINOX [33] М. YChou и соавт. представили работу, целью которой было оценить результаты лечения пациентов с потенциально резектабельными метастазами колоректального рака в печень (в 1-й и 2-й линиях). После завершения лечения пациентам выполняли удаление метастатических очагов в печени, причем чистых краев резекций (R0) после ПХТ удалось достичь в 26,5 % случаев. Общая 2-летняя выживаемость у пациентов составила 83 % [34].
В 2016 г. М. YChou и соавт. опубликовали работу, в которой снова сравнили результаты лечения пациентов с потенциально резектабельными метастазами ко-лоректального рака в печень. Исследователи разделили пациентов на группы трехкомпонентной ПХТ (FOL-FIRINOX) с добавлением таргетного препарата в зависимости от статуса генов RAS (цетуксимаб при «диком» типе и бевацизумаб при мутациях) и двухкомпонентной терапии (FOLFIRI и FOLFOX4) с добавлением таргет-ного препарата по тому же принципу. Общая выживаемость в группе двухкомпонентной химиотерапии составила 36 мес, в группе трехкомпонентной медиана не достигнута (р = 0,048). Авторы заключают, что трех-компонентная ПХТ с таргетным препаратом приводит к улучшению результатов лечения, вероятно за счет тенденции к более высокой частоте резекций метастазов в печени (доля R0/R1-резекций в группе с трехкомпонентной терапией — 56,9 %, в группе с двухкомпо-нентной терапией — 45,2 %; p = 0,062) [35].
На данный момент ведется еще 1 работа, посвященная трехкомпонентной ПХТ в 1-й линии терапии
генерализованного колоректального рака. Основной целью исследования РРСБ 1102 является частота контроля заболевания в течение 4 мес (удалось достигнуть в 94 % случаев). Авторы приходят к выводу, что агрессивная ПХТ (РОЬРЖШОХ) в 1-й линии приводит к хорошему контролю заболевания с возможностью выполнения хирургического лечения в последующем [36].
Альтернативным витком в развитии ПХТ с ирино-теканом в лечении метастатического колоректального рака явилась методика ВЕВШ1, заключающаяся во введении микросфер с иринотеканом в печеночную артерию [37]. Наиболее свежая публикация на данную тему говорит об использовании схемы ВЕВ1М параллельно с режимом шРОЬРОХ6 и шРОЬРОХ6 с бева-цизумабом. По данным исследования, у пациентов группы ВЕВ1М чаще отмечался объективный ответ на лечение через 2 мес (78 % против 54 %; р = 0,02), 4 мес (95 % против 70 %; р = 0,03), 6 мес (76 % против 60 %; р = 0,05), а также более длительная медиана выживаемости без прогрессирования (15,3 мес против 7,6 мес) [38]. В табл. 1 представлены результаты применения иринотекана в 1-й линии терапии метастатического колоректального рака.
Таблица 1. Иринотекан в 1-й линии терапии колоректального рака Table 1. Irinotecan in the first-line treatment of colorectal cancer
Исследование Общая выживаемость, мес months
J.Y. Douillard и соавт., 2000 [25] J.Y. Douillard et al., 2000 [25] IRI + LV5FU2 17,4
A. Falcone и соавт., 2007 [32] A. Falcone et al., 2007 [32] FOLFOXIRI FOLFIRI 22,6 16,7
E. Van Cutsem и соавт., 2009 [39] E. Van Cutsem et al., 2009 [39] FOLFIRI FOLFIRI + цетуксимаб FOLFIRI + cetuximab 18,6 19,9
H. Hurwitz и соавт., 2004 [40] H. Hurwitz et al., 2004 [40] IFL + бевацизумаб IFL + bevacizumab IFL + плацебо IFL + placebo 20,3 15,6
V. Heinemann и соавт., 2014 [41] V. Heinemann et al., 2014 [41] FOLFIRI + цетуксимаб FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI + бевацизумаб FOLFIRI + bevacizumab 28,7 25,0
Таким образом, применение иринотекана в соста- з
ве режима FOLFIRI является одним из стандартов ^
терапии 1-й линии. Его применение в составе трех- £
компонентных схем лечения также возможно, однако в,
связано с более высокой токсичностью. Использова- j=
ние иринотекана рационально у пациентов с потенци- =
ально резектабельными метастазами в печень, когда а
основной целью лечения является максимальная в
М
регрессия опухоли. ®
Иринотекан во 2-й и последующих линиях терапии метастатического колоректального рака
Впервые эффективность иринотекана в лечении колоректального рака была показана для 2-й линии ПХТ. Регистрационное исследование было опубликовано в 1998 г. [9]. Иринотекан используется как в монорежиме, так и совместно с фторпиримидинами и препаратами платины. В 1996 г. L.B. Saltz и соавт. провели исследование, целью которого было изучить возможность применения иринотекана совместно с 5-фторурацилом и лейковорином [42]. Получив приемлемые результаты, коллектив авторов провел исследование III фазы, сравнив 3 режима химиотерапии во 2-й линии после лечения по схеме Mayo в 1-й: иринотекан + режим Mayo (IFL), режим Mayo, иринотекан в монорежиме. Пациенты, получавшие лечение в режиме IFL, имели достоверно более долгий период до прогрессирования по сравнению с режимом Mayo (медиана времени до прогрессирования 7,0 мес против 4,3 мес; p = 0,004), более высокую частоту объективных ответов на лечение (39 % против 21 %; p < 0,001) и более высокую общую выживаемость (медиана 14,8 мес против 12,6 мес; p = 0,04). Авторы отмечают, что результаты лечения в группе иринотекана в монорежиме не отличались от таковых в группе пациентов, которые получали лечение в режиме Mayo [43]. В 2004 г. Р. Rou-gier и соавт. в исследовании III фазы сравнили результаты лечения больных метастатическим колоректальным раком во 2-й линии после фторпиримидинов в 1-й, рандомизированных в 3 группы: режимы FOLFIRI, FOLFOX и IROX (оксалиплатин + иринотекан). По данным авторов, удалось добиться следующих показателей общей выживаемости: 12,2 мес в группе FOLFIRI, 11,5 мес в группе FOLFOX и 11 мес в группе IROX. Токсичность лечения III—IV степени отмечена у 33 % пациентов первых 2 групп и у 39 % в группе IROX [44].
В ряде исследований изучалось применение ири-нотекана во 2-й линии химиотерапии после использования содержащих оксалиплатин режимов. Так, в 2004 г. оценивались результаты лечения режимом CapIri во 2-й линии после CapOx в 1-й. По данным авторов, общая выживаемость составила 17,8 мес [45]. В 2005 г. в рандомизированном исследовании III фазы (FOCUS) М.Т. Seymour и соавт. показали эффективность применения иринотекана с 5-фторурацилом во 2-й линии терапии после режима OxFU в 1-й: общая выживаемость —
3 15,2 мес [46]. В этом же году А. Pluzanska и соавт. в ис-^ следовании LIFE показали эффективность применения £ иринотекана в монорежиме во 2-й линии ПХТ (350 мг/м2 каждые 3 нед) после 1-й линии терапии оксалиплати-j= ном с 5-фторурацилом: медиана общей выживаемости = составила 15,9 мес [47]. В табл. 2 представлены резуль-а таты использования иринотекана во 2-й линии тера-= пии метастатического колоректального рака. в Таким образом, иринотекан во 2-й линии ПХТ
должен назначаться подавляющему большинству пациентов, которые в 1-й линии получали режимы с использованием оксалиплатина. По указанным выше в разделе причинам наиболее часто используется режим FOLFIRI.
Иринотекан в комбинации с таргетными препаратами
С появлением нового класса противоопухолевых агентов начались исследования по совместному применению таргетных препаратов и уже зарекомендовавших себя режимов ПХТ. В 2004 г. Р. Rougier и со-авт. на ежегодном заседании Американского общества клинической онкологии (American Sodety of Clinical Oncology, ASCO) доложили результаты работы по добавлению цетуксимаба к режиму FOLFIRI в качестве 1-й линии терапии метастатического колоректального рака. Целью этого исследования II фазы было доказать возможность проведения и безопасность подобной комбинации, чего они успешно и добились [52]. Эти результаты были подтверждены коллективом авторов во главе с G. Folprecht [53]. В 2006 г. они сравнили группы больных метастатическим колоректальным раком, лечение которым проводилось либо в режиме FOLFIRI, либо по схеме цетуксимаб + FOLFIRI. По результатам исследования ученые пришли к выводам, что добавление цетуксимаба к режиму FOLFIRI снижает шансы на прогрессирование на 15 % (p = 0,048), однако эти результаты наблюдались только у пациентов с «диким» типом гена KRAS [39]. В 2011 г. Е. Van Cutsem и соавт. удалось внести некоторые уточнения: наибольшие преимущества от лечения цетуксимабом и схемы FOLFIRI получали пациенты с «диким» типом кодонов 12 и 13 гена KRAS, мутации BRAF явились фактором плохого прогноза [54]. Проведенные исследования позволили выбрать режим FOLFIRI + цетуксимаб в качестве основного в 1-й линии терапии метастатического колоректального рака у пациентов с «диким» типом 2-го экзона гена KRAS.
В 2004 г. начались исследования по изучению добавления таргетного препарата бевацизумаба к схеме IFL. Н. Hurwitz и соавт. удалось доказать, что добавление анти-VEGF-агента к уже доказавшему свою эффективность режиму способно увеличить медиану общей выживаемости до 20,3 мес по сравнению с 15,6 мес в группе IFL + плацебо, а также медиану времени до про-грессирования (10,6 мес против 6,2 мес соответственно) [40]. Опираясь на эти данные, V. Heinemann
и соавт. провели исследование III фазы, сравнив результаты лечения больных метастатическим раком прямой кишки с «диким» типом KRAS по схемам бева-цизумаб + FOLFIRI и цетуксимаб + FOLFIRI. Частота объективных ответов на лечение в обеих группах достоверно не отличалась, однако медиана общей выживаемости была выше в группе пациентов с цетуксима-бом (28,7 мес против 25 мес; p = 0,017) [41].
Таким образом, в 1-й линии лечения или при отсутствии предшествующей терапии данными препаратами наиболее выгодно сочетание иринотекансодер-жащих режимов с таргетной терапией ингибиторами EGFR. Однако при отсутствии ответа на лечение или при прогрессировании заболевания обязательно встанет вопрос о выборе 2-й линии терапии. В 2007 г. B.J. Giantonio и соавт. провели исследование III фазы, в котором пациентам после лечения комбинацией фторпиримидинов и иринотекана во 2-й линии назначили следующие варианты лечения: FOLFOX4 + бе-вацизумаб, FOLFOX4 в монорежиме, бевацизумаб в монорежиме. По данным работы, медиана общей выживаемости в группе комбинированного лечения составила 12,9 мес, в группе ПХТ FOLFOX4 — 10,8 мес, в группе бевацизумаба — 10,2 мес. Также в 1-й группе регистрировалась значительная разница по сравнению с другими по показателю медианы времени до прогрес-сирования: 7,3 мес против 4,7 мес в группе FOLFOX4 и 2,7 мес в группе бевацизумаба [55]. Таким образом, при отсутствии объективного ответа на лечение в 1-й линии с иринотеканом и цетуксимабом наиболее предпочтительной во 2-й является комбинация FOLFOX4 с бевацизумабом.
В случае, когда в 1-й линии терапии режим с окса-липлатином и фторпиримидинами был неэффективен, или после прогрессирования, по данным A.F. Sobrero и соавт., комбинация иринотекана с цетуксимабом во 2-й линии будет наиболее предпочтительной [48]. Поиск наиболее оптимальной схемы в 1-й линии лечения генерализованного колоректального рака продолжается.
В 2016 г. были опубликованы тезисы исследования MAVERICC, которое сравнивает лечение на 1-й линии между режимами mFOLFOX6 + бевацизумаб и FOLFIRI + бевацизумаб. Исследователи получили статистически значимое преимущество режима FOLFIRI + бевацизумаб (медиана времени до прогрессирования — 12,6 мес против 10,1 мес в группе mFOLFOX6 + бевацизумаб, медиана общей выживаемости — 27,5 мес против 23,9 мес в группе mFOLFOX6 + бевацизумаб) [56]. Эти данные дают основание клиницистам использовать сочетание FOLFIRI с бевацизумабом в 1-й линии терапии в том случае, если по какой-либо причине нет возможности быстро выполнить исследования на мутации генов RAS, хотя эффект подобного лечения, как было описано выше, несколько хуже, чем при сочетании иринотекана с цетуксимабом.
Онкологическая ^OnPOK^O^ 1' 2Ü17
Colorectal ONCOLOGY
В 2012 г. появилась публикация данных исследова-ния VELOUR, в котором сравнивали 2-ю линию терапии больных генерализованным колоректальным раком по схемам афлиберцепт + FOLFIRI и FOLFIRI + плацебо (в 1-й линии пациенты получали режимы с оксалиплатином или бевацизумабом). Добавление
афлиберцепта к режиму FOLFIRI увеличило общую выживаемость до 13,5 мес по сравнению с 12,06 мес в группе плацебо. С учетом того, что некоторые пациенты в 1-й линии терапии получали бевацизумаб, был выполнен поданализ: в подгруппе бевацизумаба в 1-й линии общая выживаемость в группе афлиберцепта составила
Е га
09
Е
Таблица 2. Иринотекан во 2-й линии терапии колоректального рака Table 2. Irinotecan in the second-line treatment of colorectal cancer
Исследование Chemotherapy regimen Общая выживаемость, мес Overall survival, months
После лечения режимами с фторпиримидинами в 1-й линии
D. Cunningham и соавт., 1999 [8] D. Cunningham et al., 1999 [8] IRI + оптимальная поддерживающая терапия IRI + optimal supportive therapy 9,2
P. Rougier и соавт., 1998 [9] P. Rougier et al., 1998 [9] IRI 10,8
C.S. Fuchs и соавт., 2003 [16] C.S. Fuchs et al., 2003 [16] IRI 9,9
P. Rougier и соавт., 2002 [44] P. Rougier et al., 2002 [44] IROX 11,0
M.T. Seymour и соавт., 2005 [46] M.T. Seymour et al., 2005 [46] IRI FOLFIRI 13,9 14,8
A. Pluzanska и соавт., 2005 [47] A. Pluzanska et al., 2005 [47] IRI 15,2
После лечения режимами с оксалиплатином в 1-й линии
M.T. Seymour и соавт., 2005 [46] M.T. Seymour et al., 2005 [46] IRI + 5-FU 15,2
A. Pluzanska и соавт., 2005 [47] A. Pluzanska et al., 2005 [47] IRI 15,9
C. Tournigand и соавт., 2004 [28] C. Tournigand et al., 2004 [28] FOLFIRI 20,6
A. Grothey и соавт., 2004 [29] A. Grothey et al., 2004 [29] CAPIRI 16,5
A.F Sobrero и соавт., 2008 [48] A.F Sobrero et al., 2008 [48] IRI IRI + цетуксимаб IRI + cetuximab 10,0 10,7
E. Van Cutsem и соавт., 2012 [49] E. Van Cutsem et al., 2012 [49] FOLFIRI + афлиберцепт FOLFIRI + aflibercept FOLFIRI + плацебо FOLFIRI + placebo 13.5 12.06
J. Tabernero и соавт., 2015 [50] J. Tabernero et al., 2015 [50] FOLFIRI + рамуцирумаб FOLFIRI + ramucirumab FOLFIRI + плацебо FOLFIRI + placebo 13,3 11,7
3 12,5 мес, в группе FOLFIRI и плацебо — 11,7 мес; в под-^ группе пациентов, не получавших бевацизумаб в 1-й ли-£ нии, общая выживаемость во 2-й линии с афлиберцеп-том составила 13,9 мес, в группе плацебо — 12,4 мес [49]. j= В 2014 г. была опубликована работа, в которой
= сравнивались результаты 2-й линии терапии в режимах а FOLFIRI + панитумумаб и FOLFIRI + плацебо. В 1-й = линии пациенты получали режимы химиотерапии с фтор-в пиримидинами, в исследование включались больные как с «диким» типом KRAS, так и с мутированным. Авторы продемонстрировали увеличение общей выживаемости в группе панитумумаба: 5,9 мес против 3,9 мес, однако у пациентов с мутантным геном KRAS разницы между группами показано не было [57, 58].
В мае 2015 г. было опубликовано исследование по применению рамуцирумаба во 2-й линии терапии генерализованного колоректального рака у пациентов после прогрессирования на 1-й линии с оксалиплати-ном, фторпиримидинами и бевацизумабом. Пациенты были разделены на группы FOLFIRI + рамуцирумаб и FOLFIRI + плацебо. В группе рамуцирумаба удалось достичь достоверного увеличения общей выживаемости (13,3 мес против 11,7 мес в контрольной группе). Нейтропения III и IV степени тяжести в группе рамуцирумаба была также достоверно выше (38 % против 23 % в группе плацебо), как и фебрильная нейтропения (3 % против 2 %) [50].
Продолжается исследование III фазы STRATEGIC-1, цель которого — выработать наилучшую тактику лечения метастатического колоректального рака: исследователи рандомизируют пациентов в 2 группы. В 1-й больные получают FOLFIRI + цетуксимаб в 1-й линии и ПХТ с оксалиплатином и бевацизумабом во 2-й. Лечение в режиме OPTIMOX + бевацизумаб в 1-й линии, ПХТ по схеме иринотекан + бевацизумаб во 2-й и анти-EGFR-агент с ПХТ с иринотеканом или без нее в 3-й линии получают пациенты 2-й группы [59].
Таким образом, иринотекан эффективен в комбинации как с ингибиторами EGFR, так и с анти-VEGF-препаратами. Существуют данные о преимуществе комбинации иринотекана с бевацизумабом по сравнению с режимами, основанными на использовании оксали-платина.
Иринотекан в неоадъювантной терапии
На данный момент иринотекан не применяется в качестве препарата для неоадъювантной терапии колоректального рака, однако существует ряд исследований, ставящих вопрос об эффективности сочетания иринотекана с 5-фторурацилом или его производными на фоне предоперационного лучевого лечения. В 2006 г. G. Klautke и соавт. применяли иринотекан в дозировке 40 мг/м2 еженедельно в сочетании с капе-цитабином в дозировках 500, 650, 750 и 825 мг/м2 (дозировку повышали до наступления дозолимитирую-щей токсичности, наиболее адекватной дозой авторы
посчитали 750 мг/м2 2 раза в сутки) на фоне лучевой терапии в разовой очаговой дозе (РОД) 1,8 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 55,8 Гр [60]. Двое пациентов, участвовавших в исследовании, погибли, что заставило авторов провести «работу над ошибками», и в 2007 г. вышла публикация, суммировавшая опыт назначения иринотекана с фторпиримидинами в 4 исследованиях II фазы. Авторам удалось добиться приемлемого профиля токсичности и высокой частоты полных ответов в исследовании, где пациенты получали лечение в режиме иринотекан 60 мг/м2 1 раз в неделю и капецитабин 1500 мг/м2 в дни 1—14-й и 22-35-й (частота полного морфологического ответа в этом исследовании достигла 35 %) [61].
Похожее исследование провели Е Ш11еке и соавт., в нем пациенты на фоне лучевой терапии РОД 1,8 Гр, СОД 50,4 Гр получали иринотекан 50 мг/м2 1 раз в неделю (режим СарЫ-ЯТ). Полный морфологический ответ на лечение, который являлся целью работы, отмечался у 15 % пациентов, профиль токсичности авторы оценили как приемлемый [62].
S. ОоШш и соавт. первыми представили отдаленные результаты применения химиолучевой терапии в режиме СОД 45 Гр вместе с иринотеканом 60 мг/м2 каждую неделю (4 введения за курс) и капецитабина 650 мг/м2 2 раза в сутки в 1-35-й дни. После лечения у 24 % пациентов был отмечен полный морфологический ответ на лечение по символу Т (урТ0), у 22 % зарегистрирован полный морфологический ответ (урТ0К0). Медиана наблюдения составила 36 мес, безрецидивная 3-летняя выживаемость достигла 96,9 %, общая выживаемость — 88,2 % [63]. Подобные исследования в отношении сочетания S1 и иринотекана проводились в странах Азии. Несмотря на то, что ученые из Кореи не смогли показать достоверной разницы в общей выживаемости между группами пациентов, которым проводили лучевую терапию в сочетании с 5-фторурацилом и S1/иринотеканом [64], ученые из Японии в своем исследовании получили более оптимистичные результаты. Так, определив безопасную и адекватную дозировку и получив приемлемый профиль токсичности в 2 проведенных исследованиях [65, 66], Т. Какашига и соавт. опубликовали работу, в которой медиана наблюдения составила 60 мес. У пациентов, получавших лучевую терапию в РОД 1,8 Гр до СОД 45 Гр на фоне еженедельного введения ирино-текана 80 мг/м2 (4 введения за курс) и применения S1 80 мг/м2 2 раза в день в дни лучевой терапии, после операции отмечен полный морфологический ответ в 24 % случаев, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 93 %, общая 5-летняя выживаемость — 87 % [67]. Авторы приходят к выводу, что окончательное место иринотекана в неоадъювантных режимах хими-олучевой терапии не определено, и требуются дальней -шие исследования, результатов которых мы будем ждать с не меньшим интересом.
Обсуждение
Иринотекан — один из старейших препаратов, использовавшихся для лечения колоректального рака. Возможность его применения изучена во всех схемах лечения этого заболевания.
Эффективность иринотекана в адъювантной терапии местно-распространенного рака прямой кишки не была доказана в 3 рандомизированных исследованиях III фазы [68—70], что пока ограничивает его применение лечением метастатического колоректального рака.
Несмотря на то, что роль иринотекана в неоадъю-вантной терапии пока не определена, исследования в этом направлении продолжаются. Так, на ежегодной конференции ASCO в 2016 г. были освещены результаты исследования II фазы TRUST, в котором больным распространенным раком прямой кишки проводили индукционную терапию по схеме бевацизумаб + FOLFOXIRI с последующими химиолучевой терапией и хирургическим лечением. В исследовании в 98 % случаев удалось выполнить резекцию в объеме R0, полный патологический ответ на лечение наблюдался у 36 % пациентов, что значительно превышает средние опубликованные показатели для стандартной терапии. На данный момент медиана периода наблюдения составила 21 мес, за этот период 2-летняя безрецидивная выживаемость достигла 78 % [71].
Как было сказано выше, с 1998 г. иринотекан является одним из препаратов для лечения метастатического колоректального рака. Его эффективность в разных режимах сопоставима с эффективностью оксалипла-тина, более того, в исследовании GERCOR было показано, что существует необходимость использования всех противоопухолевых агентов в лечении генерализованного колоректального рака.
Актуальным остается вопрос реинтродукции ири-нотекана при лечении метастатического колоректаль-ного рака. Благодаря успехам комбинированного лечения и сопроводительной терапии все большее число больных получает 3-ю и последующие линии терапии, когда ресурс препаратов остается практически исчерпан. Несмотря на то, что подобные работы имеются в большом количестве применительно к оксалиплатину, вопрос касательно иринотекана практически не освещен. Нам удалось найти работу J. Sgouros и соавт., которые изучили реинтродукцию иринотекана в со-
ставе режима IROX (появившийся в 1999 г. режим ПХТ, з сочетающий применение оксалиплатина и ириноте- ^ кана [72] и оказавшийся менее эффективным по срав- £ нению с другими режимами [73, 74]). Частота контроля в, заболевания составила 32 %, удалось добиться медиа- j= ны общей выживаемости 7 мес у пациентов, ранее = получавших и иринотекан, и оксалиплатин (медиана а линий химиотерапии перед настоящим лечением — 3) = [75]. Однако нельзя сказать, за счет чего были получе- в ны подобные результаты, так как в выбранном режиме ПХТ был также использован оксалиплатин. В 2009 г. D. Cunningham и соавт. изучали лечение генерализованного колоректального рака после 1-й линии терапии с иринотеканом. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, первая из которых во 2-й линии получала цетуксимаб в монорежиме, вторая — цетуксимаб с ири-нотеканом. В работе исследователи получили достоверную разницу во времени до прогрессирования: в группе цетуксимаба — 1,5 мес, в группе иринотекан + цетуксимаб — 4,1 мес. Медиана выживаемости тоже была более длительной в группе комбинированной терапии: 8,6 мес против 6,9 мес в группе цетуксимаба. Однако и токсичность III и IV степени в группе комбинированной терапии была выше: 55,2 % против 33,3 % соответственно [51]. Как говорилось выше, ожидаются результаты исследования STRATEGIC-1.
Заключение
Таким образом, обобщая опыт применения ирино-текана в лечении колоректального рака с 1998 г., можно заключить, что появление препарата ознаменовало собой новую эру в терапевтическом лечении генерализованных форм рака прямой и ободочной кишки. Препарат эффективен во всех линиях химиотерапии в сочетании с таргетными препаратами или в монорежиме. Более того, для увеличения медианы общей и безрецидивной выживаемости назначение иринотекана необходимо, при этом нет принципиальных отличий в его интродукции в 1-й или 2-й линиях лечения. В комбинации с оксалиплатином и фторпиримидинами ирино-текан в 1-й линии приводит к значительному увеличению частоты резекций метастазов в печени. На данный момент исследования продолжаются, и наш коллектив авторов уверен, что новые эффективные режимы и схемы терапии с иринотеканом не заставят себя ждать.
Дата подачи: 24.10.2016.
Дата принятия к публикации: 17.11.2016.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: исследование проводилось без каких-либо сторонних финансовых средств или грантов.
Онколотчеш^ ^OnPOH^O^R l' 2Ül7
Colorectal QNCQLQGY
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
E ra
as
E
1. Horwitz S.B. Camptothecin. Mehanism of action of antimicrobial and antitumor agents. Eds. by: J.W. Corcoran et al. New York: Springer-Verlag, 1975. Pp. 48-57.
2. Hsiang Y.H., Hertzberg R., Hecht S., Liu L.F. Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. J Biol Chem 1985;260(27):14873-8.
3. Kunimoto T., Nitta K., Tanaka T. et al. Antitumor activity of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carbonyloxy-camptothecin, a novel water-soluble derivative of camptothecin, against murine tumors. Cancer Res 1987;47(22):5944-7.
4. Shimada Y., Yoshino M., Wakui A. et al. Phase II study of CPT-11, a new camptothecin derivative, in metastatic colorectal cancer. CPT-11 Gastrointestinal Cancer Study Group.
J Clin Oncol 1993;11(5):909-13. DOI: 10.1200/JCO.1993.11.5.909.
5. Miller L.L., Locker P.K., Schaaf L.J. et al. Irinotecan hydrochloride (CPT-11, CAMPTOSAR), oncologic drugs advisory committee brochure. New York: Pharmacia & Upjohn, 2000. P. 38.
6. Rothenberg M.L., Eckardt J.R., Kuhn J.G. et al. Phase II trial
of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(4):1128-35. DOI: 10.1200/JCO.1996.14.4.1128.
7. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D. et al. Randomised trial
of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352(9138):1413-8. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)02309-5.
8. Cunningham D., Glimelius B. A phase III study of irinotecan (CPT-11) versus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer who have failed 5-fluorouracil therapy. V301 Study Group. Semin Oncol 1999;26(1 Suppl 5):6-12. PMID: 10213009.
9. Rougier P., Van Cutsem E., Bajetta E.
et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352(9138):1407-12. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)03085-2. PMID: 9807986.
10. Hosokawa M. Structure and catalytic properties of carboxylesterase isozymes involved in metabolic activation of pro-drugs. Molecules 2008;13(2):412-31. PMID: 18305428.
11. Kim S.R., Sai K., Tanaka-Kagawa T. et al. Haplotypes and a novel defective allele
of CES2 found in a Japanese population. Drug Metab Dispos 2007;35(10):1865-72. DOI: 10.1124/dmd.107.015339. PMID: 17640957.
12. Mathijssen R.H., van Alphen R.J., Verweij J. et al. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11). Clin Cancer Res 2001;7(8):2182—94.
PMID: 11489791.
13. Gupta E., Lestingi T.M., Mick R. et al. Metabolic fate of irinotecan
in humans: correlation of glucuronidation with diarrhea. Cancer Res 1994;54(14): 3723-5. PMID: 8033091.
14. Gupta E., Mick R., Ramirez J. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the topoisomerase inhibitor irinotecan in cancer patients. J Clin Oncol 1997;15(4):1502-10.
DOI: 10.1200/JC0.1997.15.4.1502. PMID: 9193346.
15. Gagne J.F., Montminy V., Belanger P. et al. Common human UGT1A polymorphisms and the altered metabolism of irinotecan active metabolite 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38). Mol Pharmacol 2002;62(3):608-17. PMID: 12181437.
16. Fuchs C.S., Moore M.R., Harker G. et al. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21(5):807-14.
DOI: 10.1200/JC0.2003.08.058. PMID: 12610178.
17. Mullany S., Svingen P.A., Kaufmann S.H., Erlichman C. Effect of adding the topoisomerase I poison 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) to 5-fluorouracil and folinic acid in HCT-8 cells: elevated dTTP pools and enhanced cytotoxicity. Cancer Chemother Pharmacol 1998;42(5):391-9.
DOI: 10.1007/s002800050835. PMID: 9771954.
18. Khayat D., Gil-Delgado M., Antoine E.C. et al. European experience with irinotecan plus fluorouracil/folinic acid or mito-mycin. Oncology (Williston Park) 1998;12(8 Suppl 6):64-7.
PMID: 9726094.
19. Andre T., Louvet C., Maindrault-Goebel F. et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continuous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI)
for pretreated metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7. PMID: 10658525.
20. Fuchs C.S., Marshall J., Mitchell E. et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment
of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 2007;25(30):4779-86. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.3357. PMID: 17947725.
21. Wulaningsih W., Wardhana A., Watkins J. et al. Irinotecan chemotherapy combined with fluoropyrimidines versus irinotecan alone for overall survival and progressionfree survival in patients with advanced and/or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2016;2: CD008593.
DOI: 10.1002/14651858.CD008593.pub3.
22. Conti J.A., Kemeny N.E., Saltz L.B. et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(3):709-15.
DOI: 10.1200/JCO.1996.14.3.709. PMID: 8622015.
23. Vanhoefer U., Harstrick A., Kohne C.H. et al. Phase I study of a weekly schedule of irinotecan, high-dose leucovorin, and infusional fluorouracil as first-line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1999;17(3):907-13. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.3.907. PMID: 10071283.
24. Ducreux M., Ychou M., Seitz J.F. et al. Irinotecan combined with bolus fluorouracil, continuous infusion fluorouracil, and high-dose leucovorin every two weeks (LV5FU2 regimen):
a clinical dose-finding and pharmacokinetic study in patients with pretreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1999;17(9):2901-8. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.9.2901. PMID: 10561369.
25. Douillard J.Y., Cunningham D.,
Roth A.D. et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355(9209): 1041-7. PMID: 10744089.
26. Maindrault-Goebel F., de Gramont A., Louvet C. et al. Evaluation of oxaliplatin dose intensity in bimonthly leucovorin and 48-hour 5-fluorouracil continuous infusion regimens (FOLFOX) in pretreated metastatic colorectal cancer. Oncology Multidisciplinary Research Group (GERCOR). Ann Oncol 2000;11(11): 1477-83. PMID: 11142489.
27. Maindrault-Goebel F., Louvet C., Andre T. et al. Oxaliplatin added
to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (FOLFOX6). GERCOR. Eur J Cancer 1999;35(9):1338-42. PMID: 10658524.
28. Tournigand C., Andre T., Achille E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6
or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22(2):229-37. DOI: 10.1200/jc0.2004.05.113. PMID: 14657227.
29. Grothey A., Sargent D., Goldberg R.M., Schmoll H.J. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 2004;22(7):1209-14.
DOI: 10.1200/JCO.2004.11.037. PMID: 15051767.
30. Falcone A., Masi G., Allegrini G. et al. Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002;20(19):4006-14.
DOI: 10.1200/JTO.2002.12.075. PMID: 12351598.
31. Masi G., Allegrini G., Cupini S. et al. First-line treatment of metastatic colorectal cancer with irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI): results of a phase II study with a simplified biweekly schedule. Ann Oncol 2004;15(12):1766-72.
DOI: 10.1093/annonc/mdh470. PMID: 15550581.
32. Falcone A., Ricci S., Brunetti I. et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25(13):1670-6.
DOI: 10.1200/JTO.2006.09.0928. PMID: 17470860.
33. Ychou M., Conroy T., Seitz J.F. et al. An open phase I study assessing
the feasibility of the triple combination: oxaliplatin plus irinotecan plus leucovorin/ 5-fluorouracil every 2 weeks in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2003;14(3):481-9. PMID: 12598357.
34. Ychou M., Viret F., Kramar A. et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study
in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Che-mother Pharmacol 2008;62(2):195-201. DOI: 10.1007/s00280-007-0588-3. PMID: 17901955.
35. Ychou M., Rivoire M., Thezenas S. et al. FOLFIRINOX combined to targeted therapy according RAS status for colorectal cancer patients with liver metastases initially non-resectable:
A phase II randomized study — Prodige — ACCORD 21 (METHEP-2), a unicancer
GI trial. 2016 ASCO Annual Meeting. Chicago, 2016.
36. Bachet J.B., Lucidarme O., Taïeb J. et al. FOLFIRINOX as induction treatment
in rectal cancer patients with synchronous metastases (RCSM): Results of the FFCD 1102 phase II trial. 2016 ASCO Annual Meeting. Chicago, 2016.
37. Martin R.C., Joshi J., Robbins K. et al. Transarterial chemoembolization
of metastatic colorectal carcinoma with drug-eluting beads, irinotecan (DEBIRI): multi-institutional registry. J Oncol 2009;2009:539795. DOI: 10.1155/2009/539795.
38. Martin R.C. 2nd, Scoggins C.R., Schreeder M. et al. Randomized controlled trial of irinotecan drug-eluting beads with simultaneous FOLFOX and bevacizumab for patients with unresectable colorectal liver-limited metastasis. Cancer 2015;121(20):3649-58.
DOI: 10.1002/cncr.29534.
39. Van Cutsem E., Kohne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(14):1408-17.
DOI: 10.1056/NEJMoa0805019.
40. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350(23):2335-42.
DOI: 10.1056/NEJMoa032691. PMID: 15175435.
41. Heinemann V., von Weikersthal L.F., Decker T. et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstline treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3):
a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(10):1065-75. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70330-4.
42. Saltz L.B., Kanowitz J., Kemeny N.E.
et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 1996;14(11):2959-67. DOI: 10.1200/JCO.1996.14.11.2959. PMID: 8918493.
43. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343(13):905-14.
DOI: 10.1056/NEJM200009283431302. PMID: 11006366.
44. Rougier P., Lepille D., Bennouna J. et al. Antitumour activity of three second-line treatment combinations in patients with metastatic colorectal cancer after optimal 5-FU regimen failure: a randomised, multicentre phase II study. Ann Oncol 2002;13(10):1558-67. PMID: 12377643.
45. Grothey A., Jordan K., Kellner O. et al. Capecitabine/irinotecan (CapIri) and
capecitabine/oxaliplatin (CapOx) are active second-line protocols in patients with advanced colorectal cancer (ACRC) after failure of first-line combination therapy: Results of a randomized phase II study. J Clin Oncol 2004;22(14 Suppl):3534.
46. Seymour M.T. Fluorouracil, oxaliplatin and CPT-11 (irinotecan), use and sequencing (MRC FOCUS):
A 2135-patient randomized trial in advanced colorectal cancer (ACRC). J Clin Oncol 2005;23(90160):3518.
47. Pluzanska A., Mainwaring P., Cassidy J. et al. Final results of a randomized phase III study evaluating the addition
of oxaliplatin first line to 5-FU followed by irinotecan at progression in advanced colorectal cancer (LIFE study). J Clin Oncol 2005;23(90160):3517.
48. Sobrero A.F., Maurel J., Fehrenbacher L. et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26(14):2311-9.
DOI: 10.1200/JCO.2007.13.1193.
49. Van Cutsem E., Tabernero J., Lakomy R. et al. Addition of aflibercept
to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30(28):3499-506. DOI: 10.1200/Jœ.2012.42.8201. PMID: 22949147.
50. Tabernero J., Yoshino T., Cohn A.L. et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluo-ropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase III study. Lancet Oncol 2015;16(5):499-508. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70127-0.
51. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351(4):337-45. DOI: 10.1056/NEJMoa033025. PMID: 15269313.
52. Rougier P., Raoul J.-L., Van Laethem J.-L. et al. Cetuximab + FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal CA. 2004.
53. Folprecht G., Lutz M.P., Schoffski P. et al. Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/ folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2006; 17(3):450-6. DOI: 10.1093/annonc/mdj084. PMID: 16303861.
54. Van Cutsem E., Kohne C.H., Lang I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil,
E
CS
and leucovorin as first-line treatment ^ for metastatic colorectal cancer: updated
^ analysis of overall survival according
^ to tumor KRAS and BRAF mutation status.
J Clin Oncol 2011;29(15):2011-9. ® DOI: 10.1200/Jœ.2010.33.5091.
= 55. Giantonio B.J., Catalano P. J., ^ Meropol N.J. et al. Bevacizumab
a in combination with oxaliplatin,
® fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4)
» for previously treated metastatic colorectal
cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007;25(12):1539-44. DOI: 10.1200/Jœ.2006.09.6305. PMID: 17442997.
56. Lenz H.-J., Lee F.-C., Yau L. et al. MAVERICC, a phase II study
of mFOLFOX6-bevacizumab (BV) vs FOLFIRI-BV as first-line (1L) chemotherapy (CT) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Outcomes by tumor location and KRAS status. 2016 ASCO Annual Meeting. Chicago, 2016.
57. Peeters M., Price T.J., Cervantes A. et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2014;25(1):107-16.
DOI: 10.1093/annonc/mdt523.
58. Peeters M., Price T.J., Cervantes A. et al. Randomized phase III study of pani-tumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010;28(31):4706-13. DOI: 10.1200/Jœ.2009.27.6055.
59. Chibaudel B., Bonnetain F., Tournigand C. et al. STRATEGIC-1:
A multiple-lines, randomized, open-label GERCOR phase III study in patients with unresectable wild-type RAS metastatic colorectal cancer. BMC Cancer 2015;15:496.
DOI: 10.1186/s12885-015-1503-7.
60. Klautke G., Kuchenmeister U., Foitzik T. et al. Concurrent chemoradiation with capecitabine and weekly irinotecan
as preoperative treatment for rectal cancer: results from a phase I/II study. Br J Cancer 2006;94(7):976-81. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603053.
61. Klautke G., Küchenmeister U., Foitzik T. et al. Intensified irinotecan-based neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal
cancer: Four consecutive designed studies to minimize acute toxicity and to optimize efficacy measured by pathologic complete response. Radiother Oncol 1985;(3):379-84. DOI: 10.1016/j.radonc.2007.10.042. PMID: 18036687.
62. Willeke F., Horisberger K., KrausTiefenbacher U. et al. A phase II study of capecitabine and irinotecan
in combination with concurrent pelvic radiotherapy (CapIri-RT) as neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer. Br J Cancer 2007;96(6):912-7. DOI: 10.1038/sj.bjc.6603645.
63. Gollins S., Sun Myint A., Haylock B. et al. Preoperative chemoradiotherapy using concurrent capecitabine and irinotecan in magnetic resonance imaging-defined locally advanced rectal cancer: impact on long-term clinical outcomes. J Clin Oncol 2011;29(8):1042-9. DOI: 10.1200/JTO.2010.29.7697.
64. Jung M., Shin S.J., Koom W.S. et al. A randomized phase II study
of neoadjuvant chemoradiaton therapy with 5-fluorouracil/leucovorin or irinotecan/S-1 in patients with locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;93(5):1015-22. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.08.037.
65. Sato T., Kokuba Y., Koizumi W. et al. Phase I trial of neoadjuvant preoperative chemotherapy with S-1 and irinotecan plus radiation in patients with locally advanced rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69(5):1442-7.
DOI: 10.1016/j.ijrobp.2007.05.081. PMID: 17855009.
66. Sato T., Ozawa H., Hatate K. et al. A phase II trial of neoadjuvant preoperative chemoradiotherapy with S-1 plus irinotecan and radiation in patients with locally advanced rectal cancer: clinical feasibility and response rate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;79(3):677-83. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.11.007.
67. Nakamura T., Yamashita K., Sato T. et al. Neoadjuvant chemoradiation therapy using concurrent S-1 and irinotecan
in rectal cancer: impact on long-term clinical outcomes and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89(3):547-55. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2014.03.007.
68. Saltz L.B., Niedzwiecki D., Hollis D. et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant
treatment for stage III colon cancer: results of CALGB 89803. J Clin Oncol 2007;25(23):3456-61. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.2144. PMID: 17687149.
69. Van Cutsem E., Labianca R., Bodoky G. et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment
of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009;27(19):3117-25. DOI: 10.1200/Jœ.2008.21.6663.
70. Ychou M., Raoul J.L., Douillard J.Y. et al. A phase III randomised trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone
in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC Accord02/FFCD9802). Ann Oncol 2009;20(4):674-80. DOI: 10.1093/annonc/mdn680.
71. Masi G., Lonardi S., Sainato A. et al. Results of the phase II TRUST trial
of induction treatment with FOLFOXIRI + bevacizumab (BV) followed by chemoradiotherapy (CRT) plus BV and surgery in locally advanced rectal carcinoma (LARC). 2016 ASCO Annual Meeting. Chicago, 2016.
72. Wasserman E., Cuvier C., Lokiec F. et al. Combination of oxaliplatin plus irinotecan in patients with gastrointestinal tumors: results of two independent phase I studies with pharmacokinetics. J Clin Oncol 1999;17(6):1751-9. DOI: 10.1200/JCO. 1999. 17.6.1751. PMID: 10561212.
73. Goldberg R.M., Sargent D.J., Morton R.F. et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol 2004;22(1):23-30. DOI: 10.1200/JCO.1999.17.6.1751. PMID: 10561212.
74. Fischer von Weikersthal L., Schalhorn A., Stauch M. et al. Phase III trial
of irinotecan plus infusional 5-fluorouracil/folinic acid versus irinotecan plus oxaliplatin as first-line treatment of advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2011;47(2):206-14. DOI: 10.1016/j. ejca.2010.09.022.
75. Sgouros J., Aravantinos G., Dragasis S. et al. Reintroduction of irinotecan and oxaliplatin as a combination (IROX regimen) in heavily pretreated colorectal cancer patients — A single-center experience. Forum Clin Oncol 2013;4(3):13—8.
