CC BY
19
Настанови
Guidelines
НИРКИ
ПОЧКИ KIDNEYS
DOI: 10.22141/2307-1257.9.3.2020.211463
Agnes Trautmann, Marina Vivarelli, Susan Samuel, Debbie Gipson, Aditi Sinha, Franz Schaefer, Ng Kar Hui, Olivia Boyer, Moin A. Saleem, Luciana Feltran, Janina MüllerDeile, Jan Ulrich Becker, Francisco Cano, Hong Xu, Yam Ngo Lim, William Smoyer, Ifeoma Anochie, Koichi Nakanishi, Elisabeth Hodson, Dieter Haffner on behalf of the International Pediatric Nephrology Association
Received: 21 December 2019/Revised: 7 February 2020/Accepted: 21 February 2020
Рекомендацй для клшчноТ практики IPNA щодо дiагностики й лкування д^ей i3 стероТд-резистентним нефротичним синдромом
IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome
For citation: Pocki. 2020;9(3):169-195. doi: 10.22141/2307-1257.9.3.2020.211463 Pediatric Nephrology. https://doi.org/10.1007/s00467-020-04519-1
Анотащя
1дюпатичний нефротичний синдром щорiчно вражае 1—3 на 100 000 дггей. Приблизно у 85 % випадыв спо-стеркаеться повна ремiсiя протешурп шсля лкування глюкокортико'дами. Пащенти, яы не досягли повно!' ре-Midi' протягом 4—6 тижнiв лiкування глюкокортико'да-ми, мають стеро'дрезистентний нефротичний синдром (СРНС). У 10—30 % резистентних до стерощв пащен-тiв можуть бути виявлеш мутацй' в генах, пов'язаних i3 подоцитами, тодi як в шших випадках причиною вва-жаеться невизначений циркулюючий фактор iмунного походження. Дiагностика й лiкування СРНС е великим викликом через його неоднорщну етiологiю, часту вщ-сутшсть ремiсii при подальшому iмуносупресивному лшуванш й тяжкi ускладнення, включно з розвитком термшально!' хвороби нирок i рецидивами пiсля тран-сплантацп нирок. Команда експерпв, включно з ди-тячими нефрологами й нирковими генетиками з Мiж-народно!' асоцiацii педiатричноi нефрологи (IPNA), нирковими патологоанатомами й дорослими нефрологами, розробила на сьогодш комплекснi рекомендацй кль шчно!' практики щодо дiагностики й ведення СРНС у да-тей. Команда виконала систематичний огляд лiтератури щодо 9 кшшчно значущих PICO (Patient або Population, Intervention, Comparator, Outcome) питань, сформулю-вала рекомендацй' i дала !'х формальну оцiнку на основi консенсусу на засiданнi за участю представникiв пащен-тiв i дiетолога як зовнiшнiх консультантiв i панелi голо-сування дитячих нефролопв. Надано також рекомендацй' щодо дослщжень.
Abstract
Idiopathic nephrotic syndrome newly affects 1—3 per 100,000 children per year. Approximately 85 % of cases show complete remission of proteinuria following glucocorticoid treatment. Patients who do not achieve complete remission within 4—6 weeks of glucocorticoid treatment have steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). In 10—30 % of steroid-resistant patients, mutations in podocyte-associated genes can be detected, whereas an undefined circulating factor of immune origin is assumed in the remaining ones. Diagnosis and management of SRNS is a great challenge due to its heterogeneous etiology, frequent lack of remission by further immunosuppressive treatment, and severe complications including the development of end-stage kidney disease and recurrence after renal transplantation. A team of experts including pediatric nephrologists and renal geneticists from the International Pediatric Nephrology Association (IPNA), a renal pathologist, and an adult nephrologist have now developed comprehensive clinical practice recommendations on the diagnosis and management of SRNS in children. The team performed a systematic literature review on 9 clinically relevant PICO (Patient or Population covered, Intervention, Comparator, Outcome) questions, formulated recommendations and formally graded them at a consensus meeting, with input from patient representatives and a dietician acting as external advisors and a voting panel of pediatric nephrologists. Research recommendations are also given.
Резюме
Рекомендацп для кллшчноТ практики
Визначення й дiагностика
Визначення
— Ми рекомендуемо кшьысну оцшку протешури за спiввiдношенням бтка/креатиншу (СБК), або в першiй ранковш сечi (РС), або у 24-годиннш пробi сечi принаймнi один раз до визначення в пащента СРНС ^або на початку альтернативно! iмуносупресií. Ми пропонуемо використо-вувати цю базову величину для оцiнки подальшо! вiдповiдi (на лiкування) (ступiнь А, сильна рекомендащя).
— Ми пропонуемо використовувати визначення, наве-денi в табл. 1, для дiагностики й управлшня СРНС (ступiнь В, помiрна рекомендащя).
— Ми пропонуемо використовувати «перюд шдтвер-дження», який становить 4—6 тижшв вiд початку перораль-но! стеро1дно1 терапи в стандартних дозах, щоб оцiнити реакцiю на перспективи подальшого лiкування глюкокор-
Summary
Clinical practice recommendations
Definitions and diagnostic work-up
Definitions
— We recommend quantification of proteinuria by protein/creatinine ratio (UPCR) in either a first morning (AM) urine or 24-h urine sample at least once before defining a patient as SRNS and/or starting alternative immunosuppression. We suggest using this baseline value for assessment of subsequent response (grade A, strong recommendation).
— We suggest using the definitions listed in Table 1 for the diagnosis and management of SRNS (grade B, moderate recommendation).
— We suggest using the "confirmation period", which is the time period between 4 and 6 weeks from start of oral PDN at standard doses, to assess the response to further treatment with glucocorticoids and
Термш Визначення
Протеiнурiя нефротичного рiвня СБК > 200 мг/ммоль (2 мг/мг) у першлй ранковм сечi або в 24-годинному (добовому) зразку сечi > 1000 мг/м2/добу, що вщповщае 3+ або 4+ за визначенням тестовоТ сечi
Нефротичний синдром Нефротична протеiнурiя та/або гiпоальбумiнемiя (сироватковий альбумш < 30 г/л) або набряк, коли рiвень альбумЫу в сироватц недоступний
СЧНС Повна ремiсiя протягом 4 тижшв вщ застосування предшзолону або предшзону (ПН) у стандартна дозi (60 мг/м2/добу або 2 мг/кг/добу, максимум 60 мг/день)
СРНС Вщсутнють повноТ ремiсii протягом 4 тижшв пюля лкування ПН у стандартна дозi
Перюд пщтвердження Перюд вщ 4 до 6 тижшв вщ початку терапп ПН, протягом якого вщповщь на подальший пероральний ПН та/або пульси МП та iРААС визначаеться у пащенлв, як досягають лише частковоТ ремiсii на 4-му тижш. Патент, який досягае повноТ ремiсii на 6-му тижш, визначаеться як той, який мае тзню вщповщь. Патент, який не досяг повноТ ремiсii на 6-му тижш, хоча вЫ досяг частковоТ ремiсii на 4-му тижш, визначаеться як СРНС
Повна ремiсiя СБК (на основi першоТ' ранковоТ' сечi або 24-годинноТ проби сеч^ < 20 мг/ммоль (0,2 мг/мг), або негативне, або слщи бтка три чи бiльше разiв поспть
Часткова ремiсiя СБК (на пiдставi першоТ ранковоТ сечi або 24-годинноТ проби сеч^ > 20, але < 200 мг/ммоль ^ за наявностi, сироватковий альбумiн > 30 г/л
Рецидив Рецидив проте'Тнурп нефротичного дiапазону. У д^ей рецидив зазвичай оцiнюють за допомогою тест-смужки i таким чином визначають як бiлок > 3+ протягом 3 дшв поспiль, або СБК > 200 мг/ммоль (2 мг/мг) в першлй ранковiй пробi сечi з повторною по-явою набряку в дитини, яка рашше досягла частковоТ або повноТ ремiсii
1КН-стмкий СРНС Вщсутнють принаймш частковоТ ремiсii через 6 мюя^в лiкування 1КН при адекватних дозах та/або рiвнях
Мультирезистентний СРНС Вiдсутнiсть повноТ ремiсii пiсля 12 мiсяцiв лкування двома стероiдзберiгаючими засо-бами в стандартних дозах (див. текст)
Вторинна стеро'щна резистентнють Д™ з початковою стероТдною чутливiстю, у яких в наступних рецидивах розвиваеться СРНС
Рецидивуючий нефротичний синдром пюля трансплантацп нирки Дитина iз СРНС, у якоТ пюля трансплантацп нирки розвинувся рецидив проте'Тнурп нефротичного дiапазону за вщсутност iнших очевидних причин та/або згладжування шжки подоцитiв за результатами бюпсп нирок. Цей дiагноз слщ враховувати також у випадку стмко'Т протеiнурii (СБК > 100 мг/ммоль (1 мг/мг) у патента, який ранше перенiс анурiю, або збтьшення СБК > 100 мг/ммоль (1 мг/мг) у патента з наявною протеiнурiею в момент пересадки за вщсутност iнших очевидних причин
СБК — блок сеч'1/креатинн; СЧНС — стеро)дчутливий нефротичний синдром; СРНС — стеро)дрезистент-ний нефротичний синдром; ПН — предшзолон або предшзон; МП — метилпреднзолон; РААС — ренн-ан-г'ютензин-альдостеронова система; 1КН — нпбтор кальциневрину.
Таблиця 1. Визначення, що стосуються нефротичного синдрому в дтей (Рекомендацп для клЫчно)'практики IPNA щодо дiагностики та лкування дтей Í3 стеро)дрезистентним нефротичним синдромом (CHYC))
тико'1дами й розпочати лкування iнгiбiторами ренш-ан-потензин-альдостероново! системи (дРААС) (ступiнь С, слабка рекомендащя). Ми також рекомендуемо в цей час провести генетичне тестування ^або бiопсiю нирок (сту-пiнь В, помiрна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо подати пстолопчш, клiнiчнi й ге-нетичнi данi всiх пацiентiв iз СРНС до реестрiв пацiентiв i генетичних баз даних, щоб допомогти вдосконалити наше розумiння захворювання i його лiкування (неградуйовано).
Початковий д'югностичний аналз дитини ¡з СРНС
— Ми рекомендуемо збирати ретельний шмейний анамнез щодо ниркових i позаниркових проявiв захворювання включно iз запитаннями про спорiдненiсть. Слiд отримувати, де це можливо, данi про наявнють ниркових захворювань у члешв шм'1, вiк дебюту, клiнiчний перебщ включно з вiдгуком на терашю, функцiею нирок, результатами нефробюпси i генетичного тестування (ступiнь А, сильна рекомендащя).
initiate RAASi (grade C, weak recommendation). We also recommend performing genetic testing and/or a renal biopsy at this time (grade B, moderate recommendation).
— We suggest the submission of histological, clinical, and genetic data from all SRNS patients into patient registries and genetic databases to help improve our understanding of the disease and its treatment (ungraded).
Initial diagnostic workup of a child with SRNS
— We recommend obtaining a careful family history for renal and extra-renal manifestations including asking about consanguinity. Where renal diseases are present in family members, the age at onset, clinical course including response to medications, renal function, and renal biopsy and genetic testing results should be obtained wherever possible (grade A, strong recommendation).
Table 1. Definitions relating to nephrotic syndrome in children (IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome)
Term Definition
Nephrotic-range proteinuria UPCR > 200 mg/mmol (2 mg/mg) in first morning void or 24 h urine sample > 1000 mg/m2/day corresponding to 3+ or 4+ by urine dipstick
Nephrotic syndrome Nephrotic-range proteinuria and either hypoalbuminemia (serum albumin < 30 g/l) or edema when serum albumin level is not available
SSNS Complete remission within 4 weeks of prednisone or prednisolone (PDN) at standard dose (60 mg/m2/day or 2 mg/kg/day, maximum 60 mg/day)
SRNS Lack of complete remission within 4 weeks of treatment with PDN at standard dose
Confirmation period Time period between 4 and 6 weeks from PDN initiation during which response to further oral PDN and/or pulses of iv MPDN and RAASi are ascertained in patients achieving only partial remission at 4 weeks. A patient achieving complete remission at 6 weeks is defined as a late responder. A patient not achieving complete remission at 6 weeks although he had achieved partial remission at 4 weeks is defined as SRNS
Complete remission UPCR (based on first morning void or 24 h urine sample) < 20 mg/mmol (0.2 mg/mg) or negative or trace dipstick on three or more consecutive occasions
Partial remission UPCR (based on first morning void or 24 h urine sample) > 20 but < 200 mg/mmol and, if available, serum albumin > 30 g/l
Relapse Recurrence of nephrotic-range proteinuria. In children, relapse is commonly assessed by urine dipstick and is thus defined as dipstick > 3+ on 3 consecutive days, or UPCR > 200 mg/mmol (2 mg/mg) on a first morning urine sample, with or without reappearance of edema in a child who had previously achieved partial or complete remission
CNI-resistant SRNS Absence of at least partial remission after 6 months of treatment with a CNI at adequate doses and/or levels
Multi-drug-resistant SRNS Absence of complete remission after 12 months of treatment with 2 mechanistically distinct steroid-sparing agents at standard doses (see text)
Secondary steroid resistance Children with initial steroid-sensitivity who in subsequent relapses develop SRNS
Recurrent nephrotic syndrome post-renal transplantation A child with SRNS presenting post-renal transplantation with a relapse of nephrotic-range proteinuria in the absence of other apparent causes and/or podocyte foot process effacement on kidney biopsy. This diagnosis should also be considered in case of persistent proteinuria (UPCR > 100 mg/mmol (1 mg/mg) in a previously anuric patient, or an increase of UPCR > 100 mg/mmol (1 mg/mg) in a patient with prevalent proteinuria at the time of transplant in the absence of other apparent causes
UPCR — urine protein/creatinine ratio; SSNS — steroid sensitive nephrotic syndrome; SRNS — steroid-resistant nephrotic syndrome; PDN — prednisolone or prednisone; MPDN — methylprednisolone; RAAS — renin-angioten-sin-aldosterone system; CNI — calcineurin inhibitor.
— Ми рекомендуемо ретельне фiзикaльне обстежен-ня пащента включно з глибоким пошуком позаниркових проявiв, таких як скелетнi, невролопчш, очнi, вушнi й се-чостатевi вiдхилення, а також отримання шформаци щодо вторинних причин (переважно шфекцшних) нефротичного синдрому (НС) (табл. 2) (стушнь А, сильна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо провести аналiзи кров^ сироватки й сечi, наведенi в табл. 2, для пошуку iмунолоriчних чи шфек-цiйних причин СРНС i оцiнки ступеня протешурй, рШКФ i гiстологii нирок (ступiнь В, помiрна рекомендацiя).
— We recommend careful physical examination of the patient including a meticulous search for extra-renal manifestations such as skeletal, neurological, eye, ear and urogenital abnormalities, and for secondary causes (mainly infectious) of NS (Table 2) (grade A, strong recommendation).
— We suggest that the blood, serum, and urine tests listed in Table 2 be performed to search for immuno-logical or infectious causes of SRNS and to evaluate the degree of proteinuria, estimated GFR, and renal histology (grade B, moderate recommendation).
Таблиця 2. Початковi розробки та спостереження за дитиною '¡з стеро/дрезистентним нефротичним синдромом (Рекомендацп для клМчно)' практики IPNA щодо дiагностики та лкування дтей ¡з стеро'щрезистентним нефротичним синдромом)
Дослщження Початко-ве Подальший мошторинг
1 2 3
Кл '1Ы1чна оцнка
lсторiя хвороби — Включно з результатами оцЫок тест-смужок в домашшх умовах, фiзичних навантажень, епiзодiв лихоманки, болю, дискомфорту в живол, набряку, втоми, вщвщування школи, дотримання прийому л^в, менструального циклу в дiвчат-пiдлiткiв У Кожнi 3 мiсяцi
— Пошук факторiв ризику вторинних причин (захворювання серпоподiбних кл^ин, В1Л, СКВ, гепатит B, малярiя, парвовiрус В19) У За необхщност
— Перевiрте наявнють туберкульозу в ендемiчних районах перед початком прийому iмунодепресантiв У За необхiдностi
Фiзикальне обстеження — ОцЫка стану рщини, включаючи ознаки набряку (наприклад, асцит, перикардiальний та плевральний витт), тетанп, лiмфаденопатii У Кожнi 3 мюяц
— Лкарська токсичнють (наприклад, оч^ шюра) Кожнi 3 мiсяцi
— Скелетний статус У Кожнi 3 мюяц
— Екстраренальш особливостi, наприклад дисморфiчнi ознаки або зовнiшнi статевi органи промiжного типу У За необхiдностi
Повне невролопчне обстеження та стандартизована оцiнка когштивного стану У Кожнi 12 мюя^в або за необхiдностi
Пубертальний статус: стадiя Таннера, об'ем яечок у хлопчикiв (у па^енлв у вiцi > 10 роюв) У Кожш 12 мiсяцiв
Життeвi параметри: артерiальний тиск У Кожнi 3 мюяф; щорiчно 24-годинне амбулатор-не мошторування АТ у пацieнтiв з ппертошч-ною хворобою, якщо це можливо
Антропометрiяa: — Дiаграма зростання: зрют/довжина, маса тiла — Окружнiсть голови < 2 роки — Розрахунок 1МТ та рiчноi швидкостi зростання У Кожш 3 мюяц (щомiсяця в немовлят)
Стан вакцинацп — Перевiрити та заповнити, особливо для Ыкапсульованих бактерм — пневмококовоi, менiнгококовоi, Hemophilus influenzae, в^ряно)' вiспи, за наявностi У Кожш 12 мюя^в або за необхщносл
^мейний анамнез — Нирковi та наднирковi прояви — Спорiдненiсть У Кожнi 12 мюя^в або за необхiдностi
Бiохiмiя
Сеча Загальний аналiз (перша ранкова пор^я) або 24-годинна сеча: бiлок/ креатишн У Основы Кожнi 3 мюяц (частiше до ремiсii)
Продовження табл. 2
1 2 3
Аналiз ce4Í, включаючи гематурiю У Кожш 6-12 мюя^в
Сеча: спiввiдношення кальцм/креатишн, низькомолекулярна протеíнурiя (наприклад, спiввiдношення а1-мкроглобулЫ/креатишн) Умовш
Кров Електролiти Креатинiн, азот ^obí або сечовина кровi Електролiти кровi (включаючи iонiзований кальцiй, калiй* та альбумн скоригований альбумiн, якщо такий е) Альбумiн сироватки кровi, загальний бток Аналiз газiв кровi (HCO3) У Основнi Кожш 3 мюяц (частше до ремiсií та при 4-5-й стадп ХЗН) Щодня або через день при застосуванн дiуре-тиюв у високих дозах
С-реактивний бiлок У За необхщност (клiнiчне рiшення)
Розрахункова ШКФЬ У Кожнi 3 мюяц (частiше при 4-й стадií ХЗН)
ALP, PTH, 25(OH) вiтамiну D У Кожш 12 мюя^в (частiше в па^енлв iз ХЗН 3-5-í стади)
Лодний профiль (холестерин ЛПНЩ та ЛПВЩ, триглiцериди) У Кожнi 12 мiсяцiв або за необхiдностi
Базовi тести на коагуляцю (протромбiновий час (INR), aPTT, фiбриноген, ATIII), детальний тромбофiльний скринiнг у па^енлв з попереднiми тромботичними подiями, центральними венозними катетерами, стiйкою протеíнурiею нефротичного дiапазону та/або наявним амейним анамнезом на тромботичнi поди У При дiагностицi та за необхщносл, наприклад у разi рецидивiв
Фунщя щитоподiбноí залози (T3, FT4, TSH) У Кожнi 12 мiсяцiв або за необхщносл, особливо в пацiентiв iз тривалою протеíнурiею
1муноглобулш G У При повторних Ыфещях
Глюкоза/глюкоза натще У Кожнi 6 мiсяцiв або за необхщносл
НЬА1с У Кожнi 12 мiсяцiв або за необхщносл
C3, антиядернi антитiла ds-DNA, ENA, ANCA У Умовний За необхiдностi За необхщност
Тести на HBs-Ag, анти-HCV-IgG, сифiлiс та В1Л У Перед преднiзолоном i за необхщност
Стан вакцинацп, включаючи аналiзи на титри кровi У Щорiчно чи за необхщносл
Генетика
Секвестрування наступного поколЫня (NGS)/секвестрування цiлого екзому (WES) У Розширений генетичний скринiнг для па^ен-тiв iз СРНС залежно вщ нових результатiв (табл. 3); уся посль довнiсть ексом, якщо показано Перед транспланта^ею, якщо вона ранiше не проводилася
Мошторинг, пов'язаний iз препаратами
CsA i такролiмус: рiвень вмiсту препарату в кровi - Щотижня протягом перь оду титрування (протягом 4 тижшв), пюля чого кожнi 3 мiсяцi або за потреби
Продовження табл. 2
1 2 3
ММФ: юнетика мкофенолово!' кислоти (2 год) - AUC пюля 4 тижшв лiкування, пiсля чого кожш 6-12 мюя^в або за необхщносл
Ритуксимаб - Кiлькiсть клiтин CD19 B: базовий рiвень, через 1 мiсяць пюля першоУ дози, кожнi 1-3 мюяц до вiдновлення клiтин B
Статини: креатинюназа (КК) - Якщо на статинах, кожнi 6 мюя^в
Тривала глюкокортико'щна тератя Умовш Офтальмологiчне обстеження на катаракту та внутршньоочний тиск Мiнеральна щтьнють кiсток поперекового вiддiлу хребта за DEXA
Вiзуалiзацiя
Ультразвукове дослщження нирок: ниркова ехогеннiсть та розмлр нирок У При надходженш (обов'язкова прере-нальна бiопсiя)
УЗД живота та плеврального простору (асцит, витт, тромбоз) У За необхiдностi
УЗД серця (маса лiвого шлуночка, витт) У Кожш 12 мюя^в у пацieнтiв з ппертошч-ною хворобою або при сильних набряках
Рентген грудноТ клiтки У Необов'-язково Якщо призначено
Рентген лiвого зап'ястя (оцiнка вiку кiсток у д^ей вiком > 5 роюв, мiнералiзацiя) У Кожш 12 мюя^в або за необхщносл
Пстопатолопя
Бiопсiя нирок У Див. текст: при дiа-гностиц та згодом, якщо показано: у разi необгрунтованого зни-ження рШКФ, необгрунтованого пiдвищення протеïнурiï, виключати та/або контролювати нефротоксичнiсть 1КН пщ час тривалого (< 2 роюв) лiкування
Дieтична оц!нка
Огляд дieтолога та його рекомендацп щодо споживання сол^ калю, калорм та бiлка У Кожнi 3 мiсяцi (частше в немовлят, пацieнтiв iз недостатшм харчуван-ням та пацieнтiв iз ХЗН 4-5-ï стадiï)
Оцнка екстраренальних уражень
Залежно вщ основного захворювання i клiнiчно очевидних екстраренальних особливостей: — МРТголовного мозку (наприклад, мiкроцефалiя, затримка психомоторного розвитку, розумова вщсталють, мюклошчш ешлепая, тремор, атаксiя, гiпотонiя) — м'ждисципл'нарна оцнка з офтальмологи (наприклад, мiкрокорiя, катаракта, глаукома, атрофiя зорового нерва, кератоконус, макулярш плями, лентикон, нютагм) — кар^ологи (наприклад, вроджеш вади серця) У Якщо необхщно
Заюнчення табл. 2
1 2 3
— ендокринологп (неоднозначн геыталп, затримка статевого дозрiвання, первинна аменорея, псевдогермафродитизм, цукровий дiабет) — дерматологп (наприклад, вроджений бульозний епiдермолiз) — ортопеди (вщсутнють або гiпоплазiя надколЫка, спондилоепiфiзальнi дисплазп) — iмунологiï (Т-кл^инний iмунодефiцит) — гематологп (тромбоцитопеыя з велиюми тромбоцитами, тта Деле) — ау^ологи (сенсоневральна втрата слуху) Якщо при-значено Якщо необхщно
ALP — лужна фосфатаза; ПТГ — паратгормон; IHK — шпбггор кальциневрину; ЦсА — циклоспорин A; AT— артерiальний тиск; ММФ — мкофенолату мофетил;а — антропометричн дат слщ пор'вняти з оновленими нацональними або м'жнародними (огляд ВООЗ [20]) стандартами; b — рШКФ (мл/хВ/1,73 м2) = k x висота (см)/плазмовий креатинн (мг/дл); де k — константа = 0,413. У пащенлв з недо'щанням або ожирнням слщ застосовувати р'вняння на основi цистатину [21];c — за даними Gellerman et al. [22].
Table 2. Initial workup and follow-up for a child with steroid-resistant nephrotic syndrome (IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome)
Investigations Initial workup Follow-up monitoring
1 2 3
Clinical evaluation
Patient history — Including results of dipstick assessments at home, physical activity, fever episodes, pain, abdominal discomfort, swelling, fatigue, school attendance, adherence to medication, menstrual cycle in female adolescents ✓ Every 3 months
— Search for risk factors for secondary causes (sickle cell disease, HIV, SLE, HepB, malaria, parvovirus B19) ✓ As appropriate
— Check for tuberculosis in endemic areas before starting immunosuppressant drugs ✓ As appropriate
Physical examination — Assessing fluid status including signs of edema (e.g., ascites, pericardial & pleural effusions), tetany, lymphadenopathy ✓ Every 3 months
— Drug toxicity (e.g., eyes, skin) Every 3 months
— Skeletal status ✓ Every 3 months
— Extrarenal features, e.g., dysmorphic features or ambiguous genitalia ✓ As appropriate
Full neurological examination & standardized assessment of cognitive status ✓ Every 12 months or as appropriate
Pubertal status: Tanner stage, testicular volume in boys (in patients aged > 10 years) ✓ Every 12 months
Vital parameters: blood pressure ✓ Every 3 months; yearly 24 h ambulatory BP monitoring in patients with hypertension, if feasible
Anthropometry8: — Growth chart: height/length, weight — Head circumference < 2 years — Calculation of BMI and annual height velocity ✓ Every 3 months (monthly in infants)
Vaccination status — Check and complete, especially for encapsulated bacteria — pneumococcal, meningococcal, hemophilus influenza, and varicella-zoster if available ✓ Every 12 month or as appropriate
Family history — Renal and extrarenal manifestations — Consanguinity ✓ Every 12 month or as appropriate
Biochemistry
Urine Spot urine (first morning void) or 24 h urine: protein/creatinine y Essential Every 3 months (more frequently until remission)
Continuation of the Table 2
1 2 3
Urinalysis including hematuria y Every 6-12 months
Spot urine: calcium/creatinine ratio, low molecular weight proteinuria (e.g., a1-microglobulin/creatinine ratio Conditional
Blood Complete blood count (CBC) Creatinine, BUN, or urea Electrolytes (including ionized calcium, potassium*, and albumin corrected albumin if available) Serum albumin, total protein Blood gas analysis (HCO3) y Essential Every 3 months (more frequently until remission and in CKD stage 4-5) Every day or every other day when using high dose diuretics
C-reactive protein y As required (clinical decision)
Estimated GFRb y Every 3 months (more frequently in CKD stage 4)
ALP, PTH, 25(OH) vitamin D y Every 12 months (more frequently in patients with CKD stages 3-5)
Lipid profile (LDL- and HDL-cholesterol, triglycerides) y Every 12 months or as appropriate
Baseline coagulation tests (prothrombine time (INR), aPTT, fibrinogen, ATIII), detailed thrombophilic screening in patients with reported previous thrombotic events, central venous lines, persistent nephrotic range proteinuria, and/or increased familial history for thrombotic events y At diagnosis and then as appropriate, e.g., in case of relapses
Thyroid function (T3, FT4, TSH) y Every 12 months or as appropriate especially in patients with prolonged proteinuria
Immunoglobulin G y In case of recurrent infections
Glucose/fasting glucose y Every 6 months or as appropriate
HbAlc y Every 12 months or as appropriate
C3, antinuclear antibodies ds-DNA, ENA, ANCA y Conditional As appropriate As appropriate
HBs-Ag, anti-HCV-IgG, syphilis, and HIV tests y Before prednisolone and as appropriate
Vaccination status including blood titer tests y Yearly or as appropriate
Genetics
Next-generation sequencing (NGS)/Whole Exome Sequencing (WES) y Extended genetic screening for patients with SRNS depending on new findings (Table 3); whole exome sequencing if indicated. Before transplantation, if not previously performed
Drug-specific monitoring
CsA and Tacrolimus: Drug trough levels - Weekly during titration period (for 4 weeks), thereafter every 3 months or as appropriate
MMF: mycophenolic acid kinetic (2 h)c - AUC after 4 weeks of treatment, thereafter every 6-12 months or as appropriate
End of the Table 2
1 2 3
Rituximab - CD19 B cell count: baseline, 1 month after the first dose (nadir), every 1-3 months until B cell recovery
Statins: creatinine kinase (CK) - If on statins, every 6 months
Prolonged glucocorticoid therapy Conditional Ophthalmological examination for cataract and intraocular pressure. Bone mineral density by lumbar DEXA
Imaging
Renal ultrasound: renal echogenicity and size of kidneys At presentation (mandatory prerenal biopsy)
Ultrasound of abdomen & pleural space (ascites, effusions, thrombosis) As appropriate
Cardiac ultrasound (left ventricular mass, effusions) Every 12 months in hypertensive patients or in case of severe edema
Chest X-ray Optional If indicated
X-ray of the left wrist (bone age assessment in children aged > 5 years, mineralization) Every 12 months or as appropriate
Histopathology
Renal biopsy See text: at diagnosis, and subsequently if indicated: in case of unexplained drop in eGFR, unexplained increase in proteinuria, to rule out and/or to monitor CNI nephrotoxicity during prolonged (< 2 years) treatment
Dietary assessment
Dietician review and advice by a dietician regarding salt, potassium, caloric and protein intake Every 3 months (more frequently in infants, malnourished patients, and patients with CKD stage 4-5)
Assessment for extrarenal involvement
Depending on underlying disease and clinically evident extrarenal features: — Brain MRI (e.g., microcephaly, psychomotor delay, mental retardation, myoclonic epilepsy, tremor, ataxia, hypotonia) — Interdisciplinary evaluation by Ophthalmology (e.g., microcoria, cataract, glaucoma, optic atrophy, keratoconus, macular spots, lenticonus, nystagmus) — Cardiology (e.g., congenital heart defects) — Endocrinology (ambiguous genitalia, delayed puberty, primary amenorrhea, pesudohermaphroditism, diabetes mellitus) — Dermatology (e.g., epidermolysis bullosa) — Orthopedics (absent or hypoplastic patella, spondyloepiphyseal dysplasia) — Immunology (T cell immunodeficiency) — Hematology (thrombocytopenia with large platelets, Dohle bodies) — Audiology (sensorineural hearing loss) ■/ If indicated If indicated
ALP — alkaline phosphatase; PTH — parathyroid hormone; CNI — calcineurin inhibitor; CsA — cyclospo-rine A; BP — blood pressure; MMF — mycophenolate mofetil;a — anthropometric data should be compared with updated national or international (WHO charts [20]) standards; b — eGFR (ml/min/1.73 m2) — k x height (cm)/plasma creatinine (mg/dl); where k is a constant=0.413. In malnourished or obese patients cystatin-based equations should be used [21];c — according to Gellerman et al. [22].
— Ми пропонуемо порадити провести анатз сечi рщним братам i сестрам пащентав з СРНС ще до того, як буде проведено генетичне тестування (ступiнь С, помiрна рекомендация).
Показання до генетичного тестування та бюпси нирок
— Ми рекомендуемо, якщо е можливють, проводити генетичне тестування в ушх дггей, у яких дiагностовано пер-винний СРНС (ступiнь В, помiрна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо вщдавати перевагу генетичному тес-туванню в шмейних випадках (сiмейний анамнез протеш-урiiУгематурii або хронiчного захворювання нирок (ХЗН) невщомого походження), випадках iз позанирковими ознаками й у тих, хто проходить тдготовку до трансплан-тацii нирок (ступiнь С, слабка рекомендащя).
— Ми рекомендуемо бюпсш нирки всiм дiтям iз дiагно-зом СРНС, за винятком вщомих iнфекцiй або злоякiсних захворювань, пов'язаних iз вторинним захворюванням, або потенцшно в пацiентiв iз сiмейними та/або синдром-ними випадками або генетичними причинами СРНС (сту-пiнь А, сильна рекомендащя).
— Ми пропонуемо генетичне тестування перед бюпаею нирки датам iз СРНС, особливо в першочергових випадках (див. вище), за умови, що результати будуть доступними (про-тягом деылькох тижнiв) (стушнь D, слабка рекомендация). Ми не рекомендуемо проводити генетичне тестування пащентам iз початковою стерощною чутливiстю, у яких згодом розвива-еться стерощна резистентнiсть гад час хвороби (тобто вторинна стерощна резистентнiсть) (ступiнь С, помiрна рекомендац1я).
Генетичне тестування й консультування
— Ми рекомендуемо всебiчний аналiз генетичноi' пане-лi (тобто панелi секвенування наступного поколiння, яка включае всi вiдомi на даний час гени СРНС, що в даний час е найбтьш затратно-ефективним шдходом до генетичного тестування) (гени перераховаш в табл. 3), якщо клшчний фенотип не пiдкаже конкретний стан, у такому випадку ми пропонуемо проводити аналiз лише одного гена (стушнь В, помiрна рекомендащя).
— Ми пропонуемо визначити патогеншсть щентифшо-ваних генетичних змiн вщповщно до настанов Американ-ського коледжу медично! генетики. Аналiз шмейнох сегре-гацii може бути проведений в окремих випадках (стушнь В, помiрна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо генетичне консультування пащен-пв i 1хшх сiмей, щоб допомогти !м штерпретувати як очку-ванi, так i непередбаченi генетичнi результати (ступiнь В, помiрна рекомендацiя).
Скриннг на нфекцп
— Ми рекомендуемо обстежувати на субклшчний ту-беркульоз вiдповiдно до настанов конкретних кра'ш (наприклад, рентгенографiя грудно! кпiтки, туберкулiновий тест, аналiз квантиферону) при кпiнiчнiй шдозрi або у випадку проживання в ендемiчних районах i/або подорожi з них (ступiнь С, помiрна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо тестувати на гепатит В, С, сифшс i В1Л: (i) для виключення вторинних причин НС i (и) до iмуносупресii, особливо ритуксимабом, враховуючи енде-
— We suggest offering urinalysis to siblings of SRNS patients even before genetic testing is done (grade C, moderate recommendation).
Indications for genetic testing and renal biopsy
— We recommend, if available, that genetic testing be performed in all children diagnosed with primary SRNS (grade B, moderate recommendation).
— We suggest giving priority to genetic testing in familial cases (family history of proteinuria/hematuria or CKD of unknown origin), cases with extra-renal features, and those undergoing preparation for renal transplantation (grade C, weak recommendation).
— We recommend a kidney biopsy in all children diagnosed with SRNS, except in known infection or malignancyassociated secondary disease or potentially in patients with familial and/or syndromic cases or genetic causes of SRNS (grade A, strong recommendation).
— We suggest genetic testing before a kidney biopsy in children with SRNS, especially in priority cases (see above), provided the results will be readily available (within few weeks) (grade D, weak recommendation). We do not recommend performing genetic testing in patients with initial steroid sensitivity who subsequently develop steroid resistance later in their disease course (i.e., secondary steroid resistance) (grade C, moderate recommendation).
Genetic testing and counseling
— We recommend comprehensive gene panel analysis (i.e., a next generation sequencing panel to include all currently known SRNS genes, which is currently the most costeffective approach to genetic testing) (genes are listed in Table 3) unless the clinical phenotype is suggestive of a specific condition, in which case we suggest performing a single gene analysis instead (grade B, moderate recommendation).
— We suggest determining the pathogenicity of identified genetic variants according to the guidelines of the American College of Medical Genetics. Family segregation analysis may be performed in selected cases (grade B, moderate recommendation).
— We recommend genetic counseling for patients and their families to help them interpret both anticipated and unanticipated genetic findings (grade B, moderate recommendation).
Screening for infections
— We recommend evaluation for subclinical tuberculosis according to country-specific guidelines (i.e., chest radiography, tuberculin test, quantiferon assay), if clinically suspected, or in case of residence in or travel from endemic areas (grade C, moderate recommendation).
— We suggest testing for hepatitis B, C, syphilis, and HIV: (i) to rule out secondary causes of NS and (ii) before immunosuppression, especially rituximab, given
Mi4HicTb цих шфекцш у рiзних крашах (cTyniHb С, слабка рекомендащя).
Акування
Не'муносупресивне лкування першого ряду в дТей ¡з СРНС
— Ми рекомендуемо починати з iPAAC, а саме: шпбь TopiB анпотензинперетворюючого ферменту (1АПФ) або блокаторiв ангiотензинових рецепторiв (БРА) тсля вста-новлення дiагнозу СРНС (рис. 2) (стушнь B, помiрна рекомендащя). Ми пропонуемо кшьысно визначити змшу першо! ранково! протешури тсля початку терапи iPAAC (ступiнь D, слабка рекомендащя).
the endemicity of these infections in various countries (grade C, weak recommendation).
Treatment
First-line non-immunosuppressive treatment in children with SRNS
— We recommend starting RAASi with either angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEi) or angiotensin receptor blockers (ARBs) once the diagnosis of SRNS is made (Fig. 2) (grade B, moderate recommendation). We suggest quantifying the change in first-morning proteinuria after starting RAASi therapy (grade D, weak recommendation).
Рисунок2. Алгоритм ведения дкей iз нефротичним синдромом. Паценти класифкуються зг'щно з в'щпов'!ддю на 4-тиж-неве лкування пероральним предшзолоном (ПН). Паценти, як не мають повноТ ремюп, продовжують спостеркатися в «nерiодi пщтвердження», в якому визначаеться вщповщь на подальший пероральний предн'/золон у поеднанн з пульсами метилпредшзолону та з шпбтрами анпотензинперетворюючого ферменту (¡.АПФ) або блокаторами анготензино-вихрецеnторiв (БРА). Мцюеться генетична та пстопатолопчна оценка. Паценти з негенетичним СРНС повинн бути кандидатами для подальшоТ iмуносупресíТ, тодi як паценти з моногенетичними формами не е такими (детальнш вщомост'/ наведен в текст) У краТнах '¡з низьким р'внем ресурс'в, де генетична та/або пстопатолопчна оценка недоступна, може бути розпочате негайне iмуносупресивне лкування 1КН. Якщо 1КН недоступний, можна розпочати внутршньовенне або пероральне застосування циклофосфам'щу. * = Ми пропонуемо зменшувати дозу ПН псля початку 1КН так: 40 мг/м2/добу протягом 4 тижшв, 30 мг/м2/добу протягом 4 тижшв, 20 мг/м2/добу протягом 4 тижшв, 10 мг/м2/добу протягом 8 тижшв i припинення пюля цього; ** = 1КН може бути продовжений у разi частковоТ ремсП; *** = у випадках неповноТ вдповд протягом 4 тижшв, частих рецидив '1в або поб'/чних ефек^в лЫв ми рекомендуемо дотримуватися протоколу лкування рефрактерного СРНС; СРНС — стероТдрезистентний нефротичний синдром; iАПФ — шпб^ор анпотензинперетворюючого ферменту; БРА — блокатор анпотензинових рецеnторiв; ПН — предн'/золон; в/в — внутршньовенно; 1КН—¡нпбтор кальциневрину; ММФ — мофетилу мкофенолат (Рекомендацл для клМчноТпрактики 1РЫА щодо д'агностики та лкування д^ей Iз стероТдрезистентним нефротичним синдромом)
— Ми пропонyeмо орieнтyвaтиcь нa мaкcимaльно до-пycтимi дози, якi таведеш в тaбл. S8, що добре переноcять-cя (cтyпiнь C, рекомендaцiя).
— 1АПФ aбо БРА стщ зacтоcовyвaти з обережнicтю в пaцieнтiв iз ХЗН 4-ï cтaдiï, ïx не cлiд починaти приймaти aбо требa припиняти ïx прийом y рaзi внyтрiшньоcyдинно-го зниження об^му циркулюючо1 кровi, гоcтрого yрaжен-ня нирок (ГУН), гiперкaлieмiï aбо чacтого блювaння/дiaреï (cтyпiнь A, crabm рекомендaцiя).
— Ми пропонyeмо викориcтовyвaти iРAAС iз неренaль-ним метaболiзмом (тобто рaмiприл i БРА), ож^ки вони не нaкопичyютьcя при нирковш недоcтaтноcтi (cтyпiнь D, cлaбкa рекомевдзщя).
— We suggest aiming for the maximum approved dosages given in Table S8 as tolerated (grade C, weak recommendation).
— ACEi or ARBs should be used with caution in patients with CKD stage 4, and they should not be started or should be stopped in case of intravascular volume depletion, acute kidney injury (AKI), hyperkalemia, or frequent vomiting/diarrhea (grade A, strong recommendation).
— We suggest using RAASi with non-renal metabolism (i.e., ramipril and ARBs) since they do not accumulate in renal failure (grade D, weak recommendation).
Figure 2. Algorithm for the management of children with nephrotic syndrome. Patients are characterized according to response to a 4-week treatment with oral prednisolone (PDN). Patients showing no complete remission enter the confirmation period in which responses to further oral prednisolone (PDN) with or without methylprednisolone (MPDN) pulses in conjunction with either angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) or angiotensin-receptor blockers (ARBs) are ascertained and genetic and histopathological evaluation is initiated. Patients with non-genetic SRNS should be candidates for further immunosuppression, whereas those with monogenetic forms are not (further details are given in the text). In the setting of low resource countries where genetic and/or histopathology assessment is not available, immediate immunosuppressive treatment with CNI may be started. If CNI are not available intravenous or oral cyclophosphamide may be started. * = We suggest tapering PDN after CNI initiation as follows: 40 mg/m2 QOD for 4 weeks, 30 mg/m2 QOD for 4 weeks, 20 mg/m2 QOD for 4 weeks, 10 mg/m2 QOD for 8 weeks, and discontinuing thereafter; ** = CNI may be continued in case of partial remission; *** = in cases of no complete response within 4 weeks, frequent relapses or side effects of medications, we recommend following the refractory SRNS protocol; SRNS, steroid-resistant nephrotic syndrome; ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin-receptor blocker; PDN, prednisolone; IV, intravenous; CNI, calcineurin inhibitor; MMF, mycophenolate mofetil (IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome (https://link.springer.
com/article/10.1007/s00467-020-04519-1/figures/2))
— У шдлггтв жшочо1 CTaTi слiд забезпечити контрацеп-цiю, щоб уникнути тератогенних ефекпв iPAAC (cTyniHb X, сильна рекомендащя).
— In female adolescents, contraception should be ensured in order to avoid the teratogenic effects of RAASi (grade X, strong recommendation).
1муносупресивне лкування першого ряду в дтей i3 СРНС
— Ми рекомендуемо, щоб шпбггор кальциневрину (1КН) (циклоспорин або такролiмус) був першою лЫею iмуносу-пресивно!' терапй' в дтей з СРНС i стартував пiсля пщтвер-дження диагнозу (рис. 2) (ступiнь B, помiрна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо зменшити дози преднiзолону пiсля встановлення дiагнозу СРНС i припинити терапiю предш-золоном через 6 мiсяцiв (стушнь D, слабка рекомендащя).
First-line immunosuppressive treatment in children with SRNS
— We recommend that CNI (cyclosporine or tacrolimus) should be the first-line immunosuppressive therapy in children with SRNS and started once the diagnosis is confirmed (Fig. 2) (grade B, moderate recommendation).
— We suggest tapering PDN treatment once diagnosis of SRNS is established and discontinuing PDN therapy after 6 months (grade D, weak recommendation).
Таблиця 3. Гени, як сл'щ включити до секвенування наступного поколння (вщ [8]) у дитини '¡з СРНС (Рекомендацп для клМчноУ практики IPNA щодо дiагностики та лкування дтей i3 стеро'щрезистентним
нефротичним синдромом)
Ген Спадковють Номер приеднання Захворювання
1 2 3 4
ACTN4* AD NM_004924 Фмейш та спорадичнi СРНС (зазвичай доросл^
ADCK4* AR NM_024876 СРНС
ALG1 AR NM_019109 Вроджений розлад глiкозилювання
ANKFY1 AR NM_001330063.2 Дитячий СРНС
ANLN AD NM_018685 ФСГС (переважно для дорослих)
ARHGAP24 AD NM_001025616 ФСГС
ARHGDIA AR NM_001185078 ВНС
AVIL AR NM_006576.3 СРНС
CD151 AR NM_004357 НС, претибiальнi бульозн ураження шюри, нейросенсорна глухота, двостороннм слiзний проточний стеноз, дистрофiя нiгтiв та незначна таласемiя
CD2AP AD/AR NM_012120 ФСГС/СРНС
CFH AR NM_000186 МПГН типу II + НС
CLCN5 XR NM_001127898.4 Хвороба Дента ± ФСГС ± гiперкалькурiя та нефролiтiаз
COL4A3* AR NM_000091 Хвороба Альпорта/ФСГС
COL4A4 AR NM_000092 Хвороба Альпорта/ФСГС
COL4A5* XR NM_000495 Хвороба Альпорта/ФСГС
COQ2 AR NM_015697 Мiтохондрiальна хвороба/iзольована нефропатiя
COQ6 AR NM_182476 НС ± сенсоневральна глухота; ДМС
CRB2* AR NM_173689 СРНС
CUBN AR NM_001081 Персистуюча протеïнурiя нефротичного дiапазону ± при ешлепсп
DGKE* AR NM_003647 Гемолiтико-уремiчний синдром, СРНС
DLC1 AR NM_182643.3 Дитинство та доро^ СЧНС та СРНС
E2F3 AD NM_001949 ФСГС + розумова вщсталють (делецiя всього гена)
EMP2 AR NM_001424 СРНС та СЧНС на початку дитинства
FAT1 AR NM_005245.4 Поеднання СРНС, тубулярно)' ектази, гематурiï та факультативно
FN1 AD? NM_212482.3 Фiбронектинова гломерулопатiя
GAPVD1 AR NM_001282680.3 Раннiй початок НС
Продовження табл. 3
1 2 3 4
INF2 AD NM_022489 Сiмейнi та спорадичнi СРНС, ФСГС-асоцiйованi невропатiï Шарко — Марi — Зуба
ITGA3 AR NM_002204 Вроджена Ытерсти^альна хвороба легенiв, нефротичний синдром та легкий бульозний епiдермолiз
ITGB4 AR NM_000213 Епiдермолiз бульозно!' та пiлоричноï атрезiï + ФСГС
ITSN1 AR NM_003024.3 ВНС/СРНС/СЧНС (з MCD/ФСГС на бюпси)
ITSN2 AR NM_019595.4 СЧНС/СЗНС (з MCD/МПГН на бюпси)
MNM AR NM_015158 СЧНС
AR NM_015493 СЧНС/СЗНС ± гематурiя
MNM AR NM_181712 СРНС + гематурiя
KIRREL1 AR NM_018240.7 СРНС
LAGE3 AR NM_006014.4 НС з первинною мiкроцефалieю
LAMA5 AR NM_005560.6 Дитячий НС
LAMB2* AR NM_002292 Синдром ^рсона
LCAT AR NM_000229.2 Хвороба Норма
LMNA AD NM_170707 Сiмейна часткова лiподистрофiя + ФСГС
LMX1B* AD NM_002316 Синдром шгпв-надголЫка; також ФСГС без наднирниковоï участ
MAFB AD NM_005461.5 ФСГС з синдромом ретракцiï Дуена
MAGI2 AR NM_012301.4 НС ± неврологiчнi порушення
MMACHC AR NM_015506.3 Дефщит кобаламiну С, ТМА та нефротичний синдром
MYO1E* AR NM_004998 ^мейний СРНС
NEU1 AR NM_000434.4 Нефросiалiдоз (аалщоз II типу + дитячий НС)
NPHP4 AR NM_015102.5 Нефронофтиз iз ФСГС та протеïнурieю нефро-тичного дiапазону
NPHS1* AR NM_004646 ВНС/СРНС
NPHS2* AR NM_014625 ВНС,СРНС
NUP85 AR NM_024844.5 СРНС
NUP93* AR NM_014669 Дитячi СРНС
NUP107* AR NM_020401 Дитячi СРНС
NUP160 AR NM_015231.2 СРНС
NUP205 AR NM_015135 Дитячi СРНС
NXF5 XR NM_032946 ФСГС з сптьносегрегуючим розладом серце-вого блоку
OCRL* XR NM_000276 Хвороба Дента-2, синдром Лоу, ± ФСГС, протеïнурiя ± нефротичного дiапазону
OSGEP AR NM_017807.4 НС з первинною мiкроцефалieю
PAX2 AD NM_003987 ФСГС у дорослому вiцi без надниркових проявiв
PDSS2 AR NM_020381 Синдром Лей
PLCe1 AR NM_016341 ВНС/СРНС
РММ2 AR NM_000303 Вроджений розлад глкозилювання
PODXL* AD NM_005397 ФСГС
PTPRO AR NM_030667 НС
SCARB2 AR NM_005506 Дiя-синдром мiоклонусовоï нирковоï недостатностi ± зниження слуху
SGPL1 AR NM_003901.4 Первинна надниркова недостатнють та СРНС
Заюнчення табл. 3
1 2 3 4
SMARCAL1 AR NM_014140 1мунокюткова дисплазiя Шимке
SYNPO AD NM_007286 Спорадичний ФСГС (промоторы мутацп)
TBC1D8B XR NM_017752.3 СРНС на ранньому етат з ФСГС
TNS2 AR NM_170754.3 СЧНС/СЗНС (з MCD/ФСГС/ДМС на бюпсп)
TP53RK AR NM_033550.4 НС з первинною мiкроцефалieю
TPRKB AR NM_001330389.1 НС з первинною мiкроцефалieю
TRPC6* AD NM_004621 Родины та спорадичш СРНС (переважно доросл^
TTC21B AR NM_024753 ФСГС з тубулоштерсти^альним ураженням
WDR73 AR NM_032856 Синдром Galloway-Mowat (мiкроцефалiя та СРНС)
WT1* AD NM_024426 Спорадичш СРНС (д^и: можуть бути пов'язаш з порушеннями генiталiй); синдром Denys-Drash i Frasier
XPO5 AR NM_020750 Дитячi СРНС
ZMPSTE24 AR NM_005857 Мандибулоакральна дисплазiя при ФСГС
MYH9 AD/доц. NM_002473 Захворювання, пов'язане з MYH9; синдроми Epstein i Fechtner
APOL1* Алелi ризику G1, G2 NM_003661 Пiдвищена сприйнятливють до ФСГС та ТХНН в афроамериканфв, латиноамериканцiв та осiб африканського походження
AD — автономно-дом'1нантний; AR — автономно-рецесивний; ВНС — вроджений нефротичний синдром; ДМС — дифузний мезанпальний склероз; ТХНН — термнальна стадiя хрошчноУ нирково/ недостатност'г, ФСГС — фокально-сегментарний гломерулосклероз; МПГН — мембранопрол'1феративний гломерулонеф-рит; НС — нефротичний синдром; СЗНС — стеро/дзалежний нефротичний синдром; СРНС — стеродре-зистентний нефротичний синдром; СЧНС — стеродчутливий нефротичний синдром; * — гени з iмовiрною або вдомою мутац!ею або алелi ризику в цй груш.
Table 3. Genes to be included in Next Generation Sequencing (from [8]) in a child with SRNS (IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic
syndrome)
Gene Inheritance Accession no. Disease
1 2 3 4
ACTN4* AD NM_004924 Familial and sporadic SRNS (usually adult)
ADCK4* AR NM_024876 SRNS
ALG1 AR NM_019109 Congenital disorder of glycosylation
ANKFY1 AR NM_001330063.2 Pediatric SRNS
ANLN AD NM_018685 FSGS (mainly adult)
ARHGAP24 AD NM_001025616 FSGS
ARHGDIA AR NM_001185078 CNS
AVIL AR NM_006576.3 SRNS
CD151 AR NM_004357 NS, pretibial bullous skin lesions, neurosensory deafness, bilateral lacrimal duct stenosis, nail dystrophy, and thalassemia minor
CD2AP AD/AR NM_012120 FSGS/SRNS
CFH AR NM_000186 MPGN type II + NS
CLCN5 XR NM_001127898.4 Dent's disease ± FSGS ± hypercalcuria and nepthrolithiasis
COL4A3* AR NM_000091 Alport's disease/FSGS
COL4A4 AR NM_000092 Alport's disease/FSGS
Continuation of the Table 3
1 2 3 4
COL4A5* XR NM_000495 Alport's disease/FSGS
COQ2 AR NM_015697 Mitochondrial disease/isolated nephropathy
COQ6 AR NM_182476 NS ± sensorineural deafness; DMS
CRB2* AR NM_173689 SRNS
CUBN AR NM_001081 Intermittent nephrotic range proteinuria ± with epilepsy
DGKE* AR NM_003647 Hemolytic-uremic syndrome, SRNS
DLC1 AR NM_182643.3 Childhood and adult SSNS and SRNS
E2F3 AD NM_001949 FSGS + mental retardation (whole gene deletion)
EMP2 AR NM_001424 Childhood-onset SRNS and SSNS
FAT1 AR NM_005245.4 Combination of SRNS, tubular ectasia, hematuria, and facultative
FN1 AD? NM_212482.3 Fibronectin glomerulopathy
GAPVD1 AR NM_001282680.3 Early-onset NS
INF2 AD NM_022489 Familial and sporadic SRNS, FSGS-associated Charcot-Marie-Tooth neuropathy
ITGA3 AR NM_002204 Congenital interstitial lung disease, nephrotic syndrome, and mild epidermolysis bullosa
ITGB4 AR NM_000213 Epidermolysis bullosa and pyloric atresia + FSGS
ITSN1 AR NM_003024.3 CNS/SRNS/SSNS (with MCD/FSGS on biopsy)
ITSN2 AR NM_019595.4 SSNS/SDNS (with MCD/MPGN on biopsy)
KANK1 AR NM_015158 SSNS
KANK2 AR NM_015493 SSNS/SDNS ± hematuria
KANK4 AR NM_181712 SRNS + hematuria
KIRREL1 AR NM_018240.7 SRNS
LAGE3 AR NM_006014.4 NS with primary microcephaly
LAMA5 AR NM_005560.6 Childhood NS
LAMB2* AR NM_002292 Pierson syndrome
LCAT AR NM_000229.2 Norum disease
LMNA AD NM_170707 Familial partial lipodystrophy + FSGS
LMX1B* AD NM_002316 Nail patella syndrome; also FSGS without extrarenal involvement
MAFB AD NM_005461.5 FSGS with Duane retraction syndrome
MAGI2 AR NM_012301.4 NS ± neurological impairment
MMACHC AR NM_015506.3 Cobalamin C deficiency, TMA, and nephrotic syndrome
MYO1E* AR NM_004998 Familial SRNS
NEU1 AR NM_000434.4 Nephrosialidosis (sialidosis type II + childhood NS)
NPHP4 AR NM_015102.5 Nephronophthisis with FSGS and nephrotic range proteinuria
NPHS1* AR NM_004646 CNS/SRNS
NPHS2* AR NM_014625 CNS, SRNS
NUP85 AR NM_024844.5 SRNS
NUP93* AR NM_014669 Childhood SRNS
NUP107* AR NM_020401 Childhood SRNS
NUP160 AR NM_015231.2 SRNS
End of the Table 3
1 2 3 4
NUP205 AR NM_015135 Childhood SRNS
NXF5 XR NM_032946 FSGS with co-segregating heart block disorder
OCRL* XR NM_000276 Dent's disease-2, Lowe syndrome, ± FSGS, ± nephrotic range proteinuria
OSGEP AR NM_017807.4 NS with primary microcephaly
PAX2 AD NM_003987 Adult-onset FSGS without extrarenal manifestations
PDSS2 AR NM_020381 Leigh syndrome
PLCel AR NM_016341 CNS/SRNS
PMM2 AR NM_000303 Congenital disorder of glycosylation
PODXL* AD NM_005397 FSGS
PTPRO AR NM_030667 NS
SCARB2 AR NM_005506 Action myoclonus renal failure syndrome ± hearing loss
SGPL1 AR NM_003901.4 Primary adrenal insufficiency and SRNS
SMARCAL1 AR NM_014140 Schimke immuno-osseous dysplasia
SYNPO AD NM_007286 Sporadic FSGS (promoter mutations)
TBC1D8B XR NM_017752.3 Early-onset SRNS with FSGS
TNS2 AR NM_170754.3 SSNS/SDNS (with MCD/FSGS/DMS on biopsy)
TP53RK AR NM_033550.4 NS with primary microcephaly
TPRKB AR NM_001330389.1 NS with primary microcephaly
TRPC6* AD NM_004621 Familial and sporadic SRNS (mainly adult)
TTC21B AR NM_024753 FSGS with tubulointerstitial involvement
WDR73 AR NM_032856 Galloway-Mowat syndrome (microcephaly and SRNS)
WT1* AD NM_024426 Sporadic SRNS (children: may be associated with abnormal genitalia); Denys-Drash and Frasier syndrome
XPO5 AR NM_020750 Childhood SRNS
ZMPSTE24 AR NM_005857 Mandibuloacral dysplasia with FSGS
MYH9 AD/assoc. NM_002473 MYH9-related disease; Epstein and Fechtner syndromes
APOL1 * G1, G2 risk alleles NM_003661 Increased susceptibility to FSGS and ESRD in African Americans, Hispanic Americans and in individuals of African descent
AD — autosomal dominant; AR — autosomal recessive; CNS — congenital nephrotic syndrome; DMS — diffuse mesangial sclerosis; ESRD — end-stage renal disease; FSGS — focal segmental glomerulosclerosis; MPGN — membranoproliferative glomerulonephritis; NS — nephrotic syndrome; SDNS — steroid-dependent nephrotic syndrome; SRNS — steroid resistant nephrotic syndrome; SSNS — steroid sensitive nephrotic syndrome; * — Genes with a likely or known mutation, or a risk allele, in this cohort.
— Ми рекомендуемо вщмшяти або вщкладати лкуван-ня 1КН у пащенпв i3 рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2, ГУН i/або неконтрольованою rinepTeH3ieK> (стутнь X, сильна реко-мендащя).
— Ми рекомендуемо вщмовитись вщ 1КН i припинити л^вання предшзолоном у пащенпв, яю мають тдтвер-джену моногенну форму СРНС (ступiнь B, помiрна реко-мендацiя).
— Коли 1КН недоступнi за цiною або наявнютю, ми пропонуемо використовувати циклофосфамщ (ЦФ) [вну-
— We recommend withholding or delaying CNI treatment in patients with an eGFR < 30 ml/min/ 1.73 m2, AKI, and/or uncontrolled hypertension (grade X, strong recommendation).
— We recommend withholding CNI and stopping PDN treatment in patients with evidence for a monoge-nic form of SRNS (grade B, moderate recommendation).
— When CNIs are not available or unaffordable, we suggest using cyclophosphamide (CPH) [intravenous or
трiшньовенно або перорально] з високими дозами стеро!-дiв або без них (cTyniHb D, слабка рекомендащя).
— Ми рекомендуемо ознайомити пащенпв i ciM'i' з можливими побiчними ефектами iмуносупресивних пре-паратiв, як це наведено в табл. 4 (стутнь X, сильна рекомендащя).
po] with or without high-dose steroids (grade D, weak recommendation).
— We recommend making patients and families aware of potential side effects of immunosuppressive medication as given in Table 4 (grade X, strong recommendation).
Таблиця 4. Загальн пов'язаш з медикаментозними ускладненнями та поб'/чн'/ ефекти, як сл'щ оцнити для монторингу пац1ент1в (Рекомендацп для клЫчно)' практики IPNA щодо дiагностики та лкування дтей
i3 стеро)дрезистентним нефротичним синдромом)
Тип препарату Поширен побiчнi ефекти, пов'язаж з лшами Профiлактика
yci Рецидивую^ Ыфекцп (бактерiальнi, вiруснi, грибковi) Адекватне, апе мУмапьне дозуван-ня iмунодепресивних препаралв Вакцинацiя (якщо можливо)
ГпюкокортикоТди Синдром Кушинга Гiпертензiя Порушення толерантностi до глю-кози Затримка росту Зниження мЫеральноТ щiльностi кiсток Катаракта, глаукома Поведiнковi проблеми Обережне застосування гпюкокортико'Т^в Скорочення тривапостi пiкування Застосування стероТдзбер^аючих засобiв
1КН Гiпертензiя Нефротоксичнiсть Нейротоксичнiсть (тремор) Судоми шг Гiпомагнieмiя Взаeмодiя з Ышими препаратами Адекватне, апе мУмапьне дозуван-ня iмуносупресивних препаратiв, адаптоване мошторингом пiкарських засобiв. Зменшен-ня дози у разi значних побiчних ефектiв
Специфiчнi для TaKponiMycy Порушення толерантностi до глюко-зи та цукровий дiабет
Цикпоспорин-A-специфiчнi Ппертрихоз Гiперплазiя ясен
ММФ Гематологiя: — Лейкопешя/нейтропешя — Панцитопенiя Шлунково-кишкова непереносимiсть (нудота, блюван-ня, бiль у животу дiарея) Втрата ваги Адекватне, апе мiнiмапьне дозуван-ня iмуносупресивних препаратiв, адаптоване мошторингом пкарських засобiв
Дерматологiчнi проблеми: — Бородавки — Новоутворення шюри Неврологiчнi: — Головы болi — ПарестезiТ — судоми шг Додатковий захист вщ сонця та УФ
Ритуксимаб — Геп. В та фульмЫантш гепатити Специфiчнi Ыфекцп — Pneumocystis jirovecii пневмошя
Профiлактика ко-тримоксазолом Гiпогаммаглобулiнемiя: — Лейкопешя/нейтропешя — Панцитопенiя Щеппення вiд гепатиту В
Гострi iнфузiйнi реакцп: — Ангiоневротичний набряк — Бронхоспазм — Кропив'янка Прогресуюча мультифокаль-на лейкоенцефалопаля (ПМЛ), Ыдукована JC-вiрусом Премедика^я
Table 4. Common medication-related complications and side effects to be assessed for patient monitoring (IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant
nephrotic syndrome)
Type of drug Common medication-related side effect Prevention
All Recurrent infections (bacterial, viral, fungal) Adequate but minimal dosing of immunosuppressive medication Vaccination (if feasible)
Glucocorticoids Cushing syndrome Hypertension Glucose intolerance Growth retardation Reduced bone mineral density Cataracts, glaucoma Behavioral problems Careful use of glucocorticoids No prolonged treatment Use of steroid-sparing agents
CNI Hypertension Nephrotoxicity Neurotoxicity (tremor) Leg cramps Hypomagnesemia Interaction with other drugs Adequate but minimal dosing of immunosuppressive medication, adapted by drug monitoring. Dose reduction in case of significant side effects
Tacrolimus-specific Glucose intolerance and diabetes mellitus
Cyclosporine A-specific Hypertrichosis Gingival hyperplasia
MMF Hematology: — Leukopenia/neutropenia — Pancytopenia Gastrointestinal intolerance (nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea) Weight loss Adequate but minimal dosing of immunosuppressive medication, adapted by drug monitoring
Dermatological problems: — Verrucae — Neoplasm of the skin Neurological: — Headaches — Paraesthesia — Leg cramps Additional sun/UV protection
Rituximab — Hep. B and fulminant hepatitis Specific Infections — Pneumocystis jirovecii pneumonia
Prophylaxis with cotrimoxazole Hypogammaglobulinemia: — Leukopenia/neutropenia — Pancytopenia Hepatitis B vaccination
Acute infusion reactions: — Angioedema — Bronchospasm — Urticaria Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), induced by JC-Virus Premedication
Призначення 1КН, мониторинг i взаемодИ'
— Ми пропонуемо початкову дозу циклоспорину (ЦсА) 3—5 мг/кг/добу (максимум з 250 мг/добу), що приймаеться перорально двiчi на день (стушнь В, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо титрувати дозу ЦсА принаймш що-денними штервалами, орiентуючись на найнижчий рiвень цiльноï кровi ЦсА мiж 80 i 120 нг/мл, на основi сертифко-ваних тестав проти тандемно!' мас-спектрометрй' (стушнь В, слабка рекомендащя).
CNI schedule, monitoring, and co-interventions
— We suggest a starting CsA dose of 3—5 mg/kg/ day (max starting 250 mg/day) given orally twice daily (grade B, weak recommendation).
— We suggest titrating the CsA dosage in at least daily intervals aiming for CsA whole blood trough levels between 80 and 120 ng/ml based on assays validated against tandem mass spectrometry (grade B, weak recommendation).
— Ми пропонуемо початкову дозу такролiмусу (ТАК) 0,1—0,2 мг/кг/добу (максимум в1д 5 мг/добу), що даеться перорально двiчi на день (стушнь В, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо титрувати дозу ТАК, орiентуючись на найнижчi рiвнi вiд 4 до 8 нг/мл. Ми також пропонуемо штервали титрування принаймш раз на 3 дш (ступiнь В, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо мониторинг рiвнiв ЦсА/ТАК при-наймнi щотижня до досягнення цiльових рiвнiв, а поим кожнi 1—3 мiсяцi разом i3 креатинiном у сироватцi кровi як параметром безпечностi (ступiнь D, слабка рекомендащя) (табл. 2).
— Ми рекомендуемо зменшити дозу 1КН або його вщ-мiну, якщо рШКФ зменшиться нижче за 30 мл/хв/1,73 м2 (клас X, сильна рекомендацiя).
Тривалсть лкування 1КН
— Ми пропонуемо мшмальний термiн л^вання до 6 мiсяцiв, щоб визначити вщповщь на 1КН (ступiнь B, слабка рекомендащя). Ми рекомендуемо припинити 1КН, якщо часткова ремiсiя не буде досягнута через 6 мюящв (ступiнь В, помiрна рекомендащя). Якщо досягаеться по-вна ремiсiя, дозування 1КН слiд зменшити до найнижчо! дози, необхщнох для тдтримки ремiсii. Ми також пропонуемо розглянути можливють припинення 1КН через 12—24 мюящ в цих пащентав, щоб зменшити ризик нефротоксич-ност (ступiнь С, слабка рекомендацiя). У цих пащентав пе-рехiд на мофетилу мiкофенолат (ММФ) може розглядатися як мiнiмiзацiя нефротоксичностi й шдтримка ремiсii (див. infra). Якщо тсля припинення 1КН виникають рецидиви, ми пропонуемо знов призначити 1КН для випробування разом iз 4-тижневим пероральним преднiзолоном. Альтернативно може бути розглянута тератя ММФ (ступiнь C, слабка рекомендащя).
— Якщо досягаеться часткова ремiсiя, ми пропонуемо продовжувати 1КН у тiй самий дозi мiнiмум 12 мiсяцiв (стушнь С, слабка рекомендацiя).
Мофетилу мкофенолат
— Якщо iмуносупресiя розглядаеться в дитини iз СРНС i рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2, ми пропонуемо використо-вувати ММФ, а не 1КН, через ризик виникнення 1КН-нефротоксичностi (ступiнь С, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо розглянути можливють застосування ММФ для пдтримки ремiсii' у дгтей iз СРНС у стадii' ремiсii тсля 1КН, якщо в них розвинувся рецидив зi збе-реженням чутливосп до стерощв (ступiнь С, слабка рекомендащя).
— У пащенпв iз СРНС, якi досягли повно! ремiсii при терапи 1КН протягом принаймш 12 мюящв, ми пропонуемо розглянути перехщ на ММФ як альтернативний iмуно-супресивний зашб, щоб не продовжувати 1КН (стушнь С, слабка рекомендацiя).
Повторна б'юпс'я нирок
— Якщо шд час спостереження виявляеться незрозу-мiле падшня рШКФ або збiльшення протешурп, ми пропонуемо розглянути повторну бюпсш нирки для ощнки нефротоксичностi 1КН (ступiнь С, слабка рекомендацiя).
— We suggest a TAC starting dose of 0.1—0.2 mg/ kg/day (max starting 5 mg/day) given orally twice daily (grade B, weak recommendation).
— We suggest titrating the TAC dose aiming for trough levels between 4 and 8 ng/ml. We also suggest titration intervals of at least 3 days (grade B, weak recommendation).
— We suggest monitoring CsA/TAC trough levels at least weekly until target levels are reached, and then every 1—3 months together with serum creatinine as a safety parameter (grade D, weak recommendation) (Table 2).
— We recommend reducing CNI dosage or its withdrawal if eGFR decreases below 30 ml/min/1.73 m2 (grade X, strong recommendation).
Duration of CNI treatment
— We suggest a minimum treatment period of 6 months to determine he response to CNIs (grade B, weak recommendation). We recommend that CNIs should be stopped if partial remission is not achieved at 6 months (grade B, moderate recommendation). If complete remission is achieved, CNI dosages should be reduced to the lowest dosage required to maintain remission. We also suggest considering discontinuation of CNIs after 12—24 months in these patients to reduce the risk of nephrotoxicity (grade C, weak recommendation). In these patients, switching to MMF can be considered to minimize nephrotoxicity and maintain remission (vide infra). If relapses occur after CNI discontinuation, we suggest restarting patients on CNIs for a trial together with 4 weeks of high-dose oral PDN. Alternately MMF or may be considered (grade C, weak recommendation).
— If partial remission is achieved, we suggest continuing CNI at the same dosage for a minimum of 12 months (grade C, weak recommendation).
Mycophenolate mofetil
— If immunosuppression is considered in a child with SRNS and an eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, we suggest that MMF rather than CNIs be used due to the risk for nephrotoxicity with CNI (grade C, weak recommendation).
— We suggest considering the use of MMF to maintain remission in children with SRNS in remission following CNI if they develop a steroid sensitive relapse (grade C, weak recommendation).
— In patients with SRNS who have attained full remission on CNI therapy for at least 12 months, we suggest considering conversion to MMF as an alternative immunosuppressive agent rather than continuing CNIs (grade C, weak recommendation).
Repeat kidney biopsy
— If there is an unexplained drop in eGFR or increase in proteinuria during follow-up, we suggest considering a repeat kidney biopsy for assessment of CNI nephrotoxicity (grade C, weak recommendation).
— Ми пропонуемо розглянути питання про бiопсiю ни-рок у тих пацiентiв, яы тривало приймали 1КН (> 2 роки), або перед повторним початком лкування 1КН другим курсом (стушнь С, слабка рекомендацiя).
Спльне призначення з глюкокортикодами
— Ми не рекомендуемо тривале (> 6 мюящв) рутинне л^вання преднiзолоном у поеднанш з 1КН та iРААС (сту-пiнь С, помiрнi рекомендаци)
— Ми пропонуемо зменшення дози предшзолону пiсля початку лiкування 1КН таким чином: 40 мг/м2/добу про-тягом 4 тижнiв, 30 мг/м2/добу протягом 4 тижнiв, 20 мг/м2/ добу протягом 4 тижнiв, 10 мг/м2/добу протягом 8 тижнiв i вiдмiна пiсля цього (ступiнь D, слабка рекомендацiя).
Друга лЫя вибору
— Пащентам iз СРНС, яы не зможуть досягти хоча б частково! ремiсii на 1КН ^ якi не мають генетично! чи син-дромно! хвороби), слiд звернутися для участ в клiнiчному випробуванш, що оцiнюе новi потенцiйнi методи терапи СРНС (неградуйовано).
— Якщо клiнiчне випробування вiдсутне, можливе за-стосування ритуксимабу (стушнь С, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо вводити двi шфузи ритуксимабу в дозi 375 мг/м2 на шфузш, щоб зменшити ыльысть клiтин CD19 нижче за 5 на мкролир або до 1 % (як правило, 1—2 шфузй протягом 2 тижшв) (ступiнь С, слабка рекомендация).
— Ритуксимаб не слщ давати за наявностi туберкульо-зу, гепатиту В або полiомавiрусних iнфекцiй. У разi виник-нення ктшчно! пiдозри й ендемiчного шдГрунтя пацiенту слiд пройти рентгенографiю грудно! клiтки, шырний тест на туберкульоз або аналiз кровi, серологiю HBs-Ag у разi пiдвищення рiвня печшкових ферментiв та обстеження спинномозково! рщини в разi неврологiчних симптомiв, що вказують на вiрусну iнфекцiю, перед початком прийому ритуксимабу (стушнь X, сильна рекомендащя).
— У пащентав, резистентних до ритуксимабу або з не-переносимютю ритуксимабу, може бути розглянуто вико-ристання офатумумабу й екстракорпорально! терапи очи-щення кров^ тако! як обмiн плазми, iмуноадсорбцiя або лiпiдний аферез (ступiнь С, слабка рекомендащя).
Вдмна '¡муносупресП в патент, яю на не'1 не вдповдають
— Ми рекомендуемо запропонувати скриншг для вшх вщомих гешв подоцитопатiй, щоб прийняти рiшення щодо подальшо! iмуносупресii (ступiнь X, сильна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо консультувати пащенпв i батькiв щодо високого ризику прогресування термiнальноi' ХНН у пащенпв зi спадковими формами ^або СРНС, резистент-ними до багатьох лтв (категорiя X, сильна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо припинити неефективну iмуносу-пресивну терашю i продовжувати неiмуносупресивне лку-вання, включно з iРААС та iншими пiдтримуючими заходами (стушнь X, сильна рекомендащя).
— Пащентам з негенетичними захворюваннями ми пропонуемо вивчити наявш варiанти нових методiв терапи, що ощнюються в клшчних випробуваннях (стушнь X, сильна рекомендащя).
— We suggest considering a renal biopsy in those patients who have prolonged CNI exposure (> 2 years) or when being restarted on CNI-treatment for a second course (grade C, weak recommendation).
Co-intervention with glucocorticoids
— We do not recommend prolonged (> 6 months) routine PDN treatment in conjunction with CNI and RAASi (grade C, moderate recommendation)
— We suggest tapering PDN after CNI initiation as follows: 40 mg/m2 QOD for 4 weeks, 30 mg/m2 QOD for 4 weeks, 20 mg/m2 QOD for 4 weeks, 10 mg/m2 QOD for 8 weeks, and discontinuing thereafter (grade D, weak recommendation).
Second-line approaches
— Patients with SRNS who fail to achieve at least partial remission with CNIs (and who do not have genetic or syndromic disease) should be approached for participation in a clinical trial evaluating novel potential therapies for SRNS (ungraded).
— If a clinical trial is not available, the use of rituximab may be considered (grade C, weak recommendation).
— We suggest administering two rituximab infusions at a dose of 375 mg/m2 per infusion in order to reduce the CD19 cell count below 5 per microliter or 1% (usually 1—2 infusions within 2 weeks) (grade C, weak recommendation).
— Rituximab should not be given in the presence of tuberculosis, hepatitis B, or JC virus infections. In case of clinical suspicion and endemic background, patients should undergo screening by a chest X-ray, tuberculosis skin or blood test, HBs-Ag serology in case of elevated liver enzymes, and spinal fluid examination in case of neurological symptoms suggesting JC virus infection before commencing rituximab (grade X, strong recommendation).
— In rituximab-resistant or rituximab-intolerant patients, the use of ofatumumab and extracorporeal blood purification therapies such as plasma exchange, immunoadsorption, or lipid apheresis may be considered (grade C, weak recommendation).
Withdrawing immunosuppression in non-responsive patients
— We recommend that screening for all known podocytopathy genes be offered to enable decisions on further immunosuppression (grade X, strong recommendation).
— We recommend counseling patients and parents regarding the high risk of progression to ESKD in patients with hereditary forms and/or multidrug-resistant SRNS (grade X, strong recommendation).
— We recommend discontinuing ineffective immunosuppressive therapies, and continuing non immunosuppressive management, including RAASi and other supportive measures (grade X, strong recommendation).
— In patients with non-genetic disease, we suggest exploring available options for novel therapies being assessed in clinical trials (grade X, strong recommendation).
— Пaцieнтaм i3 спадковими дефектами, як1 досягли частково1 або повно1 peMiciï iмуносупресieю, ми пропонуемо наступне: генетичний BapiaHT(^) слiд переглянути, щоб пiдтвердити, чи вш е справдi патогенним, чи ймовiрно патогенним (ступiнь А, сильна рекомендащя).
— Ршення про продовження або припинення 1муносу-пресй' повинно прийматись через батьывсьт консультацй' щодо очiкуваних переваг ремiсiï (симптоматичне полег-шення; потенцiйно нижчий ризик прогресування захворю-вання) порiвняно з потенцшними ризиками (токсичнiсть, пов'язана з терашею; iнфекцiï) i витратами на тератю (сту-пiнь А, сильна рекомендащя).
Додатков'! заходи щодо зменшення симптом'т i контролю за набряками
Сыь
— Ми пропонуемо уникати надмiрного споживання солi дiтям iз СРНС (табл. S11) (ступiнь C, слабка рекомендащя).
— Якщо це доступно, дieтолог повинен давати поради пащентам i шм'ям щодо придатних продукпв iз низьким вмiстом солi й продуктiв iз високим вмютом солi, яких слiд уникати (стушнь D, слабка рекомендащя).
Рвдина
— Ми не рекомендуемо рутинне обмеження рщини в пащенпв iз СРНС (стушнь С, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо збалансоване споживання рщини з огляду на кiлькiсть сеч^ волемiчний стан i натрiй у сиро-ватцi кровi (ступiнь С, слабка рекомендащя).
Дiуретики
— Ми пропонуемо розглянути можливють лшування петльовими дiуретиками (наприклад, фуросемiдом) у пащ-eнтiв iз сильними набряками. У пащентав iз резистентними набряками також може розглядатися додавання метолазо-ну, тiазидiв або калiйзберiгаючих дiуретикiв (стушнь С, по-мiрна рекомендацiя).
— Дiуретики не слiд давати пащентам з ознаками вну-трiшньосудинноï гшоволемй', що включають тривалий час поповнення капiлярiв (периферична вазоконстрикцiя), тахiкардiю, гшотензш та олiгурiю через ризик тромбозу та ГУН (стушнь X, сильна рекомендащя).
1нфузп альбумшу
— Ми пропонуемо л^вати пацieнтiв з рефрактерними набряками (перикардiальний/плевральний випiт, анасар-ка, набряк гешталш) i/або симптоматичною гiповолемieю або преренальною кризою (олiгурiя з причини гшоволемй') iнфузiями людського альбумшу (стушнь С, помiрна рекомендащя).
— Ми пропонуемо початкову дозу 20—25% альбумшу 0,5—1 г/кг маси тта, що вводиться внутршньовенно про-тягом 4—8 год, i додавання фуросемщу (1—2 мг/кг в/в) у середиш та/або в кiнцi шфузй' (ступiнь С, слабка рекомендащя).
— Дiтям, як1 отримують iнфузiï альбумiну, на початку слiд контролювати значення артерiального тиску й частоти серцевих скорочень кожш 30 хв, шфузш сл1д сповтьню-вати чи припиняти, якщо в них з'являються симптоми, що свщчать про гшерволемш (ступ1нь X, сильна рекомендащя).
— In patients with inherited defects who have achieved partial or complete remission with immunosuppression, we suggest the following: The genetic variant(s) should be reviewed to confirm whether it is indeed pathogenic or likely pathogenic (grade A, strong recommendation).
— A decision to continue or discontinue immuno-suppression should follow parental counseling regarding the anticipated benefits of remission (symptomatic relief; potentially lower risk of disease progression) versus the potential risks (therapy related toxicity; infections) and cost of therapy (grade A, strong recommendation).
Additional measures to reduce symptoms and control edema Salt
— We suggest that excessive salt intake should be avoided in children with SRNS (Table S11) (grade C, weak recommendation).
— When available, a dietician should provide advice to patients and families on suitable low-salt foods and on the high-salt foods to avoid (grade D, weak recommendation).
Fluid
— We do not recommend routine fluid restriction in SRNS patients (grade C, weak recommendation).
— We suggest a balanced fluid intake taking into account the urine output, volume status, and serum sodium (grade C, weak recommendation).
Diuretics
— We suggest considering treatment with loop diuretics (e.g., furosemide) in patients with severe edema. In patients with refractory edema, the addition of meto-lazone, thiazides, or potassium sparing diuretics may also be considered (grade C, moderate recommendation).
— Diuretics should not be given to patients with signs of intravascular volume depletion including prolonged capillary refill time, tachycardia, hypotension, and oliguria due to the risk of thrombosis and AKI (grade X, strong recommendation).
Albumin infusions
— We suggest treating patients with refractory edema (pericardial/pleural effusions, anasarca, genital edema) and/or symptomatic hypovolemia or with prerenal crisis (oliguria due to intravascular volume depletion) with human albumin infusions (grade C, moderate recommendation).
— We suggest a starting dose of 20—25% albumin of 0.5—1 g/kg body weight given intravenously over a period of 4—8 h, and adding furosemide (1—2 mg/kg given i.v.) in the middle and/or at the end of the infusion (grade C, weak recommendation).
— Children receiving albumin infusions should initially be monitored with blood pressure and heart rate measurements every 30 min, and the infusion slowed or ceased if they develop any symptoms suggestive of vascular overload (grade X, strong recommendation).
Быок
Немае достатнiх доказiв, щоб рекомендувати збтьшен-ня споживання бiлка в пащенпв i3 СРНС (неградуйовано).
Рекомендаций щодо способу життя
Ми рекомендуемо шдтримувати фiзичну активнiсть i здорове харчування в дггей i3 СРНС та адаптуватися до можливостей пащента i стадн ХЗН. Рекомендуемо ра-дити вiдмову вiд курiння (стушнь С, помiрна рекомен-дацiя).
Мониторинг та уnравлiння ускладненнями НС i побiчними ефектами AiKiB
Монторинг ускладнень
Ми рекомендуемо проводити мониторинг на на-явнiсть ускладнень при персистуючому НС i побiчних ефектiв вщ лiкiв (див. табл. 4) (стушнь В, помiрна реко-мендацiя).
Втручання — nрофiAактика та Aiкування
Ппогаммаглобул'нем'я — вдновлення iмуноглобулiну
Ми пропонуемо враховувати вiдновлення iмуноглобу-лiну у випадках низького рiвня IgG у сироватщ кровi й при рецидивуючих i/або тяжких iнфекцiях (ступiнь D, слабка рекомендащя).
Антиботикопрофлактика
— Ми не рекомендуемо рутинну антибютикопрофтак-тику дiтям i3 СРНС (ступiнь С, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо антибютикопрофтактику котри-моксазолом у пащентав, яи отримували ритуксимаб про-тягом 3—6 мюящв, залежно вiд вщновлення кiлькостi В-клiтин та iмуносупресивного медикаментозного лшу-вання (ступiнь С, слабка рекомендащя).
Вакцина^я
— Ми рекомендуемо переглянути стан вакцинацй' дитини на початку захворювання й виконати вш вакцинацй' без зво-лiкань, особливо для шкапсульованих бактерiй (пневмоко-ков^ менiнгококовi, Haemophilus influenzae) i, якщо можливо, вiрусу варицела-зостер (ступiнь А, сильна рекомендащя).
— Ми пропонуемо щорiчно вводити шактивовану вакцину проти грипу (ступiнь А, сильна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо дотримуватися нащональних ре-комендацiй щодо вакцинацй' для введення неактивних i живих ослаблених вакцин в iмуноскомпрометованих пащ-ентiв (ступiнь А, сильна рекомендащя).
— Ж^ вакцини не слщ вводити пацiентам iз СРНС, яи щоденно отримують iмуносупресивнi препарати, включно з 1КН, ММФ i предшзолоном (ступ1нь X, сильна рекомендацiя).
Профлактика герпетично'1 ¡нфекцп
— Ми рекомендуемо лкувати сприйнятливих пащенпв (тобто тих, яи недостатньо або повнiстю неiмунiзованi до варицели й можуть мати контакти за впрянкою) iмуногло-булшом проти вiрусу варицела-зостер (VZIG) (стушнь А, сильна рекомендащя).
Protein
There is insufficient evidence to recommend an increased protein intake in SRNS patients (ungraded).
Recommendations for lifestyle
We recommend supporting physical activity and a healthy nutrition in children with SRNS and adapting to the patient's ability and stage of CKD. We recommend advising against smoking (grade C, moderate recommendation).
Monitoring and management of complications of NS and side effects of medications
Monitoring of complications
We recommend monitoring for complications of the persistent NS and medication side effects (see Table 4) (grade B, moderate recommendation).
Interventions — prevention and treatment
Hypogammaglobulinemia — immunoglobulin substitution
We suggest that immunoglobulin substitution be considered in cases of low serum IgG levels AND recurrent and/or severe infections (grade D, weak recommendation).
Antibiotic prophylaxis
— We do not recommend routine antibiotic prophylaxis in children with SRNS (grade C, weak recommendation).
— We suggest antibiotic prophylaxis with cotri-moxazole in patients treated with rituximab for a period of 3 up-to 6 months depending on B cell recovery and immunosuppressive co-medication (grade C, weak recommendation).
Vaccination
— We recommend reviewing the child's vaccination status at disease onset and completing all vaccinations without delay, especially for encapsulated bacteria (pneumococcal, meningococcal, Haemophilus influenzae) and, if possible, varicella-zoster virus (grade A, strong recommendation).
— We suggest administering inactivated influenza vaccine annually (grade A, strong recommendation).
— We recommend following national vaccination guidelines for the administration of inactive and live attenuated vaccines in immunocompromised patients (grade A, strong recommendation)
— Live vaccines should not be given in SRNS patients on daily immunosuppressive medication including CNIs, MMF, and PDN (grade X, strong recommendation).
Prevention of varicella infection
— We recommend treating susceptible patients (i.e., those not or inadequately immunized to varicella and exposed to chickenpox) with varicella-zoster immunoglobulin (VZIG) (grade A, strong recommendation).
— Якщо VZIG недоступний, ми пропонуемо лшування пероральним ацикловiром (10 мг/кг /добу протягом 7 дшв) протягом 7—10 дшв тсля контакту (стушнь С, пом!рна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо приймати вакцину проти впряно'1 вюпи не!мушзованим пацieнтам у сташ ремiсiï, а не тд час лiкування iмуносупресивними препаратами (стушнь А, сильна рекомендащя).
Профлактика тромбозу
— Ми рекомендуемо максимально мобшзувати пащ-ентав i не розмщувати центральнi венознi катетери, за ви-нятком конкретно!' i минущо'1 потреби (стушнь X, сильна рекомендащя).
— Немае достатшх доказ!в, щоб рекомендувати рутин-ну профiлактичну антикоагуляцiю дгтям 1з СРНС без по-переднього анамнезу чи ризику тромбозу (неградуйовано).
— Ми пропонуемо профтактичну антикоагуляцш низькомолекулярним гепарином або пероральними антикоагулянтами в пацieнтiв 1з попередшм венозним тром-боемболiчним анамнезом, а також розглянути питання про лшування пащенпв 1з додатковими факторами ризику (розмщення центральних венозних л1н1й, вщома спадкова тромбофiльна схильн1сть, гостр1 захворювання при гос-пiталiзацiï, iнфекцiя або ризик зневоднення) (стушнь С, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо проведення тромбофтьного скри-ншгу в пащентав 1з СРНС i додатковими факторами ризику, включаючи центральнi венозш лшй', ст1йку протеïнурiю нефротичного р!вня й позитивний шмейний анамнез щодо тромбофтьно'1 схильност1 (табл. 2) (стушнь С, слабка рекомендащя).
Лкування гпер- або дислпдемп
Ми пропонуемо розглянути вшзалежне лшщознижу-вальне лкування в дiтей 1з персистуючим мультирезис-тентним до л1к1в НС i стшким високим рiвнем ЛПНЩ (> 130 мг/дл; > 3,4 ммоль л) (стушнь С, слабка рекомендашя).
Добавки кальцю, магню i в 'пам'му D
— Ми пропонуемо призначати кальцш перорально, якщо юнуе гшокальщем!я, на основ1 iонiзованого та/або скорегованого за р!внем альбумiну кальцiю (стушнь С, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо доповнення препаратами кальциферолу або ергокальциферолу, якщо р!вень 25-ОН-вгтамшу D низький (< 30 нг/мл) (стушнь С, пом!рна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо призначати магнш перорально в раз! симптоматично! гшомагшемй' (стушнь D, слабка рекомендащя).
Вдновлення гормонв щитопод'бноУ залози
Ми рекомендуемо призначати левотироксин (Т4) у разi гшотиреозу (стушнь А, сильна рекомендащя).
Лкування ппертензП та ускладнень, пов'язаних iз ХЗН
Ми рекомендуемо лшування гшертензй' та ускладнень, пов'язаних з ХЗН, таких як анемiя, метаболiчний ацидоз та
— If VZIG is not available, we suggest treatment with oral acyclovir (10 mg/kg QID for 7 days) within 7—10 days of exposure (grade C, moderate recommendation).
— We recommend varicella vaccine should be administered to unimmunized patients in remission and not on immunosuppressive medications (grade A, strong recommendation).
Prevention of thrombosis
— We recommend mobilizing patients as much as possible and not placing central venous lines, except for a specific and transient need (grade X, strong recommendation).
— There is insufficient evidence to recommend routine prophylactic anticoagulation for children with SRNS and with no prior history or risk of thrombosis (ungraded).
— We suggest preventive anticoagulation with low molecular weight heparin or oral anticoagulants in those patients with a previous history of venous thromboembolic events, and consideration of treatment for those with additional risk factors (indwelling central venous lines, known hereditary thrombophilic predisposition, acute illnesses with hospitalization, infection or risk of dehydration) (grade C, weak recommendation).
— We suggest thrombophilic screening in SRNS patients with additional risk factors including central venous lines, persistent nephrotic range proteinuria, and positive family history for thrombophilic predisposition (Table 2) (grade C, weak recommendation).
Treatment of hyper- or dyslipidemia
We suggest considering age-dependent lipid-low-ering treatment in children with persistent multidrug-resistant NS and persistently high fasting LDL-cho-lesterol (> 130 mg/dl; > 3.4 mmol/l) (grade C, weak recommendation).
Calcium, magnesium, and vitamin D supplementations
— We suggest administering oral calcium if hypocalcemia exists based on ionized and/or albumin-corrected calcium levels (grade C, weak recommendation).
— We suggest supplementing with cholecalciferol or ergocalciferol if 25-OH-vitamin D levels are low (< 30 ng/mL) (grade C, moderate recommendation).
— We suggest administering oral magnesium in case of symptomatic hypomagnesemia (grade D, weak recommendation).
Thyroid hormone replacement
We recommend substituting levothyroxine (T4) in case of hypothyroidism (grade A, strong recommendation).
Treatment of hypertension and CKD-associated complications
We recommend treatment of hypertension and CKD associated complications such as anemia, meta-
Г
гшерпаратиреоз, вщповщно до чинних рекомендацiй (стушнь А, сильна рекомендащя).
AiarnocmKO, nрофiлактика та лiкування рецидивуючого СРНС у власних нирках
Запобгання рецидиву
Немае кдшчних або гiстологiчних napaMeTpiB при кль нiчному дебютi для прогнозування рецидивуючого перебь гу СРНС (неградуйовано).
Лiкувaння рецидиву
Рецидив при лкуванн 1КН
— Ми рекомендуемо вщстежувати прихильшсть до 1КН за допомогою рiвня в сироватцi кровi згiдно з графiком мониторингу, показаним у табл. 2 (стушнь С, помiрна реко-мендацiя).
— Ми пропонуемо призначати перорально 60 мг/м2 щодня до досягнення ремiсiï або протягом максимального перiоду 4 тижш з наступним зменшенням дози при досяг-неннi ремiсiï (стушнь С, слабка рекомендащя).
— У разi вщсутноста реакцй', частих рецидивiв або по-бiчних ефектiв вщ лiкiв ми рекомендуемо дотримуватися протоколу лкування рефрактерного СРНС (див. «Пдходи друго!' лшй'») (неградуйовано).
Рецидив псля вдмни iмуносупресивного лкування
— Ми пропонуемо давати пероральний предшзолон (60 мг/м2 щодня) до досягнення ремюй' або протягом максимального перюду 4 тижнi з наступним зменшенням при досягненш ремiсiï.
— Як варiант ми пропонуемо знов призначити iмуно-супресивний агент, що змiг запобiгти рецидиву (ступiнь D, слабка рекомендащя).
— У випадках неповного реагування протягом 4 тиж-шв, частих рецидивiв або побiчних ефектiв лiкiв ми рекомендуемо дотримуватися протоколу рефрактерного СРНС (див. «Пдходи друго!' лшй'») (неградуйовано).
Ведення дггей i3 термiнaльним ХЗН
Д1ал1зн1 пащенти
— Ми рекомендуемо вимiрювати екскрецш бiлка iз сечею до трансплантацй' в пацiентiв iз залишковою функ-цiею нирки, щоб полегшити ретельний посттрансплан-тацiйний нагляд щодо рецидиву (стушнь А, сильна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо, щоб передбачуваний ризик рецидиву шсля трансплантацй' нирок обговорювався з родиною при плануванш замюно!' терапй' нирок (ступiнь А, сильна рекомендащя).
— Якщо трансплантащя вiдбудеться до закiнчення НС в умовах встановлення термшально!' ХЗН, ми пропонуемо розглянути медичну або хiрургiчну нефректомiю до трансплантацй' (стушнь D, слабка рекомендащя).
Виб1р реципентв для трансплантацй'
— Ми рекомендуемо проводити генетичне тестування перед трансплантащею, щоб повщомити про ризик рецидиву СРНС (стушнь В, помiрна рекомендащя).
bolic acidosis, and hyperparathyroidism, according to current guidelines (grade A, strong recommendation).
Diagnosis, prevention, and treatment of relapsing SRNS in native kidneys
Prevention of relapse
No clinical or histological parameters at initial clinical presentation are available to predict relapsing SRNS (ungraded).
Treatment of relapse
Relapse on CNI treatment
— We recommend adherence to CNIs be monitored using serum trough levels according to the monitoring schedule shown in Table 2 (grade C, moderate recommendation)
— We suggest administering oral PDN 60 mg/m2 daily until remission is achieved or for a maximum period of 4 weeks, with subsequent taper when remission is achieved (grade C, weak recommendation).
— In case of no response, frequent relapses, or side effects of medications, we recommend following the refractory SRNS protocol (see "Second-line approaches") (ungraded).
Relapse post withdrawal of immunosuppressive treatment
— We suggest giving oral PDN (60 mg/m2 daily) until remission is achieved or for a maximum period of 4 weeks, with subsequent taper when remission is achieved.
— Alternatively, we suggest restarting the immuno-suppressive agent, which was able to prevent, relapses (grade D, weak recommendation).
— In cases of no complete response within 4 weeks, frequent relapses or side effects of medications, we recommend following the refractory SRNS protocol (see "Second-line approaches") (ungraded).
Management of children with ESKD
Dialyzed patients
— We recommend that urine protein excretion should be measured prior to transplantation in patients with residual native kidney function to facilitate accurate posttransplant surveillance for recurrence (grade A, strong recommendation).
— We recommend that the anticipated recurrence risk after renal transplantation should be discussed with the family in renal replacement therapy planning (grade A, strong recommendation).
— If transplant will occur before resolution of NS in the setting of ESKD, we suggest considering medical or surgical nephrectomies prior to transplantation (grade D, weak recommendation).
Selection of transplant recipients
— We recommend that genetic testing be performed before transplantation to inform SRNS recurrence risk (grade B, moderate recommendation).
— Ми рекомендуемо пропонувати трансплантацш ни-рок д1тям 1з термiнальним ХЗН 1з причини СРНС незалеж-но в1д генетично! або негенетично! причини СРНС (стушнь В, помiрна рекомендащя).
— Ми пропонуемо, щоб ризики й переваги повторно! трансплантацй' в пащента з анамнезом рецидиву СРНС об-говорювалися в межах групи з трансплантацй' i з пащентом i родиною при плануванш повторно! трансплантацй' (сту-п1нь А, сильна рекомендащя).
Вiдбiр донор'т для трансплантацй'
— Ми рекомендуемо кандидатам на прижиттеве донорство алотрансплантата проходити генетичне тестування як частину ощнювання для встановлення генетичного СРНС, якщо це доступно (стушнь X, сильна рекомендащя).
— Ми рекомендуемо кандидата-донора з патогенним або ймов1рним патогенним варiантом у домшантному геш, 1з симптомами або без них, виключити як потенцшного донора (стушнь X, сильна рекомендащя).
— Гетерозиготний носш рецесивного генетичного ва-рiанта СРНС може вважатися потенцшним донором тсля генетичного консультування (кр1м носй'в патологiчних варiацiй COL4A5, COL4A3 та COL4A4) (ступ1нь C, слабка рекомендащя).
— Безсимптомний носш варiанта невщомого значен-ня може розглядатися як донор для трансплантацй' шсля всебiчноï оц1нки й консультування, коли шших варiантiв донорства оргашв немае (ступ1нь С, слабка рекомендащя).
— Ми рекомендуемо включити очшуваний ризик рецидиву й передчасно! недостатностi алотрансплантата до розгляду кандидатури донора (ступ1нь А, сильна рекомендащя).
Утримання вд трансплантацй' патент, яю ранше мали рецидив
— Ми рекомендуемо вщмовляти вщ прижиттевого донорства рецишентав, у яких повторно виникли захворю-вання при першш трансплантацй' (ступ1нь В, помiрна ре-комендацiя).
— Пересадка вщ неживого донора може бути запропо-нована потенцiйним реципieнтам з iсторieю попередньо! втрати трансплантата до рецидиву НС, особливо якщо дiалiз складно переносити або вш пов'язаний з загрозами для життя, серйозними шфекщями, недостатшм ростом i/або низькою яыстю життя (ступ1нь С, слабка рекомендащя).
Профлактика рецидив'т тсля трансплантацй' нирок
— Немае достатшх до^з1в, щоб рекомендувати стратеги' втручання для запобиання рецидиву в дгтей, як1 перенесли першу трансплантацш нирки (неградуйовано).
— Ми пропонуемо профшактичний плазмаферез або iмуноадсорбцiю, лшщний аферез i перiоперацiйний ри-туксимаб для застосування в дгтей з анамнезом втрати алотрансплантата внаслщок повторного рецидиву НС у попереднш трансплантацй' (стушнь С, слабка рекомендащя).
— We recommend kidney transplant be offered to children with ESKD secondary to SRNS regardless of genetic or non-genetic cause of SRNS (grade B, moderate recommendation).
— We suggest that the risks and benefits of a repeat transplant in a patient with a history of SRNS recurrence should be discussed within the transplant team and with the patient and family in planning for a repeat-transplant (grade A, strong recommendation).
Selection of transplant donors
— We recommend candidate living-related allograft donors undergo genetic testing as part of evaluation in the setting of genetic SRNS if available (grade X, strong recommendation).
— We recommend a donor candidate with a pathogenic or likely pathogenic variant in a dominant gene, with or without symptoms, be excluded as a potential donor (grade X, strong recommendation).
— A heterozygous carrier of a recessive SRNS genetic variant may be considered a potential donor, after genetic counseling (except for carriers of pathological variations in COL4A5, COL4A3, and COL4A4) (grade C, weak recommendation).
— An asymptomatic carrier of a variant of unknown significance may be considered as a transplant donor following extensive evaluation and counseling where other organ donation options are not available (grade C, weak recommendation).
— We recommend that the expected risk of recurrence and premature allograft failure be included in the consideration of donor candidacy (grade A, strong recommendation).
Withholding transplantation from patients who have previously recurred
— We recommend, discouraging living related donation for recipients who have had disease recurrence in the first transplant (grade B, moderate recommendation).
— Deceased donor transplant may be offered to potential recipients with a history of prior allograft loss to recurrence of NS, particularly if dialysis is difficult to sustain, or associated with life-threatening events, serious infections, poor growth, and/ or low quality of life (grade C, weak recommendation).
Prevention of recurrence after renal transplantation
— There is insufficient evidence to recommend intervention strategies for the prevention of recurrence in children undergoing a first kidney transplant (ungraded).
— We suggest prophylactic plasmapheresis or immunoadsorption or lipid apheresis and perioperative rituximab for use in children with a history of allograft loss due to NS recurrence in a prior transplant (grade C, weak recommendation).
Рецидив у трансплантат! (як визначено в табл. 1)
— Ми рекомендуемо стежити за розвитком можливого рецидиву починаючи з дня трансплантацй' нирки шляхом мониторингу САК, продовжувати щодня протягом першо'1 початково'1 госштатзацй' пацiента з трансплантатом, а по-тiм продовжувати перiодично (наприклад, щотижня протягом 4 тижнiв, щомюяця протягом 1 року, а поим щоквар-тально) (ступiнь C, помiрна рекомендацiя).
— Ми вважаемо, що в пацiента з ануричним перюдом пiсля трансплантацй' САК > 100 мг/ммоль (1 мг/мг) може бути свщченням раннього рецидиву, шфекцй' або шших да-агнозiв i вимагае оцшки (ступiнь С, слабка рекомендащя).
— Ми вважаемо, що в пащента з вираженою протеïнурiею тд час трансплантацй' збiльшення САК > 100 мг/ммоль (1 мг/мг) може бути свщченням раннього рецидиву, шфекцй' або шших дiагнозiв i вимагае оцшки (стушнь С, слабка рекомендащя).
— Ми вважаемо, що раннш розвиток гострого тубуляр-ного некрозу (ГТН) або вщсутшсть функцй'/дисфункщю трансплантата слiд розглядати як першi ознаки рецидиву (ступiнь C, слабка рекомендащя).
— Ми пропонуемо, що бюпсш алотрансплантата не потрiбна для дiагностики швидкого рецидиву НС, як визначено в табл. 1, але бюпсш алотрансплантата рекомен-дуеться для проведення диференцiальноï дiагностики при виникненш субнефротично'1 протешурй', рецидиву через 48 год або при встановленш затримки функцй' трансплантата (стушнь В, помiрна рекомендацiя).
— Ми пропонуемо, щоб дiагностична оцiнка передувала корекцй' iмуносупресивноï терапй' в умовах пiзнього рецидиву НС (> 3 мюящ пiсля трансплантацй'), включаючи оцiнку iнфекцiï, специфiчнi для донора серолопчш антить ла й пстопатологш, включно з електронною мшроскошею (ступiнь В, помiрна рекомендацiя).
Transplant recurrence (as defined in Table 1)
— We recommend surveillance for recurrence beginning on the day of kidney transplantation by monitoring UPCR, continued daily throughout the initial transplant hospitalization, and then continued periodically (e.g., weekly for 4 weeks, monthly for 1 year, then quarterly thereafter) (grade C, moderate recommendation).
— We suggest in a previously anuric patient, post-transplant UPCR > 100 mg/mmol (1 mg/mg) may be indicative of early recurrence, infection, or other diagnoses and requires evaluation (grade C, weak recommendation).
— We suggest in a patient with prevalent pro-teinuria at the time of transplant, an increase of UPCR > 100 mg/mmol (1 mg/mg) may be indicative of early recurrence, infection or other diagnoses and requires evaluation (grade C, weak recommendation).
— We suggest that early onset acute tubular necrosis (ATN) or graft non-function/dysfunction should be regarded as first signs of recurrence (grade C, weak recommendation).
— We suggest that an allograft biopsy is not required to diagnose rapid recurrence of NS as defined in Table 1, but allograft biopsy is recommended for the exclusion of differential diagnosis in the setting of subnephrotic pro-teinuria, recurrence after 48 h, or in the setting of delayed graft function (grade B, moderate recommendation).
— We suggest that a diagnostic evaluation precede adjustments of immunosuppression therapy in the setting of late NS recurrence (> 3 months post-transplant) including assessment of infection, donor-specific antibodies serologies, and histopathology including electron microscopy (grade B, moderate recommendation).
Лкування рецидиву
— Ми рекомендуемо застосовувати терашю, пов'язану з рецидивом НС, якомога швидше шсля встановлення даа-гнозу (стушнь X, сильна рекомендация).
— Ми пропонуемо застосовувати зростакш дози 1КН, внутршньовенш пульси метилпредшзолону i/або плазма-ферез (або iмуноадсорбцiю) з ритуксимабом або без нього (стушнь С, слабка рекомендация).
— Ми пропонуемо розпочати прийом iРААС, коли не буде досягнуто повно'1 ремюй' шсля рецидивно'1 щльово'1 терапй' (стушнь С, слабка рекомендация). ■
Treatment of recurrence
— We recommend implementing NS recurrence-specific therapy as soon as possible after diagnosis is established (grade X, strong recommendation).
— We suggest applying increasing doses of CNI, intravenous MPDN pulses, and/or plasmapheresis (or immunoadsorption) with or without rituximab (grade C, weak recommendation).
— We suggest initiating RAASi when no complete remission is achieved following recurrence targeted therapy (grade C, weak recommendation). ■
Переклад: проф. Д.Д. 1ванов, к.м.н. М.Д. 1ванова Approved for publication by IPNA 01/09/2020/Дозволено для публ'каци IPNA 01/09/2020 ■
