CC BY
110
УДК 617.735-007
ИНТРАВИТРЕАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ К СТРУКТУРАМ ЗАДНЕГО СЕГМЕНТА ГЛАЗНОГО ЯБЛОКА
© Ю.А. Белый, С.В. Новиков, А.И. Колесник, С.В. Колесник
Ключевые слова: интраокулярное введение; недеградируемые устройства; биодеградируемые устройства. Интраокулярное введение лекарственных веществ в настоящее время - единственный способ, при котором создается высокая интравитреальная и интраретинальная концентрация препарата, а перспективным направлением для поддержания интраокулярной терапевтической концентрации лекарственного препарата является использование специализированных недеградируемых и биодеградируемых устройств. Однако в настоящее время не существует оптимальных систем доставки лекарственных веществ, удовлетворяющих все необходимые требования, поэтому важной задачей в этой области является их создание.
Разработка систем доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза в настоящее время является перспективным направлением в офтальмологии. При лечении заболеваний сетчатки, хо-риоидеи и зрительного нерва более предпочтительной является «адресная» доставка препаратов. На сегодняшний день единственным способом, при котором создается высокая интравитреальная и интраретинальная концентрация препарата, является интраокулярное введение лекарственных веществ. Это позволяет поддерживать концентрацию лекарственного препарата в течение более длительного времени по сравнению с другими путями доставки, а также снижает возможные побочные системные эффекты ввиду меньшей дозы и количества вещества, которое выводится из глаза и попадает в системный кровоток [1].
При интравитреальном введении лекарственное вещество попадает в ретроцилиарные цистерны стекловидного тела. В случае сохранной структуры стекловидного тела оно достигает задних его отделов через 8 ч - 2 суток. При нарушении структуры стекловидного тела или при возрастных его изменениях концентрация лекарственного вещества быстро снижается ввиду выведения его током жидкости во влагу передней камеры. После проведенной инъекции препарат быстро выводится из витреальной полости преимущественно путем диффузии, при этом период полувыведения препарата составляет 24 ч и менее. Следовательно, для поддержания терапевтической концентрации препарата в заднем сегменте глазного яблока требуются периодические повторные инъекции, что повышает риск развития осложнений, таких как транзиторное повышение внутриглазного давления, приходящее нарушение остроты зрения, помутнение и кровоизлияние в стекловидное тело, пре-, интра- и субретинальное кровоизлияние, разрывы и отслойка сетчатки, развитие катаракты и эндофтальмита [2].
На сегодняшний день одним из наиболее перспективных направлений для поддержания интраокулярной терапевтической концентрации лекарственного препарата является создание специализированных недеградируемых и биодеградируемых устройств для доставки веществ к структурам заднего сегмента глаза.
НЕДЕГРАДИРУЕМЫЕ ИМПЛАНТЫ
Различают два вида недеградируемых интравитре-альных имплантов: матриксные и по типу резервуаров. В матриксных системах лекарственное вещество равномерно распределено в основном материале имплан-та. Импланты по типу резервуаров состоят из центрального ядра препарата, окруженного слоем проницаемого, чаще всего поляризованного полимера винил-ацетата или полупроницаемого этиленвинилацетата или силикона. При этом диффузия лекарственного вещества происходит медленно и сопровождается непрерывным выделением действующего вещества, благодаря чему обеспечивается постоянный терапевтический эффект.
Витрасерт (Vitrasert, Bausch & Lomb, Inc., Claremont, CA) - первый интравитреальный имплант, изобретенный в 1992 г., содержит 4,5 мг ганцикловира в качестве активного вещества и 0,25 % стеарат магния в качестве инактиватора. Витрасерт в 1996 г. был одобрен FDA для лечения цитомегаловирусных ретинитов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Период действия импланта составляет от 5 до 8 месяцев. Частота высвобождения препарата составляет порядка 10 мкг в час. Имплант состоит из поливинилалкоголя (PVA), являющегося проницаемым полимером и выполняющим структурную функцию, и этиленвинилацетата (EVA), непроницаемого гидрофобного полимера, ограничивающего выделение препарата. Импланты на основе этих полимеров инертны, не вызывают воспалительного ответа со стороны глазных структур. Устройство имплантируют через 5-6 мм разрез в проекции плоской части цилиарного тела и подшивают к склере в месте разреза, обычно через 6 месяцев после завершения выделения препарата имплант удаляют для предотвращения фиброзирования и инкапсуляции в полости глаза. Принцип действия устройства в том, что контейнер позволяет проникать внутриглазной жидкости внутрь импланта и растворять часть лекарственного вещества, а затем в виде раствора вновь выделяться в витреальную полость с постоянной частотой [3]. Однако, по данным ряда авторов, имплантация данной системы доставки сопровождается развитием различных интра- и послеоперационных осложнений, таких как кровоизлияние в
стекловидное тело, отслойка сетчатки, дислокация им-планта, временное снижение остроты зрения, гипотония, развитие катаракты, острый эндофтальмит и др. [4].
Ретисерт (Retisert, Bausch & Lomb, Inc., Clare-mont, CA) - небиодеградируемый интравитреальный имплант, содержащий 0,59 мг флюоцинолона ацетони-да, который предназначен для лечения неинфекционных задних увеитов [5]. В 2005 г. было получено разрешение FDA к его интравитреальному введению. Размеры импланта составляют 3x1,5x5 мм. Имплант представляет собой силиконовый контейнер, действующее вещество которого представлено в виде «таблетки», которая покрыта недеградируемым полимером поли-винилалкоголем (PVA) и закреплена на силиконовом основании. Частота выделения препарата составляет 0,3-0,6 мкг в день в течение 30 месяцев. Техника имплантации и фиксации импланта подобна Витрасерту. Согласно данным C. Pavesio и коллег, интравитреаль-ное введение импланта является предпочтительным по сравнению со стандартными способами лечения, однако обладает рядом побочных эффектов. В течение 3 лет после имплантации у 78 % пациентов отмечалось повышение ВГД, из них 40 % пациентов потребовалось выполнение фильтрующих антиглаукоматозных операций. К 3 году после имплантации у 100 % пациентов с нативным хрусталиком отмечалось развитие катаракты. Среди других побочных эффектов отмечали: гипотонию - 6,1 %, отслойку сетчатки - 2,9 %, эндофтальмит - 0,4 %. Следует отметить, что ко 2 году наблюдения у 3,6 % пациентов потребовалась эксплантация имплантов [6]. Также следует отметить, что данный имплант способен со временем разделяться на 2 составляющих его компонента (резервуар с лекарственным веществом и силиконовое основание), что значительно усложняет его удаление [7].
Илювьен (Iluvien, Alimera Sciences Inc., Alpharetta, GA; pSivida Inc., Watertown, MA) - недеградируемый интравитреальный имплант в виде трубки, содержащий 190 мкг флюоциналона ацетонида, длина которого составляет 3,5 мм, ширина - 0,37 мм. Данное устройство изготовлено из полупроницаемой мембраны, которая содержит резервуар с лекарственным веществом. Для регулирования скорости диффузии действующего вещества может изменяться толщина и площадь полупроницаемой мембраны, а также могут использоваться непроницаемые полимеры. Частота выделения действующего вещества 0,2-0,5 мкг в день в течение 18-36 месяцев. Данный имплант вводится через плоскую часть циллиарного тела с помощью оригинального инжектора 25-guage. Илювьен предназначен для лечения диабетического макулярного отека и возрастной макулярной дегенерации. В течение 24 месяцев после введения импланта у 33 % пациентов отмечалось улучшение зрительных функций на 15 %. Однако, также как и Ретисерт, данная система доставки может вызывать развитие катаракты (87,2 %) и стойкого повышения ВГД (45,5 %) [8].
I-vation (SurModics, Eden Prairie, MN) - недеградируемый имплант, размером 0,4x0,21 мм. Данный имплант выполнен из титиана, покрыт слоем триамцено-лона ацетонида 0,925 мкг, а затем слоем полупроницаемых недеградируемых полимеров: полибутилме-такрилатом и полиэтиленвинилацетатом. Имплант имеет винтовой дизайн, что увеличивает площадь выделения препарата. Устройство используется для лечения диабетического макулярного отека. I-vation им-
плантируется через склеротомический разрез в проекции плоской части циллиарного тела, имеет склеральную якорную фиксацию. Выделение действующего вещества происходит в течение 24 месяцев, экспериментально доказана эффективность импланта при лечении диабетического макулярного отека. К окончанию срока имплантации у 100 % пациентов развивалась катаракта, у 50 % больных отмечалось повышение внутриглазного давления, потребовавшее медикаментозного лечения [9].
Общим недостатком всех небиодеградируемых систем является необходимость их последующего удаления, что повышает риск развития послеоперационных осложнений.
БИОДЕГРАДИРУЕМЫЕ ИМПЛАНТЫ
Практически все биодеградируемые интравитре-альные системы доставки лекарственных веществ представляют собой конструкции на основе полимеров и сополимеров молочной и гликолиевой кислот. В настоящий момент они являются наиболее изученными резорбируемыми синтетическими полимерами, биосовместимы и одобрены FDA для использования с целью доставки лекарственных средств к структурам глазного яблока [10]. Скорость высвобождения лекарственного вещества из данных систем зависит от молекулярного веса полимера и укладки самого лекарственного препарата. При этом вещества с низким молекулярным весом легче проникают в витреальную полость из резервуара. Биодеградируемые импланты, в отличие от недеградируемых, с течением времени подвергаются полной абсорбции в витреальной полости и не требуют их последующего удаления, что значительно снижает риск развития послеоперационных осложнений.
В имплантах на основе данных полимеров различают три основные фазы выделения лекарственных веществ: начальный взрыв при резорбции поверхностных слоев импланта, стадия диффузии в течение деградации матрицы импланта и финальный взрыв при распаде импланта. Первая и третья фазы характеризуются выделением больших доз лекарственного вещества и потенциально могут оказывать токсическое действие на ткани глаза [11].
В настоящий момент ведутся экспериментальные клинические исследования имплантов Верисом Verisome (Ramscor, Inc., Menlo Park, CA) и Суродекс Surodex (Oculex Pharmaceuticals, Sunnyvale,CA). Верисом представляет собой неполимерную биодегради-руемую систему доставки лекарственных веществ, содержащую триамценолон ацетонид. Имплант выпускается в двух формах: первая содержит 6,9 мг действующего вещества и рассчитана на срок до 6 месяцев, вторая содержит 13,8 мг и имплантируется сроком до 1 года [12]. Имплант используется для лечения кистоз-ного макулярного отека, ассоциированного с окклюзией вен сетчатки или операцией по поводу экстракции катаракты. Суродекс - биодеградируемый имплант, содержащий 60 мкг дексаметазона, округлой формы, размером 1,0x0,4 мм. Имплант состоит из сополимера молочной и гликолиевой кислот. Данная система доставки предназначена для профилактики воспалительных реакций после экстракции катаракты. Имплант вводится в переднюю камеру глаза на срок 7-10 дней [13].
В настоящее время единственным биодеградируе-мым имплантом, одобренным FDA для интравитреаль-
ного введения, является Озурдекс Ozurdex (Allergan Inc., Irvine CA). Он представляет собой биодегради-руемый имплант из сополимера молочной и гликолие-вой кислот в виде трубки, размером 6,5x0,45 мм, содержащий дексаметазон в дозе 0,7 мг. Озурдекс применяется для лечения макулярного отека вследствие оклюзии вен сетчатки, а также для лечения неинфекционных задних увеитов. Устройство имплантируется через плоскую часть цилиарного тела с помощью оригинального инжектора 22G. Исследования фармакоки-нетики и фармакодинамики Озурдекса показали, что имплант сохраняется в витреальной полости в течение 6 месяцев, при этом отмечается стойкое повышение зрительных функций в течение 180 дней после имплантации. Среди осложнений отмечают стойкое повышение ВГД у 23 % пациентов, развитие катаракты - у 15 % пациентов [14]. Основным преимуществом данного типа имплантов является их полная резорбция в витреальной полости, что не требует повторных хирургических манипуляций для их эксплантации.
Таким образом, основным способом доставки лекарственных препаратов к структурам заднего сегмента глаза является интраокулярное введение. В настоящее время не существует оптимальных систем доставки лекарственных веществ, удовлетворяющих всем необходимым требованиям. Разработка новых интравитре-альных устройств ведется с применением новейших достижений в биомедицинской инженерии, молекулярной биологии, химии и фармакологии. Основной задачей является создание интравитреального устройства, способного обеспечить длительное выделение лекарственного вещества в необходимой терапевтической концентрации с минимальным риском развития интра-и послеоперационных осложнений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Choi Y.J., Oh I.K., Oh J.R., Huh K. Intravitreal versus posterior subtenon injection of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema // Korean J. Ophthalmology. 2006. V. 20. P. 205-209.
2. Frederici T.J. Intravitreal injections: AAO's Focal Points. Clinical Modules for Ophthalmologists. 2009. V. 27 (8, module 2). P. 1-12.
3. Smith T.J., Pearson P.A., BlandfordD.L., Brown J.D. et al. Intravitreal sustained-release ganciclovir // Archives of Ophthalmology. 1992. V. 2 (110). P. 255-258.
4. Guembel H.O., Krieglsteiner S., Rosenkranz C., Hattenbach L.O. et al. Coplications after implantation of intraocular devices with cytomegalovirus retinitis // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1999. V. 237. P. 824-829.
5. Jaffe G.J., Martin D., Callanan D., Pearson P.A. et al. Fluocinolone acetonide implant (retisert) for noninfectious posterior uveitis. Thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study // Ophthalmology. 2006. V. 113. № 6. P. 1020-1027.
6. Goldstein D.A., Godfrey D.G., Hall A., Callanan D.G. et al. Intraocular pressure in patients with uveitis treated with fluocinolone acetonide implants // Archives of Ophthalmology. 2007. № 11 (125). P. 1478-1485.
7. Nicholson B.P., Singh R.P., Sears J.E., Lowder C.Y. et al. Evaluation of fluocinolone acetonide sustained release implant (Retiser) dissociation during implant removal and exchange surgery // Am. J. of Ophthal. 2012. V. 154. P. 969-973.
8. Campochario P.A., Brown D.M., Pearson A. et al. Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patient with diabetic macular edema // Ophthalmology. 2012. Vol. № 10 (119). P. 2125-2132.
9. Dugel P. U, Eliott D, Cantrill H.L. et al. I-Vation TA: 24-month clinical results of the Phase I safety and preliminary efficacy study., in Proceedings of ARVO Annual Meeting. Fort Lauderdale, 2009.
10. Bowland E., Wnek G., Bowlin G. Polyglycolic acid // Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering. N. Y., 2008. P. 2241-2248.
11. Kunou N., Ogura Y., Yasukawa T., Kimura H. et al. Long-term sustained release of ganciclovir from biodegradable scleral implant for the treatment of cytomegalovirus retinitis // Journal of Controlled Release. 2000. Vol. 68. №2. P. 263-271.
12. Hu M., Huang G., Karasina F., Wong V.G. Verisome, a novel injectable, sustained release, biodegradable, intraocular drug delivery system and triamcinolone acetonide // Investigative Ophthalmology and Visual Science. N. Y. 2008. V. 49.
13. Tan D.T.H., Chee S.P., Lim L., Lim A.S. M. Randomized clinical trial of a new dexamethasone delivery system (Surodex) for treatment of post-cataract surgery inflammation // Ophthalmology. 1999. № 2 (106). P. 223-231.
14. Hunter R.S., Lobo A.M. Dexamethasone intravitreal implant for the treatment of noninfectious uveitis // Clinical Ophthalmology. 2011. V. 5. P. 1613-1621.
Поступила в редакцию 27 февраля 2014 г.
Beliy Y.A., Novikov S.V., Kolesnik A.I., Kolesnik S.V. INTRAVITREAL DRUG DELIVERY SYSTEMS TO STRUCTURES OF POSTERIOR SEGMENT OF EYEBALL
Intraocular administration of drugs now is the only way in which to create intraretinal and intravitreal high drug concentration, and to maintain the direction of the promising therapeutic intraocular drug concentration is the use of specialized non-degradable and biodegradable devices. Currently, however, there are no optimal drug delivery systems that meet all the necessary requirements, so an important task in this field is to develop them.
Key words: intraocular administration; nondegradable devices; biodegradable devices.
Белый Юрий Александрович, Калужский филиал МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, г. Калуга, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, зам. директора по научной работе, заслуженный врач РФ, e-mail: [email protected]
Beliy Yuri Aleksandrovich, Academician S.N. Fyodorov FSBI IRTC "Eye Microsurgery", Kaluga branch, Kaluga, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Deputy Director for Scientific Work, Honored Worker of RF, e-mail: [email protected]
Новиков Сергей Викторович, ООО «Научно-экспериментальное производство «Микрохирургия глаза», г. Москва, Российская Федерация, зам. директора, e-mail: [email protected]
Novikov Sergey Viktorovich, JSC "Scientific and Experimental Production "Eye Microsurgery", Moscow, Russian Federation, Deputy Director, e-mail: [email protected]
Колесник Антон Игоревич, Калужский филиал МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, г. Калуга, Российская Федерация, аспирант, специальность «Глазные болезни», e-mail: [email protected]
Kolesnik Anton Igorevich, Academician S.N. Fyodorov FSBI IRTC "Eye Microsurgery", Kaluga branch, Kaluga, Russian Federation, Post-graduate Student, "Eye Diseases" Specialty, e-mail: [email protected]
Колесник Светлана Валерьевна, Калужский филиал МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова», г. Калуга, Российская Федерация, кандидат медицинских наук, врач-офтальмолог, e-mail: [email protected]
Kolesnik Svetlana Valeryevna, Academician S.N. Fyodorov FSBI IRTC "Eye Microsurgery", Kaluga branch, Kaluga, Russian Federation, Candidate of Medicine, Ophthalmologist, e-mail: [email protected]
