Investigation of stability of intrauterine aerosol preparation “Yodozol” Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

HayKOBMM BiCHMK ^tBiBCtKoro Ha^OHa^tHoro yHiBepcMTeTy

BeTepMHapHoi Megw^HM Ta öioTexHO^oriw iMem C.3. I^M^Koro

Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies

ISSN 2518-7554 print doi: 10.32718/nvlvet9206

ISSN 2518-1327 online http://nvlvet.com.ua

UDC 619:615.451.3:618.14.089

Investigation of stability of intrauterine aerosol preparation "Yodozol"

R.M. Sachuk1, O.A. Katsaraba2

1 Research Epizootology Station IVM NAAS, Rivne, Ukraine

2Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies Lviv, Ukraine

Sachuk, R.M., & Katsaraba, O.A. (2018). Investigation of stability of intrauterine aerosol preparation "Yodozol". Scientific Messenger of Lviv National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies, 20(92), 29-33. doi: 10.32718/nvlvet9206

For standardization, quality control, study of stability and establishment of storage conditions and terms of use, complex preclinical trials of the new development of PE "Biopharm" and the Experimental Station of Epizootology IVM NAAN - aerosol preparation "Yodozol" have been carried out. The methods of evaluation of a medicinal product applied to aerosols are used, which include: determination of changes in appearance, inspection of packaging for leakproofness, measurement of the percentage of contents of the package, the establishment of qualitative and quantitative indicators of active substances, and also the study of microbiological purity of the product. "Yodozol" is a light yellow liquid, 1 ml of which contains 5 mg of iodine and 10 mg of potassium iodide. The drug is used for the prevention and treatment of postnatal intrauterine infections in cows, pigs, sheep and goats (endometritis, pyrometers, cervicitis, vaginitis, delayed digestion caused by microorganisms sensitive to iodine), after obstetrics aid, cesarean section and postpar-tum sanitation of the uterus. The drug has antimicrobial, anti-inflammatory and analgesic effects, improves the proliferative processes of the genital organs, reduces the time for recovery of animals. The drug is used according to the guidelines, after its production livestock is used without restrictions. The shelf-life, which is the result of the test of the dasg according to the «stability» indicator, has been determined, which was performed under long-term storage in a place protected from light at a temperature range from + 5 ± 2 °С to + 25 ± 2 °С. The studies conducted after 6, 12, 24 and 30 months showed complete compliance of the quality indices with the declared standards when stored for 24 months in the temperature corridor from + 5 °C to + 20 °C. With an increase in storage temperature to + 25 °C or more, a slight quantitative decrease in the concentration of antimicrobial components occurred. In addition, with long-term storage of drugs, release of the contents from the cylinder became uneven and foam acquired a shade less than the saturation rate, increased microbiological contamination. Thus, according to the results of the study, the established shelf life of the preparation is 2 years at the recommended storage temperature from +5 to +20 °С. All studies conducted on the stability of the aerosol intrauterine drug "Yodozol" were included in the registration materials of the medicinal product.

Key words: iodine, potassium iodide, content, identity, stability, shelf life, "Yodozol".

Дослвдження стабшьносл внутршньоматкового аерозольного препарату "Йодозол"

Р.М. Сачук1, О.А. Кацараба2

'Дослгдна станцгя етзоотологп 1ВМ НААН, м. Ргвне, Украта

2Львiвський нацюнальний утверситет ветеринарной медицини та бютехнологш iMeni. С.3. Гжицького, м. Львiв, Украта

Для стандартизаци, контролю якост^ вивчення стабiльностi та встановлення умов зберкання i тeрмiнiв використання, проведено комплексы доклтчт випробування новоiрозробки ПП "Бюфарм" та До^дног станци етзоотологп 1ВМНААН - аерозольного препарату "Йодозол ". Використаш методи ощнки лтарського засобу, щодо аeрозолiв, яю включають: визначення змт зовншнього вигляду, пeрeвiрку упаковки на герметичтсть, вимiрювання вiдсотка виходу вмкту з упаковки, встановлення ятсних та ктьтсних показнитв дючих речовин, а також до^дження мiкробiологiчноi чистоти засобу. "Йодозол " - ттена рiдина свiтло-жовтого кольору, 1 мл яког мктить 5 мг йоду та 10 мг калю йодиду. Препарат застосовують для профилактики та лк-

Article info

Received 10.10.2018 Received in revisedform 12.11.2018 Accepted 13.11.2018

Research Epizootology Station IVM NAAS, Knyaz Vladimir Str., 16/18, 33028, Rivne, Ukraine. Tel.: +38-097-671-90-63 E-mail: sachuk.08@ukr.net

Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies Lviv, Pekarska Str., 50, Lviv, 79010, Ukraine. Tel.: +38-067-670-68-46 E-mail: Katsaraba@gmail.com

вaння тсляродових внymрiшньомamковuх тфекцш у корiв, свиней, овець i тз (ендомеmрumiв, niромеmрu, цервiцumiв, вaгiнimiв, зamрuмкu по^ду, спричинених чушливими до йоду мiкрооргaнiзмaмu), тсля нaдaння рододопомоги, кесaревого розmuнy ma тсля-родовог' сaнaцiï мamкu. Лiкaрськuй зaсiб володie nроmuмiкробною, nроmuзanaльною ma знеболювтьною дiямu, полтшуе nролiфе-рamuвнi процеси сmamевuх оргaнiв, скорочуе шгрмти одyжaння mвaрuн. Преnaрam зaсmосовyюmь згiдно з нaсmaновою, тсля чого продукщю mвaрuннuцmвa вuкорuсmовyюmь без обмежень. Вuзнaчено mермiн nрuдamносmi, що е резyльmamом вunробyвaнь препи-рamy зa покозником "сmaбiльнiсmь ", проведених зa умови довгоmрuвaлого збер^ння у зaхuщеномy вiд свimлa мкщ при дianaзонi mемnерamyр вiд +5 ± 2 "С до +25 ± 2 "С. До^дження, проведет через б, 12, 24 ma 30 мкящв nокaзaлu повну вiдnовiднiсmь nокaз-нитв якосmi зaявленuм нормaм при зберiгaннi впродовж 24 мкящв у mемnерamyрномy корuдорi вiд +5 "С до +20 "С. При тдви-щенж mемnерamyрu збер^ння до +25 "С i бшьше, вiдбyвaлося нез^чне кшьктне зниження конценmрaцiï aнmuмiкробнuх компоне-нmiв. Окрш mого, при довгоmрuвaломy зберiгaннi nреnaрamiв випуск вмiсmy з бaлонa сmaвaв нерiвномiрнuм i nma нaбyвaлa вiдmiнкy меншого зa норму нaсuченосmi, збiльшyвaлaсь мiкробiологiчнa конmaмiнaцiя. Тaкuм чином, вiдnовiдно до резyльmamiв до^дження всmaновленuй доnyсmuмuй mермiн ^^am^^i nреnaрamy склaдae 2 роки при рекомендовaнiй mемnерamyрi збер^ння вiд +5 до +20 "С. yd проведен до^дження сmaбiльносmi aерозольного внymрiшньомamкового nреnaрamy "Йодозол " увшшли до реeсmрa-цтних мamерiaлiв лiкaрського зaсобy.

Ключовi слова: йод, кaлiю йодид, вмiсm, iденmuчнiсmь, сmaбiльнiсmь, mермiн nрuдamносmi, "Йодозол ".

Вступ

Для прoфiлaктики i л^вання пicлярoдoвиx внут-рiшньoмaткoвиx iнфeкцiй у кoрiв, тобил, свигой, oвeць i шз ПП "Бюфарм" спшьго з Дocлiднoю станць ею eпiзooтoлoгiï IBM НААН рoзрoблeнo говий aeрo-зoльний внyтрiшньoмaткoвий прeпaрaт "Йoдoзoл", дo складу ягого вxoдить год та калго годид. Oбoв'язкoвoю yмoвoю рeecтрaцiï говт лшарськт прeпaрaтiв е дocлiджeння ïx стаб№госп при збeрi-ганш. Bивчeння придатгосп л^ар^к^ прeпaрaтiв з мeтoю oтримaння iнфoрмaцiï ^o змшу ïx^oï ятосй з чашм i пвд впливoм фaктoрiв нaвкoлишньoгo ceрeдo-вища (тeмпeрaтyри, вoлoгocтi, ocвiтлeння тoщo) е oбoв'язкoвим видoм фaрмaцeвтичниx дocлiджeнь (Kotsyumbas et al., 2006).

Татож пoтрiбнo врaxyвaти, щo вивчeння стабшь-нocтi лiкaрcькиx зacoбiв е oдним з чiльниx питань cиcтeми зaбeзпeчeння якocтi. Biдпoвiднo дo заюэго-давства рoзвинeниx краш cвiтy, правил Haлeжнoï вирoбничoï практики oдним з oбoв'язкiв рoзрoбникa е дocлiджeння стабшьгосп, як1 нeoбxiднo здiйcнювaти i на eтaпi рoзрoблeння aктивнoï рeчoвини, i л^ар^того прeпaрaтy (Heorhiievskyi et al., 2004; Gutyj et al., 2016; Todoriuk et al., 2018; Gutyj et al., 2018).

Межою рoбoти бyлo вcтaнoвлeння мaкcимaльнoгo тeрмiнy придатшсп та вивчeння пoкaзникiв стабшь-rocri aeрoзoльнoгo внyтрiшньoмaткoвoгo прeпaрaтy "Йoдoзoл" при збeрiгaннi у мeтaлeвoмy кoнтeйнeрi (бaлoнi), який закривають та гeрмeтизyють клапагом.

Мaтерiaли i методи доcлiджень

В рoбoтi викoриcтaнo нoвy рoзрoбкy - aeрoзoль-ний внyтрiшньoмaткoвий прeпaрaт "Йoдoзoл", дo складу якoгo вxoдить год, у кiлькocтi 5 мг в 1 мл ^e-парату та калго йoдид - 10 мг, ввдговвдго. Пiнoyтвo-рюючий aeрoзoль зacтocoвyють для прoфiлaктики та лiкyвaння пicлярoдoвиx внyтрiшньoмaткoвиx iнфeк-цiй у кoрiв, cвинeй, oвeць i к1з (eндoмeтритiв, пiрoмe-три, цeрвiцитiв, вaгiнiтiв, затримки пocлiдy, спричи-нeниx чутливими дo йoдy мiкрooргaнiзмaми) пicля надання рoдoдoпoмoги, кecaрeвoгo рoзтинy та тсля-рoдoвoï санацй' матки. За yмoви застосування ^ena-рату згiднo з лиcтiвкoю-вклaдкoю прoдyкцiю тварин-ництва викoриcтoвyють бeз oбмeжeнь. Прeпaрaт рoз-фacoвaний у мeтaлeвi кoнтeйнeри (бaлoни) - шстюс-

тю 60 см3, гeрмeтизoвaнi клапанами. Ha дагому eтaпi зaciб прoxoдить пeрeдрeecтрaцiйнi дoклiнiчнi випрo-бування.

Дocлiджeння cтaбiльнocтi трьox дocлiднo-прoмиcлoвиx терт (№ 010217, № 010317 та № 010417) aeрoзoльнoгo прeпaрaтy "Йoдoзoл" вирoбни-цтва TOB "ДЕВ1Е" прoвoдили чeрeз 6, 12, 24, 30 мь cяцiв збeрiгaння. Кoнтрoлeм служив щoйнo виготов-лeний прeпaрaт.

Для стандартизаци та кoнтрoлю якocтi кoмплeкc-ниx aнтибaктeрiaльниx прeпaрaтiв, а татож вивчeння cтaбiльнocтi при збeрiгaннi були вигористаш мeтoди oцiнки лiкaрcькoгo затобу щoдo aeрoзoлiв, якi вклю-чають визнaчeння зoвнiшньoгo вигляду, пeрeвiркy упатовки на гeрмeтичнicть, вiдcoтoк виxoдy вмюту з yпaкoвки, iдeнтичнocтi та вмют дiючиx рeчoвин, а тaкoж мiкрoбioлoгiчнy чиcтoтy.

Meтoди кoнтрoлю:

- зoвнiшнiй вигляд i кoлiр визначали вiзyaльнo. "Йoдoзoл" пoвинeн являти coбoю eмyльciю cвiтлo-жoвтoгo кoльoрy, щo yтвoрюe при eвaкyaцiï з бaлoнa тну cвiтлo-жoвтoгo кoльoрy;

- пeрeвiркy на гeрмeтичнicть здiйcнювaли зану-рeнням упатовки в вoдянy баню. He говинго бути видiлeння бyльбaшoк газу;

- вимд вмicтy yпaкoвки пeрeвiряли ваговим мeтo-дoм. Bиxiд вмicтy говигон бути нe мeншe 90% нeттo-маси;

- oбcяг i стабшьшсть пiни пeрeвiряли за дoпoмo-гою мiрнoгo цилiндрa i ceкyндoмiрa, зашряючи oбcяг пiни, щo yтвoрилacя тсля eвaкyaцiï прeпaрaтy в циль ндр, i зaciкaючи час ïï стабшьгосп. Пicля видaлeння вмicтy з бaлoнa мае yтвoрювaтиcя нe мeншe 300,0 см3 тни, cтaбiльнicть якoï говинна бути нe мeншe 30 xвилин; ceрeдню масу oднieï дoзи пeрeвiряли ваш-вим мeтoдoм. Сeрeдня маса oднieï дoзи пoвиннa скла-дати 50 г. Biдxилeння в маа нe мае пeрeвиIцyвaти ± 10%;

- дентифжацго та визнaчeння мacoвoï частки дго-чиx рeчoвин прoвeдeнo мeтoдaми aнaлiтичнoï xiмiï, за дoпoмoгoю cпeцифiчниx якicниx рeaкцiй та титруван-ня. Так, йoд iдeнтифiкoвaнo у рeaкцiï з крoxмaлeм, а калго годид - у cпeцифiчнiй рeaкцiï з рoзчинoм гоба-льтoнiтритy та xлoрoфoрмy при нaявнocтi рoзвeдeнoï o^moi' киcлoти. Кiлькicнe визнaчeння вмicтy году прoвeдeнo титруванням рoзчинy прeпaрaтy 0,1 мoль/л рoзчинoм натрго тiocyльфaтy з годальшим пeрeрaxy-

нком за сшвыдношенням витраченого титранту до йоду. Кшьюсне визначення вмюту йодиду калш ви-конано тсля вщгитровування йоду - шляхом титру-вання 0,1% розчином нгграту ср1бла за наявносп роз-ведено! оцтово! кислоти та 0,1% розчину натрш еози-нату з перерахунком за сшввщношенням витраченого титранту до йодиду калго (Kuleshova et al., 1989; Derzhavna Farmakopeia Ukrainy, 2004).

Вивчення мшробюлопчно! чистоти проводили прямим поавом зпдно з методикою ДФУ (Derzhavna Farmakopeia Ukrainy, 2004; Derzhavna Farmakopeia Ukrainy, 2018).

Випробовування шнистого розчину на мжробюло-пчну чистоту включав шльшсне визначення життез-датних бактерш та гриб1в, а також виявлення певних вид1в м1кроорган1зм1в, наявтсть яких не допускаеться в нестерильних лжарських засобах. При зас1в1 на жи-вильт середовища використовували так1 розведення препарату: середовище № 1 - 1:10, середовище № 21:10, середовище № 3 - 1:10, середовище № 8 - 1:20. Для цього 1,0 г препарату збовтували з 10 мл фосфатного буферу (рН 7,0). 1 мл одержаного розчину пре-парту заавали на рщке та тверде середовище Сабуро, м'ясопептонний бульйон, який мютить 2% глюкози, тюглшольове середовище та кров'яний агар. Вс середовища 1з заавом шкубували при температур! 3035 °С. Щодня, а також шсля зак1нчення термшу шку-бацп заави розглядали у розсгяному свгглг Як контроль використовували живильт середовища без дода-вання препарату. Додатково були проведет досль дження на наявтсть у розчиш бактерш Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa (Derzhavna Farmakopeia Ukrainy, 2018).

За показниками якосп шнш аерозол1 повинш ввд-поввдати характеристикам i нормам, зазначеним у таблиц 1.

Таблиця 1

Показники контролю якостi

Найменування показника

1. Опис

2. Середня маса дози

3. рН

4. Об'ем тни

5. Стабшьтсть тни (не менше), хв

6. Вихiд вмiстимого iз упаковки

7. Iдентичнiсть йоду

8. Вмют йоду

9. Iдентичнiсть калш йодиду

10. Вмiст калiю йодиду

11. Стерильтсть_

Характеристики та норми пiна свiтло-жовтого кольору 50 г ± 10,0% 5,0 - 7,0 300 см3 ±10,0%

30 хв (не менше)

90% (не менше)

Позитивна 5 мг/мл ±10,0%

Позитивна 10 мг/мл ±10% Повинен бути стерильним

Результати та Тх обговорення

Термш придатносп встановлювали вщповвдно до результатiв дослвджень стабiльностi в умовах довго-тривалого зберiгання препаралв при дiапазонi температур ввд +5 ± 2°С до +25 ± 2 °С у захищеному вiд свiтла мiсцi через 6, 12, 24 та 30 мюящв.

Результати стабшьносп показник1в в умовах дов-готривалого дослiдження при рiзних температурних режимах зберiгання наведенi у таблицях 2-4.

Таблиця 2

Показники якосп "Йодозол" в умовах зберйання при температурi +5 ± 2 °С, М ± m, n = 3

Показники

Вихщна

Термш зберггання (мiсяцiв)

12

24

30

Зовшшнш вигляд, колiр При випуску iз балона утворюеться нiна свiтло-жовтого Випуск iз балона переривчас-

кольору тий: пша жовтого кольору

Герметичшсть упаковки герметична

Вихiд вмiсту з упаковки, % 94,0 ± 0,71 92,3 ± 0,41 93,0 ± 0,71 91,7 ± 0,41* 90,3 ± 0,41**

Об'ем тни >300

Стабшьтсть тни, хв >30

Середня маса дози, г, 54,9 ± 0,04 54,5 ± 0,23 54,2 ± 0,15** 54,2 ± 0,04 54,0 ± 0,07***

1дентичтсть йоду позитивна

Вмют йоду, мг/мл 5,3 ± 0,15 5,1 ± 0,11 5,0 ± 0,04 4,9 ± 0,07 4,6 ± 0,07**

1дентичтсть калiю йодиду позитивна

Вмют калiю йодиду, мг/мл 10,8 ± 0,19 10,6 ± 0,25 10,3 ± 0,19 9,8 ± 0,15** 9,1 ± 0,15**

Мгкробна стабшьтсть вдаоввдае

E. coli, P. aeruginosa, S.aureus - вщсутт

Примтка: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001

Зпдно з отриманими результатами, показники якосл дослщних серш препаратiв у дiаназонi темпе-ратури ввд +5 °С та +20 °С, вiдповiдали встановленим нормам впродовж 24 мiсяцiв. При пiдвищеннi темпе-ратури зберiгання понад +25 °С вiдбувалося к1льк1сне зниження антимiкробних компоненпв. Окрiм того, при довготривалому зберйанш препаратiв випуск вмiсту з балона ставало переривистим i пiна набувала темно-коричневого вiдтiнку.

З даних, наведених у табл. 2-4, видно, що мжробь олопчна стабiльнiсть не змшюеться при зберiганнi. Значення рН водних розчишв препарату в процесi всього термшу зберйання суттево не змiнювались. Стабiльнiсть аерозолю при тривалому зберйанш ви-значали також за показником мжробюлопчно! чисто-ти.

6

Таблиця 3

Показники якост! "Йодозол" в умовах збер!гання при тeмпeратурi +20 ± 2 °С, М ± m, n = 3

Показники

Термш зберггання (мiсяцiв)

Вих!дна

12

24

30

Зовшшнш вигляд, кол!р При випуску !з балона утворюеться иша св!тло-жовтого Випуск !з балона переривчас-

кольору тий: п1на жовтого кольору

Герметичтсть упаковки герметична

Вих!д вм!сту з упаковки, % 93,3 ± 0,41 92,0 ± 0,71 91,3 ± 0,41* 91,3 ± 0,41* 90,3 ± 0,41**

Об'ем п!ни >300

Стабшьн!сть пши, хв >30

Середня маса дози, г 54,9 ± 0,41 54,6 ± 0,35 54,6 ± 0,07** 54,3 ± 0,16* 53,8 ± 0,07***

1дентичн!сть йоду позитивна

Вм!ст йоду, мг/мл 5,2 ± 0,14 5,1 ± 0,15 5,0 ± 0,11 4,8 ± 0,07 4,7 ± 0,11*

1дентичн!сть калта йодиду позитивна

Вм!ст калта йодиду, мг/мл 10,7 ± 0,2 10,6 ± 0,29 10,4 ± 0,27 10,0 ± 0,08* 9,8 ± 0,14*

Мжробна стабшьн!сть в!дпов!дае

E. coli, P. аeruginosa, S.aureus - в!дсутн!

Примтка: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001 Таблиця 4

Показники якосп "Йодозол" в умовах збер!гання при температур! +25 ± 2 °С, М ± m, n = 3

Показники

Термш зберггання (м!сящв)

Вих!дна

12

24

30

Зовн!шн!й вигляд, кол!р При випуску !з балона утворюеться п!на св!тло- Випуск !з балона переривчастий:

жовтого кольору п!на св!тло-жовтого кольору

Герметичн!сть упаковки герметична

Вих!д вм!сту з упаковки, % 92,7 ± 0,41 91,7 ± 0,41 91,0 ± 0,00 90,3 ± 0,41* 90,0 ± 0,00**

Об'ем пши > 300

Стаб!льн!сть п!ни, хв > 30

Середня маса дози, г 54,8 ± 0,07 54,7 ± 0,04* 54,6 ± 0,04* 54,1 ± 0,12** 54,0 ± 0,15**

1дентичн!сть йоду позитивна

Вм!ст йоду, мг/мл 5,2 ± 0,12 5,1 ± 0,11 5,0 ± 0,04 4,9 ± 0,07 4,7 ± 0,04*

1дентичн!сть калта йодиду позитивна

Вм!ст калта йодиду, мг/мл 10,7 ± 0,16 10,6 ± 0,16 10,4 ± 0,23 10,1 ± 0,22 9,8 ± 0,12**

Мжробна стабшьшсть в!дпов!дае

E. coli, P. аeruginosa, S.aureus - в!дсутн!

Примтка: * - Р < 0,05; ** - Р < 0,01; *** - Р < 0,001

Таким чином, в!дпов!дно до результата досл!-дження встановлений термш придатност! препарат!в складав повних два роки при рекомендованш температур! збер!гання в!д +5 до +20 °С.

Висновки

Визначено оптимальн! терм!ни збер!гання л!кар-ського препарату у металевих контейнерах (балонах) - за температури в!д +5 до +20 °С, що в!дпов!дае нашим кл!матичним умовам. Отриман! експерименталь-н! дан! св!дчать, що граничний терм!н збер!гання препарату "Йодозол" складае 2 роки. За таких умов коливання показник!в якост!, а саме об'ему п!ни, и стаб!льност!, вм!сту йоду, кал!ю йодиду та м!кроб!о-лог!чна чистота досл!дних зразк!в препарату перебу-вала в межах допустимих в!дхилень. Результати екс-перименту враховано при розробц! нормативно! до-кументац!! на препарат.

Перспективы подальших дослгджень. Подальш! досл!дження будуть черговим етапом передреестра-ц!йних випробувань, спрямованих на проведення кл!н!чних випробувань препарату "Йодозол" на ц!-льових тваринах.

References

Kotsyumbas, I.Ya., Malik, O.G., & Patereha I.P. et al. (2006). Doklinichni doslidzhennja veterinarnih likars'kih zasobiv. Lviv: Triad plus (in Ukrainian).

Heorhiievskyi, V., Liapunov, M., & Bezuhla, O. (2004). Nastanova 42-3.3:2004. Nastanovy z yakosti. Likarski zasoby. Vyprobuvannia stabilnosti. K.: MOZ Ukrainy (in Ukrainian)

Todoriuk, V.B., Hunchak, V.M., Gutyj, B.V., Gufriy, D.F., Hariv, I.I., Khomyk, R.I. , & Vasiv, R.O. (2018). Preclinical research of the experimental preparation "Ferosel T". Ukrainian Journal of Veterinary and Agricultural Sciences, 1(1), 3-9. doi: 10.32718/ujvas1-1.01.

Gutyj, B., Paska, M., Levkivska, N., Pelenyo, R., Nazaruk, N., & Guta, Z. (2016). Study of acute and chronic toxicity of 'injectable mevesel' investigational drug. Biological Bulletin of Bogdan Chmelnitskiy Melitopol State Pedagogical University, 6(2), 174180. doi: 10.15421/201649.

Gutyj, B., Grymak, Y., Hunchak, V., Mysak, A., Nazaruk, N., Brezvyn, O., Hariv, I., Shcherbatyy, A., Semeniv, B., Bushueva, I., Parchenko, V., & Kaplaushenko, A. (2018). Preclinical searches of the preparation

6

6

HayKOBHH BicHHK ^HyBME iMeHi C.3. IW^KOTO, 2018, T 20, № 92

Thireomagnile. Ukrainian Journal of Ecology, 8(1), 688-695. doi: 10.15421/2018_267. Kuleshova, M.I., Guseva, L.N., & Sivitskaya, O.K. (1989). Analiz lekarstvennykh form izgotavlevayemykh v aptekakh. M.: Meditsina (in Russian).

Derzhavna Farmakopeia Ukrainy (2004). Derzh. p-vo "Naukovo-ekspertnyi farmakopeinyi tsentr". 1-e vyd., Dopovnennia 1. Kharkiv: RIREH (in Ukrainian).

Derzhavna Farmakopeia Ukrainy (2018). Derzh. p-vo "Naukovo-ekspertnyi farmakopeinyi tsentr". 2-e vyd., Dopovnennia 2. Kharkiv. http://moz.gov.ua/ uploads/0/4029-dn_20180314_476_dod.pdf (in Ukrainian).