Интраваскулярная активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией и метаболическим синдромом на фоне лечения симвастатином Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

YAK 616.12-008.331.1:615.22 ББК 54.10,30-5

Н.И. ГРОМНАЦКИЙ N.I. GROMNACKIY

ИНТРАВАСКУЛЯРНАЯ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ СИМВАСТАТИНОМ

INTRAVASCULAR PLATELET ACTIVITY IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION AND METABOLIC SYNDROME DURING TREATMENT WITH SIMVASTATIN

Одним из ведущих факторов патогенеза метаболического синдрома является дис-липопротеидемия и не исключено, что она является пусковым механизмом в активации функции тромбоцитов. Следовательно, можно ожидать, что нормализация липид-ного спектра крови может способствовать улучшению внутрисосудистой активности тромбоцитов. В связи с этим представляется целесообразным применение у больных с метаболическим синдромом блокаторов синтеза холестерина - статинов. Цель работы -исследовать возможность коррекции нарушений внутрисосудистой активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом сим-вастатином. Назначение симвастатина больным артериальной гипертонией с метаболическим синдромом корригирует дислипопротеидемию, синдром пероксидации и оптимизирует тромбоцитарный гемостаз. Симвастатин ингибирует повышенную вну-трисосудистую активность тромбоцитов in vivo. Для стабилизации результатов коррекции обменных процессов и тромбоцитарного гемостаза у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом применение симвастатина должно быть продолжительным. С целью снижения массы тела и ослабления инсулинорезистентно-сти у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом возможно сочетание симвастатина с немедикаментозным лечением.

One of the leading factors in the pathogenesis of the metabolic syndrome and dyslipid-emia is not possible that it is the trigger to activate platelets. Therefore, we can expect that the normalization of lipid profile may help to improve intravascular platelet activity. In this connection it is advantageous to use in patients with the metabolic syndrome, cholesterol synthesis blockers - statins. Purpose - to explore the possibility of correcting violations of intravascular platelet activity in hypertensive patients with metabolic syndrome simvas-tatin. Simvastatin hypertensive patients with metabolic syndrome corrects dyslipidemia, lipid peroxidation and optimizes platelet hemostasis. Simvastatin inhibits increased platelet activity in vivo. To stabilize the results of correction of metabolism and platelet hemostasis in hypertensive patients with metabolic syndrome simvastatin must be continuous. In order to reduce body weight and reducing insulin resistance in hypertensive patients with metabolic syndrome can be combined with simvastatin Drug-free treatment.

Ключевые слова: артериальная гипертония, метаболический синдром, тромбоциты, симвастатин, агрегация, внутрисосудистая активность.

Key words: arterial hypertension, metabolic syndrome, platelets, simvastatin, aggregation, intravascular activity.

Сочетание инсулинорезистентности (ИР), андроидного ожирения (АО), артериальной гипертонии (АГ), гиперлипидемии, гиперхолестеринемиии, ги-пертриглицеридемии и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) составляет кластер метаболического синдрома (МС) [12, с. 49]. Каждая составляющая МС и их сочетание могут способствовать нарушению функции тромбоцитов [3, с. 413], эритроцитов [14, с. 254; 15, с. 269; 16, с. 281] и нейтрофилов [10, с. 803; 13, с. 236], а также ухудшению реологии крови, развитию атеросклероза и тромбоза сосудов [3, с. 413]. Однако механизмы нарушения интрава-

скулярной активности тромбоцитов у больных АГ с МС и её коррекция изучены недостаточно [11, с. 87].

Одним из ведущих факторов патогенеза МС является дислипопротеи-демия и не исключено, что она является пусковым механизмом в активации функции тромбоцитов [12, с. 50]. Следовательно, можно ожидать, что нормализация липидного спектра крови может способствовать улучшению внутри-сосудистой активности тромбоцитов [4, с. 258]. В связи с этим представляется целесообразным применение у больных с МС блокаторов синтеза холестерина - статинов.

Цель работы: исследовать возможность коррекции нарушений внутри-сосудистой активности тромбоцитов у больных АГ с МС симвастатином.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 19 больных АГ 1-3 степени, риск 3-4 в т. ч. 5 мужчин и 14 женщин среднего возраста. Коррекция АГ у больных производилась ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (энала-прил и капотен) в общепринятых дозах. У больных отмечался кластер метаболического синдрома, включающий АГ, НТГ, гиперлипидемию II б типа, абдоминальное ожирение (АО) (индекс массы тела более 30 кг/м2, отношение объёма талии к объёму бёдер более 0,85 у женщин и более 1,0 у мужчин).

Группу контроля составил 21 здоровый человек аналогичного возраста. Обследование включало определение антропометрических показателей: массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и окружности талии (ОТ). Взятие крови производилось после 14-часового голодания. Определяли содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум», общие липиды (ОЛ) набором фирмы «Эрба-Русс», ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и ХС липопроте-идов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) получали расчётным путём. Уровень общих фосфолипидов (ОФЛ) определяли по содержанию фосфора. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) плазмы определяли по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) [2, с. 34], ТБК-активных продуктов набором «Агат-Мед» и антиокислительной активности (АОА) жидкой части крови [1, с. 86], внутритромбоцитарное ПОЛ по концентрации ацилгидроперекисей (АГП) [2, с. 35], базального и стимулированного тромбином уровня малонового диальдегида (МДА), в реакции восстановления тиобарбиту-ровой кислотой. Внутритромбоцитарную антиоксидантную систему характеризовали активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД) [17, с. 57]. В отмытых и ресуспендированных тромбоцитах определяли содержание холестерина энзиматическим колориметрическим методом набором фирмы «Витал Диагностикум» и фосфолипидов по фосфору. Для косвенной оценки обмена арахидоновой кислоты (АА) в тромбоцитах, а также активности в них циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы использованы три пробы переноса по методу Ермолаевой Т.А. и соавт. (1992) с регистрацией агрегации тромбоцитов колориметрически [5, с. 13]. Подсчёт количества тромбоцитов в капиллярной крови производился в камере Горяева. Морфологическая вну-трисосудистая активность тромбоцитов (ВАТ) определялась визуально с использованием фазовоконтрастного микроскопа [6, 8]. 19 пациентам назначался симвастатин в дозе 5 мг на ночь в течение 1 мес. В конце 4-х нед. курса лечения производилась отмена препарата с повторным обследованием пациентов через 1 мес. Статистическая обработка результатов проведена с использованием ^критерия Стьюдента и корреляционного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

Применение симвастатина у больных АГ с МС в течение 1 мес. не сопровождалось достоверной динамикой антропометрических показателей, что свидетельствует о сохранении у них объёма висцеральной жировой ткани и отсутствии влияния симвастатина на жировые депо. У больных была выявлена гиперлипидемия II б типа и активация ПОЛ липидов плазмы (табл. 1). Симвастатин способствовал снижению в крови ОЛ - 7,9±0,03 г/л., холестерина и триглицеридов (5,7±0,01 ммоль/л. и 2,50±0,01 ммоль/л., соответственно), уменьшению концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (3,98±0,01 ммоль/л. и 0,50±0,002 ммоль/л., соответственно) и повышению содержания ХС ЛПВП и ОФЛ (1,27±0,004 ммоль/л. и 1,84±0,02 ммоль/л., соответственно). Отмечалась также положительная динамика градиента ХС/ОФЛ и коэффициента атерогенности плазмы, что свидетельствовало об оптимизации липидно-го обмена.

Таблица 1

Динамика биохимических показателей плазмы крови больных АГ с МС на фоне лечения симвастатином

Параметры Симвастатин, п=19, М±m Контроль, п=21, М±m

Исходные значения 4 нед. 4 нед. после отмены

ОХС, ммоль/л 6,0±0,009 5,7±0,01 р,<0,01 6,0±0,01 * 4,8±0,02 р<0,01

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,20±0,004 1,27±0,004 р,<0,01 1,22±0,01 * 1,62±0,004 р<0,01

ХС ЛПНП, ммоль/л 4,77±0,01 3,98±0,01 р,<0,01 4,27±0,01 * 2,82±0,02 р<0,01

ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,51±0,002 0,50±0,002 р,<0,01 0,52±0,003 * 0,35±0,003 р<0,01

ТГ, ммоль/л 2,58±0,01 2,50±0,01 р,<0,01 2,59±0,01 * 1,7±0,01 р<0,01

ОЛ, ммоль/л 9,1±0,32 7,9±0,03 р,<0,01 8,6±0,04 * 5,7±0,04 р<0,01

ОФЛ, ммоль/л 1,50±0,01 1,84±0,02 р,<0,01 1,49±0,01 * 3,55±0,02 р<0,01

ОХС/ОФЛ плазмы 4,13±0,02 3,24±0,03 р,<0,01 4,14±0,03 * 1,35±0,02 р<0,01

Коэффициент атероген-ности плазмы 3,72±0,01 3,13±0,02 р,<0,01 3,50±0,03 * 1,74±0,03 р<0,01

АГП плазмы, Д233/1 мл 3,11±0,01 2,86±0,02 р,<0,01 3,04±0,02 * 1,44±0,006 р<0,01

ТБК плазмы, мкмоль/л 5,05±0,02 4,90±0,02 р,<0,01 5,08±0,02 * 3,50±0,03 р<0,01

Антиокислительный потенциал плазмы, % 22,7±0,07 24,6±0,11 р,<0,01 22,9±0,11 * 32,5±0,13 р<0,01

Условные обозначения: р - достоверность различий между группами больных и здоровых, р1 - достоверность изменений показателей в группе больных, * - достоверность не получена. В последующей таблице обозначения сходные.

К исходу 4 нед. курса терапии отмечено увеличение АОА плазмы (24,6±0,11%) и снижение пероксидации липидов крови. Так, уровень первичных продуктов ПОЛ - АГП снизился до 2,86±0,02 Д233 /1 мл. Содержание вторичных продуктов СРО липидов - ТБК-активных соединений также подверглось положительной динамике (4,90±0,02 мкмоль/л.).

У больных на фоне лечения выявлена положительная динамика липид-ного состава тромбоцитов и, в частности снижение уровня ХС в мембранах (0,89±0,001 мкмоль/109 тр.), повышение ОФЛ (0,38±0,001 мкмоль/109 тр.), снижение градиента ХС/ОФЛ мембран тромбоцитов (2,34±0,008).

Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы (г=0,51, t=3,40) между уровнем ОХС плазмы и ХС мембран тромбоцитов (г=0,60, t=3,80).

Симвастатин повышал антиоксидантную активность тромбоцитов больных и активность каталазы (6100,0±30,9 МЕ/109 тр.) и СОД (1170,0±2,6 МЕ/109 тр.), ингибировал активированное внутритромбоцитарное ПОЛ, снижал содержание АГП в тромбоцитах, уменьшил базальный и стимулированный уровни МДА (1,18±0,002 нмоль/109 тр. и 8,20±0,03 нмоль/109 тр., соответственно), а также выделение тромбоцитами МДА (7,02±0,04 нмоль/109 тр.) в результате понижения интенсивности метаболизма арахидоновой кислоты.

На фоне лечения больных симвастатином отмечалась положительная динамика внутрисосудистой активности тромбоцитов, при этом их количество и ретрактильная функция не изменились. Укороченная длительность кровотечения у них в исходном состоянии (80,0±0,30 с, в контроле -139,0±1,5 с) претерпела положительную динамику и составила через 1 мес. -91,0±0,35 с. (р<0,01).

Коррекция синтеза холестерина у больных с помощью симвастати-на способствовала снижению интенсивности арахидонового обмена в тромбоцитах по данным трёх проб переноса. Уменьшение тромбоксанообра-зования в простой переносной пробе наступало в результате снижения активности ключевых ферментов обмена АА в тромбоцитах (циклооксигена-зы до 84,7±0,10% и и тромбоксансинтетазы до 77,4±0,21%). В контроле аналогичные показатели составили 67,9±0,13% и 57,4±0,17% соответственно.

Вероятно, снижение холестеринемии и ХС в мембранах тромбоцитов, а также уменьшение их активности вызывает понижение генерации тромбо-пластина в сосудистом русле больных и уменьшает активность плазменного гемостаза, нивелируя риск тромботических осложнений.

Коррекция симвастатином обмена липидов и тромбоцитарных нарушений у больных способствовала оптимизации ВАТ (табл. 2). Так, в частности, отмечалось увеличение в кровотоке дискоидных форм кровяных пластинок, снижение активированных тромбоцитов (38,0±0,24%) за счёт уменьшения всех их разновидностей (диско-эхиноцитов, сфероцитов, сферо-эхиноцитов и биполярных форм). Уменьшилось количество свободно циркулирующих в крови малых тромбоцитарных агрегатов до 10,0±0,24%, средних и больших агрегатов до 3,0±0,06%, число тромбоцитов, вовлечённых в агрегаты (9,6±0,07%). Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии симвастатина на микроциркуляцию у больных АГ с МС.

Корреляционный анализ выявил прямую связь средней силы между содержанием ХС в мембранах тромбоцитов и суммой активных форм тромбоцитов в кровотоке больных (г=0,72, t=5,47), уровнем в тромбоцитах базального МДА (г=0,47, t=5,21), АГП (г=0,54, t=4,92) и тромбоксанообразованием в простой пробе переноса (г=0,67, t=6,30) и обратную связь средней силы с активностью в кровяных пластинках каталазы (г=-0,55, t=4,77) и СОД (г=-0,60, t=5,12). После проведённого курса лечения симвастатином выявленные корреляционные связи сохранили силу и направленность. Через 4 нед. после отмены сим-вастатина антропометрические параметры не изменились, а биохимические и гематологические показатели восстанавливались на исходном уровне.

Симвастатин снижает гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, подавляет синтез эндогенного холестерина у больных АГ с МС, однако он не влияет на антропометрические характеристики, т. е. жировые депо. Следовательно, для уменьшения массы тела и коррекции гиперлипидемии назначение симвастатина должно сочетаться с гипокалорийной диетой и физическими нагрузками [7, с. 486].

Таблица 2

Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных АГ с МС на фоне лечения симвастатином

Параметры Симвастатин, п=19, М±m Контроль, п=21, М±m

Исходные значения 4 нед. 4 нед. после отмены

ВНУТРИСОСУДИСТАЯ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ Дискоциты, % 55,0±0,24 62,0±0,24 р,<0,01 54,0±0,25 * 84,0±0,10 р<0,01

Диско-эхиноциты, % 27,2±0,22 22,8±0,21 р,<0,01 27,3±0,21 * 11,4±0,10 р<0,01

Сфероциты, % 13,3±0,06 11Д±0,23 рч<0,01 14,3±0,17 * 2,4±0,03 р<0,01

Сферо-эхиноциты, % 3,4±0,06 2,9±0,06 рч<0,01 3,2±0,06 * 1,8±0,04 р<0,01

Биполярные формы, % 1,4±0,02 1,1±0,02 рч<0,01 1,4±0,03 * 0,4±0,01 р<0,01

Сумма активных форм, % 45,0±0,24 38^±0,24 рч<0,01 46,0±0,25 * 16,0±0,10 р<0,01

Число тромбоцитов в агрегатах, % 11,4±0,10 9,6±0,07 рч<0,01 11,5±0,09 * 6,6±0,03 р<0,01

Число малых агрегатов по 2-3 тромб. 14,0±0,21 Щ0±0,24 рч<0,01 14,0±0,24 * 3,2±0,01 р<0,01

Число средних и больших агрегатов, по 4 и более тромб. 4,0±0,06 3,0±0,06 р1<0,01 4,0±0,07 * 0,16±0,002 р<0,01

Снижение синтеза холестерина способствует ингибированию ПОЛ в плазме и уменьшению риска тромботических осложнений. Снижение уровня холестерина в крови сопровождается уменьшением содержания ХС в мембранах кровяных пластинок и ПОЛ в тромбоцитах за счёт активации антиокси-дантной системы [15, с. 269]. Ослабление метаболизма фосфолипидов ембран и тромбоксанообразования обусловлено коррекцией симвастатином дислипи-демии и уменьшением его включения в тромбоцитарные мембраны. Основным механизмом этого является снижение активности ферментов обмена арахидо-ната в тромбоцитах и снижение образования в них тромбоксана, что, вероятно, способствует антитромботическому эффекту симвастатина.

Динамика приближения показателей ВАТ у больных на фоне приёма симвастатина к уровню здоровых лиц [9, с. 364] говорит о положительном его влиянии на тромбоцитарный гемостаз в результате подавления дислипиде-мии, уменьшения интенсивности ПОЛ в плазме и тромбоцитах и снижения жесткости их мембран. Иными словами, симвастатин способен корригировать состояние первичного гемостаза.

Корреляционный анализ выявил тесные взаимосвязи между содержанием ХС в плазме и тромбоцитах. Высокий уровень ХС в кровяных пластинках способствовал усилению ВАТ путем подавления антиоксидантной защиты тромбоцитов, активации в них ПОЛ и тромбоксанообразования. При отсутствии прямого дезагрегирующего действия симвастатина уменьшение ВАТ достигалось оптимизацией липидного спектра крови.

Снижение ВАТ под влиянием симвастатина говорит о целесообразности его применения у больных АГ с МС с целью профилактики тромботических осложнений. Учитывая постепенное угасание положительных эффектов симвастатина на тромбоцитарный гемостаз больных АГ с МС после его отмены, терапия статинами должна быть длительной. Для снижения массы тела у данной категории больных симвастатин необходимо сочетать с гипокалорий-ной диетой и дозированными физическими нагрузками.

Заключение. Назначение симвастатина больным артериальной гипертонией с метаболическим синдромом корригирует дислипопротеидемию, синдром пероксидации и оптимизирует тромбоцитарный гемостаз. Симвастатин ингибирует повышенную активность тромбоцитов in vivo. Для стабилизации этих результатов применение симвастатина должно быть продолжительным. С целью снижения массы тела и ослабления ИР у больных АГ с МС необходимо сочетать применение симвастатина с немедикаментозными средствами.

Литература

1. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма [Текст] / И.А. Волчегорский [и др.] -Челябинск, 2000. - 167 с.

2. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови [Текст] / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкоруд-ная // Лабораторное дело. - 1983. - № 3. - С. 33-36.

3. Громнацкий, Н.И. Тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом [Текст] / Н.И. Громнацкий, И.Н. Медведев // Международный медицинский журнал. Клиника. Диагностика. Лечение. - 2002. - № 5. - С. 413.

4. Громнацкий, Н.И. Изменения внутрисосудистой активности тромбоцитов больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом и его коррекция ловастатином (медостатином) [Текст] / Н.И. Громнацкий, И.Н. Медведев, И.В. Кондратова // Русский медицинский журнал. - 2003. -№ 5. - С. 258.

5. Ермолаева, Т.А. Программа клинико-лабораторного исследования больных тромбоцитопатиями [Текст] / Т.А. Ермолаева, О.Г. Головина, Т.В. Морозова. - СПб., 1992. - 25 с.

6. Завалишина, С.Ю. Методические вопросы исследования функциональной активности тромбоцитов при различных состояниях [Текст] / С.Ю. Завалишина [и др.] // В мире научных открытий. - 2012. - № 2. - С. 145-147.

7. Киперман, Я.В. Физиологические аспекты тромбоцитарной активности у легкоатлетов первого зрелого возраста, регулярно тренировавшихся в юношеском возрасте [Текст] / Я.В. Киперман, С.Ю. Завалишина, И.Н. Медведев // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2. - С. 486.

8. Медведев, И.Н. Методические подходы к исследованию реологических свойств крови при различных состояниях [Текст] / И.Н. Медведев [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 42-45.

9. Медведев, И.Н. Агрегационная активность тромбоцитов у здоровых лиц второго зрелого возраста [Текст] / И.Н. Медведев, Н.В. Кутафина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8-2. - С. 362-366.

10. Медведев, И.Н. Динамика агрегационных возможностей нейтрофилов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией, получающих симвастатин [Текст] / И.Н. Медведев, И.А. Скорятина // В мире научных открытий. - 2014. - № 2.1 (50). - С. 799-814.

11. Медведев, И.Н. Физиология висцеральных систем [Текст] / И.Н. Медведев, С.Ю. Завалишина, Н.В. Кутафина // Успехи современного естествознания. -2014. - № 10. - С. 87-88.

12. Симоненко, В.Б. Патологические аспекты артериальной гипертонии при метаболическом синдроме [Текст] / В.Б. Симоненко, И.Н. Медведев, В.В. Толмачёв // Клиническая медицина. - 2011. - Т. 89. - № 1. - С. 49-51.

13. Скорятина, И.А. Спонтанная агрегация эритроцитов у лиц с артериальной гипертонией и дислипидемией, получавших правастатин [Текст] / И.А. Ско-рятина, И.Н. Медведев // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 1-2. - С. 236.

14. Скорятина, И.А. Агрегация нейтрофильных лейкоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне флувастатина [Текст] / И.А. Скорятина, И.Н. Медведев // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 1-2. - С. 254.

15. Скорятина, И.А. Микрореологические свойства эритроцитов у лиц с артериальной гипертонией и дислипидемией на фоне аторвастатина [Текст] /

И.А. Скорятина, И.Н. Медведев // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 1-2. - С. 269.

16. Скорятина, И.А. Поверхностные свойства эритроцитов и тромбоцитов при артериальной гипертонии и дислипидемии [Текст] / И.А. Скорятина, И.Н. Медведев // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 1-2. - С. 281.

17. Medvedev, I.N. Dynamics of neutrophils in patients aggregatory arterial hypertension with dyslipidemia patients receiving simvastatin [Текст] / I.N. Medvedev, I.A. Skorjatina // In the World of Scientific Discoveries, Series B. - 2014. -Vol. 2. - № 1. - P. 55-64.