CC BY
78
Є
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Интракраниальная анапластическая астроцитома у 19-недельного боксера
Некастрированная сука боксера в возрасте 19 недель поступила в клинику в связи с хроническими, прогрессирующими, множественными неврологическими симптомами. Магнитно-резонансная томография показала крупное новообразование внутри ствола головного мозга. Была проведена эутаназия, результаты посмертного исследования показали, что опухоль относилась к анапластической астро-цитоме. В данной работе описана необычная опухоль головного мозга у молодой собаки, развившаяся спонтанно.
M. Wong, E. Glass*, A. deLahuntaT and B. Jackson*
Journal of Small Animal Practice (2011) 52, 325-328 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2011.01066.x Принято: 3 апреля 2011
Southeast Veterinary Neurology, Miami, FL 33186, USA
* Red Bank Veterinary Hospital, Tinton Falls, NJ 07724, USA f PO Box 907, Rye, NH 03870, USA
* Valley Emergency Pet Care, Basalt, CO 81621, USA
ВВЕДЕНИЕ
Внутричерепные новообразования относительно часто встречаются у собак, их распространенность составляет 14,5 случаев на 100 тыс. [10]. Чаще опухоли обнаруживаются в пожилом возрасте, отмечена предрасположенность таких пород, как боксер, золотистый ретривер и доберман-пинчер [1, 13, 18]. Самые распространенные первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) собак включают менингиому и опухоли из глиальных клеток.
Астроцитомы - новообразования из глиальных клеток нейро-эктодермального происхождения. Хотя астроцитомы встречаются у собак разных пород, к ним предрасположены брахицефалические породы, такие как боксер и бостон-терьер [18, 21]. Половой предрасположенности не отмечено; обычно болезнь развивается в старшем возрасте [1, 13, 18, 21]. В недавней работе описана астроцитома у трех молодых собак в возрасте от двух до четырех лет [11]. В настоящей работе описывается крупная анапластическая астроцитома у 19-недельного боксера.
ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ
Некастрированная сука боксера в возрасте 19 недель поступила в клинику для исследования в связи с прогрессирующими неврологическими нарушениями. В те-
чение двух недель у собаки наблюдался наклон головы влево, наклон туловища и падения в эту же сторону а также миоз левого зрачка. Диагностирован левосторонний наружный отит, для эмпирического лечения которого были назначены тиобендазол, дексаметазон и неомицин в форме ушных капель (Тресадерм; Ме-риал Лтд.) (по одной капле в оба уха каждые 12 часов). Позднее был назначен преднизолон (Преднизолон; Роксан Лабораториз) (5 мг внутрь каждые 12 часов); однако неврологические симптомы ухудшились, несмотря на разрешение наружного отита.
При осмотре собака была вялой, но реагировала на раздражители; имелся преходящий тетрапарез верхнего двигательного нейрона и общая проприоцептив-ная атаксия. Кроме того, была отмечена вестибулярная атаксия, неустойчивость и наклон головы и туловища влево. Исследование черепных нервов показало отсутствие защитной реакции левого глаза при нормальном пальпебральном рефлексе. Отмечена анизокория с ми-озом левого глаза и мидриазом правого. Прямой и содружественный рефлекс зрачка на свет слева отсутствовал, а справа был сильно ослаблен. Обнаружено вентролатеральное косоглазие левого глаза и латеральное косоглазие правого. Физиологический нистагм присутствовал, но движения были медленнее, чем можно ожидать. Аномальный нистагм отсутствовал. Отмечено двухстороннее понижение чувствительности лицевой части и ослабление рвотного рефлекса. Отмечен дефицит рефлексов позы левой грудной и левой тазовой конечности. Остальные параметры были в норме.
Результаты неврологического исследования указывали на поражение мозга, распространяющееся от таламуса до продолговатого мозга, или многоочаговое поражение. Одно ограниченное поражение не объяснило бы такой набор симптомов. Пониженный уровень сознания свидетельствовал о нарушениях в переднем мозгу или нисходящей ретикулярной системе ствола мозга. Отсутствие защитной реакции глаза, нормальный пальпебральный рефлекс и отсутствующая реакция зрачка на свет могут свидетельствовать о нарушениях в сетчатке левого глаза, левом зрительном нерве, перекресте зрительных нервов, правом зрительном тракте или правой затылочной доле (зрительная кора).
Отсутствие защитной реакции глаза при нормальном пальпебральном рефлексе может объясняться левосторонним поражением мозжечка; однако это не объясняет отсутствия реакции зрачка на свет. Мидриаз со слабой реакцией зрачка на свет и косоглазием правого глаза был интерпретирован как следствие нарушения общей висцеральной эфферентной парасимпати-
-Q-
Є
Интракраниальная анапластическая астроцитома у 19-недельного боксера
ческой иннервации правого глаза; однако анизокорию могут вызывать и другие офтальмологические проблемы, а также неврологические нарушения другой локализации. Двухстороннее снижение чувствительности лицевой области позволяет предположить поражение обоих тройничных нервов, их ядер в варолиевом мосту или соматосенсорной коры головного мозга. Наклон головы, косоглазие и вестибулярная атаксия могут свидетельствовать о нарушении в центральной или периферической вестибулярной системе. Наличие других нарушений черепных нервов и дефицит рефлексов позы с высокой вероятностью свидетельствует о поражении центральной вестибулярной системы. Слабый рвотный рефлекс также говорит о поражении продолговатого мозга. Дифференциальные диагнозы включали инфекционный менингоэнцефалит, врожденный порок развития, неинфекционный менингоэнцефалит и новообразование. Метаболические нарушения, болезни накопления и интоксикация были менее вероятны в связи с асимметричной природой симптомов.
Были проведены следующие исследования: клинический и биохимический анализ крови, микробиологический посев мочи, анализ мочи на нарушения обмена веществ, серологическое исследование на вирус чумы плотоядных, Neospora caninum, Toxoplasma gondii и Cryptococcus neoformans; МРТ и анализ спинномозговой жидкости (СМЖ). Результаты клинического анализа крови были в норме. Биохимический анализ показал незначительное повышение концентрации фосфора (2,8 ммоль/л; норма 0,71-1,9 ммоль/л), аланина-
Рис. 1. Т2-взвешенное поперечное изображение головного мозга 19-недельного боксера с неврологическими нарушениями. Это изображение получено на уровне среднего мозга. Обратите внимание на крупное внутреннее гиперинтенсивное новообразование в правой части среднего мозга, с отеком окружающих тканей. Имеется гидроцефалия. TR = 4000, TE = 95. R = право
минотрансферазы (102 Ед/л; норма 3-50 Ед/л) и щелочной фосфатазы (202 Ед/л; норма 20-155 Ед/л). Эти отклонения были приписаны молодому возрасту собаки и недавнему применению кортикостероидов. Анализ мочи показал бактериурию, при посеве была выделена Escherichia coli. Результат серологического исследования на вирус чумы плотоядных, Neospora, Toxoplasma и Cryptococcus был отрицательным. Результат анализа мочи на метаболические нарушения был нормальным.
МРТ (1,0 T; GE Health Care) показала крупное новообразование внутри головного мозга протяженностью от таламуса до моста (рис. 1).
Новообразование было гипоинтенсивным по сравнению с серым веществом коры на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивным на Т2-взвешенных изображениях. Имелся легкий отек тканей вокруг опухоли. Отмечено легкое усиление контрастности на Т1-изо-бражениях после внутривенного введения гадолиния (Magnevist; Berlex Laboratories).
Новообразование располагалось большей частью справа от средней линии, захватывая ядра глазодвигательного нерва, правые ростральный и каудальный холмики, правое медиальное коленчатое ядро, правый зрительный тракт и правую ножку мозга. Сильвиев водопровод был смещен влево. Латеральные желудочки были расширены.
Анализ СМЖ, собранной из мозжечково-мозговой цистерны, показал смешанный плеоцитоз (8 ядерных клеток/мкл; норма 1-5 ядерных клеток/мкл), повышенную концентрацию общего белка (0,29 г/л; норма < 0,25 г/л) и повышенное содержание эритроцитов (160/мкл).
Собака была подвергнута эутаназии в связи с неблагоприятным прогнозом; проведено посмертное исследование. При вскрытии на вентральной поверхности ствола мозга было обнаружено плотное новообразование темно-красного/серого цвета с четкими границами, простирающееся от уровня перекреста зрительных нервов до участка каудальнее поперечных волокон моста. Исследование поперечных срезов мозга показало, что новообразование располагалось в его пределах от средней части таламуса до уровня моста. В каудальной части таламуса новообразование располагалось вентрально и справа, смещая третий желудочек дорсально и влево. Значительная часть правой ножки мозга была разрушена. В ростральной части среднего мозга новообразование захватывало зону под сильвиевым водопроводом справа, включая покрышку, черное вещество и ножку мозга. В каудальной части среднего мозга новообразование сужалось, захватывая только правую часть покрышки.
Как показало гистологическое исследование, новообразование состояло из ядерных клеток от яйцевидной до грушевидной формы с легким полиморфизмом ядер (рис. 2); плотность клеток варьировала от умеренной до высокой. Отмечена высокая частота митозов (6 митотических фигур в поле зрения на большом увеличении). Опухоль была пронизана разветвленными сосудами, однако компонентов в форме клубочков не обнаруже-
-Q-
Є
M. Wong, E. Glass, A. deLahunta and B. Jackson
Рис. 2. Гистологический препарат анапластической астроцитомы от 19-недельного боксера. Окраска гематоксилином и эозином, х350. Длина линии - 200 мкм
но. Некроз отсутствовал. В препаратах, окрашенных для выявления глиального фибриллярного кислого белка и виментина, были видны астроцитарные отростки с интенсивностью окрашивания от умеренной до очевидно положительной. Высокая плотность клеток, полиморфизм и частота митозов при отсутствии некроза характерны для астроцитомы промежуточной классификации. Опухоль была классифицирована как анап-ластическая астроцитома.
ОБСУЖДЕНИЕ
Диагноз анапластической астроцитомы необычен, учитывая очень молодой возраст собаки. Большинство первичных опухолей головного мозга развивается в среднем и старшем возрасте; однако данная публикация подчеркивает, что опухоли головного мозга следует учитывать в качестве дифференциального диагноза при нарушениях ЦНС у собак в любом возрасте [1, 18]. В одной публикации описывается спонтанно развившаяся астроцитома головного мозга у собаки младше шести месяцев [8]. Однако точный возраст, результаты клинического и патологического исследования, место расположения опухоли и гистологическое описание не приводятся. У трехмесячной собаки развилась астроцитома после перинатального облучения, но, скорее всего, эту опухоль нельзя отнести к спонтанным [3]. Описана первичная олигодендроглиома у 15-месячного золотистого ретривера [22]. У молодых собак описаны другие спонтанные интракраниальные опухоли неглиального происхождения [7, 8, 19, 24], в том числе менингиома, эпендимома, папиллома хороидного сплетения, лейо-миосаркома, гемангиосаркома и рабдоидная опухоль. В недавней публикации описаны астроцитомы у молодых собак; однако этим животным было от двух до четырех лет [11]. Астроцитомы - новообразования, состоящие из астроцитов и классифицируемые по пропорции анапластических и дифференцированных клеток [14]. Существует несколько систем классификации астроцитом у людей [15]. Большинство из них имеет три или четыре градации в порядке увеличения зло-
качественности. Предпочтительная схема в ветеринарной нейропатологии - трехуровневая система с разделением на три группы: астроцитома, анапласти-ческая астроцитома и полиформная глиобластома [5, 21]. Критерии гистологической классификации включают клеточную плотность, полиморфизм клеток и ядер, гиперхроматизм ядер, наличие митотических фигур и некроза [15, 21]. Анапластическая астроцитома определяется как диффузная астроцитома с очаговой или множественной анаплазией [12].
Опухоли мозга - наиболее распространенный тип плотных новообразований в педиатрии и ведущая причина смерти детей от онкологических заболеваний [17]. Примерно 60 % всех опухолей мозга у детей составляют глиомы, и половина из них относится к опухолям высокой степени злокачественности (анапластическая астроцитома, полиморфная глиобластома) [16]. Большинство детей умирают в течение нескольких лет после постановки диагноза, несмотря на агрессивную терапию, состоящую из хирургического лечения, лучевой и химиотерапии [16]. Эта и другие работы показывают, что опухоли мозга все же встречаются у молодых животных, хотя это происходит редко [3, 8, 11, 24].
Для объяснения этиологии опухолей головного мозга у человека было предложено несколько гипотез, например воздействие вредных факторов на рабочем месте, электрические и магнитные поля, рентгеновское облучение, подавление иммунитета, курение, особенности питания, травмы, вирусные инфекции и эндогенные мутации ДНК. Однако связь большинства этих факторов статистически незначима или непостоянна [12]. Высказано предположение о генетической основе развития астроцитарных опухолей у человека. Мутация или инактивация гена опухолевого супрессора р53 обнаруживается примерно в трети случаев астроцитом у человека. Такое отсутствие нормальной активности р53 приводит к повышению геномной нестабильности, что, по-видимому, ускоряет прогресс опухоли [9, 23]. Примерно в трети случаев полиморфной глиобласто-мы у человека и в меньшей степени при анапластичес-ких астроцитомах наблюдается избыточная экспрессия рецептора эпителиального фактора роста [2, 4, 6, 9]. При опухолях мозга у людей избыточная экспрессия белка р53 имеет сомнительную прогностическую значимость; однако избыточная экспрессия рецептора эпителиального фактора роста - значимый прогностический показатель худшего прогноза. В недавней работе, описывающей иммуногистохимическое исследование 31 астроцитарной опухоли у собак, описывается избыточная экспрессия как р53, так и рецептора эпителиального фактора роста [20]. Хотя в настоящем случае такого иммуногистохимического исследования не проводили, подозревается генетическая или внутриутробная этиология.
Интересна локализация неврологических нарушений у этой собаки, так как большинство симптомов были левосторонними, в то время как опухоль располагалась преимущественно справа. Существует несколько воз-
-Q-
Є
Интракраниальная анапластическая астроцитома у 19-недельного боксера
можных объяснений этого. Что касается наклона головы влево, логичным объяснением служит центральная парадоксальная вестибулярная дисфункция. При этом поражение каудальной ножки мозжечка или клочково-узелковой доли может сопровождаться наклоном головы в сторону, противоположную пораженной. Некоторые другие признаки, например сниженный рвотный рефлекс и пониженная чувствительность лицевой области, были двухсторонними из-за крупных размеров новообразования. Кроме того, отек или повышенное внутричерепное давление могли усиливать симптомы.
Наконец, интересно, что дефицит рефлексов позы наблюдался слева, в то время как новообразование было расположено преимущественно справа. Некоторые общие проприоцептивные пути, например дорсальный и вентральный спиномозжечковые пути, проецируются в мозжечок с той же стороны. Однако другие пропри-оцептивные пути, например Будаха и Голля, пересекаются и проецируются на участок коры мозжечка с противоположной стороны, по пути к соответствующим ядрам в продолговатом мозге и переключающему ядру таламуса. Дефицит рефлексов позы может объясняться поражением этих путей. Тетрапарез может быть результатом нарушения нисходящего двигательного пути. Многие волокна верхнего двигательного нейрона проходят по той же стороне; однако волокна, выходящие из двигательной коры, перекрещиваются. Точная локализация места перекреста неизвестна, однако полагают, что она находится на уровне красного ядра среднего мозга. Клинические признаки и результаты вскрытия данной собаки подтверждают это.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В этой статье описано необычное новообразование мозга у очень молодой собаки, что иллюстрирует важность учета опухолей в качестве возможного дифференциального диагноза при поражении ЦНС у собак в любом возрасте. Хотя астроцитомы относятся к распространенным опухолям головного мозга у собак, особенно брахицефалических пород, описано лишь несколько случаев у собак моложе шести месяцев.
Конфликт интересов
Ни один из авторов данной статьи не состоит в финансовых или личных взаимоотношениях с другими лицами или организациями, которые могли бы повлиять на достоверность информации или содержание данной работы.
Литература
1. Bagley R.S., Gavin P.R., Moore M.P., Silver G.M., Harrington M.L. & Connors R.L. Clinical signs associated with brain tumors in dogs: 97 cases (1992-1997) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1999, 215, 818-819.
2. Barker F.G., Simmons M.L., Chang S.M., Prados M.D., Larson D.A., Sneed P.K., Wara W.M., Berger M.S., Chen P., Israel M.A. & Aldape K.D. EGFR over expression and radiation response in glioblastoma multiforme // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2001, 1, 410-418.
3. Benjamin S.A., Lee A.C., Angleton G.M., Saunders W.J., Miller G.K., Williams J.S., Brewster R.D. & Long R.I. Neoplasms in young dogs after perinatal irradiation // Journal of the National Cancer Institute, 1986, 77, 563-571.
4. Bian X.W., Shi J.Q. & Liu F.X. Pathologic significance of proliferative activity and oncoprotein expression in astrocytic tumors // Analytical and Quantitative Cytology and Histology, 2000, 22, 429-437.
5. Burger P.C., Vogel F.S., Green S.B. & Strike T.A. Glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma: pathologic criteria and prognostic implications // Cancer, 1985, 56, 1106-1111.
6. Chakravarti A., Chakladar A., Delaney M.A., Latham D.E. & Loeffler J.S. The epidermal growth factor receptor pathway mediates resistance to sequential administration of radiation and chemotherapy in primary human glioblastoma cells in a RAS-dependent manner // Cancer Research, 2002, 62, 4307-4315.
7. Gabor L.J. &Vanderstichel R.V. Primary cerebral hemangiosarcoma in a 6-week-old dog // Veterinary Pathology, 2006, 43, 782-784.
8. Keller E.T. & Madewell B.R. Locations and types of neoplasms in immature dogs: 69 cases (1964-1989) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1992, 200, 1530-1532.
9. Kleihues P. & Cavenee W.K., Eds. Pathology and Genetics of Tumors of the Nervous System.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1997, pp. 2-1.0
10. Kornegay J.N. Central nervous system neoplasia. In: Contemporary Issues in Small Animal Practice: Neurologic Disorders. Ed J.N. Kornegay. Churchill Livingstone, New York, 1986, pp. 79-108.
11. Kube S.A., Bruyette D.S. & Hanson S.M. Astrocytomas in young dogs // Journal of the American Animal Hospital Association, 2003, 39, 288-293.
12. Lantos P.L., Vandenberg S.R. & Kleihues P. Tumours of the nervous system. In: Greenfield’s Neuropathology. 6th edn. Eds D.I. Graham and P.L. Lantos. Oxford University Press, Inc., New York, 1997, pp. 583-635.
13. Lecouter R.A. Tumors of the nervous system. In: Small Animal Clinical Oncology. Eds S.J. Withrow and E.G. MacEwen. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA, 2001,pp.500-531.
14. McComb R.D. & Burger P.C. Pathologic analysis of primary brain tumors // Neurology Clinics, 1985, 3, 711-728.
15. McLendon R.E., Enterline D.S., Tien R.D., Thorstad W.L. & Bruner J.M. Tumors of central neuroepithelial origin. In: Russell and Rubinstein’s Pathology of Tumors of the Nervous System. 6th edn. Eds D.D. Bigner, R.E. McLendon and J.M. Bruner. Oxford University Press, New York, 1998, pp. 308-527.
16. Reddy A.T. & Wellons J.C. Pediatric high-grade gliomas // Cancer Journal, 2003, 9, 107-112.
17. Russell D.S. & Rubinstein L.J. Pathology of Tumors of the Nervous System. 4th edn. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA, 1977.
18. Snyder J.M., Shofer F.S., Van Winkle T.J. & Massicotte C. Canine intracranial primary neoplasia: 173 cases (1986-2003) // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2006, 20, 669-675.
19. Steele K.E., Schulman F.Y., Mena H. & Strimple E.O. Rhabdoid tumor in the brain of a dog // Veterinary Pathology, 1997, 34, 359-363.
20. Stoica G., Kim H.-T., Hall D.G. & Coates J.R. Morphology, immunohistochemistry, and genetic alterations in dog astrocytomas // Veterinary Pathology, 2004, 41, 10-19.
21. Summers B.A., Cummings J.F. & De Lahunta A. Tumors of the central nervous system. In: Veterinary Neuropathology. Mosby, St Louis, MO, USA, 1995, pp. 362-373.
22. Triolo A.J., Howard M.O. & Miles K.G. Oligodendroglioma in a 15 -month-old dog // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1994, 205, 986-988.
23. Watanabe K., Sato K., Biernat W., Tachibana O., Van Ammon K., Ogata N., Yonekawa Y., Kleihues P. & Ohgaki H. Incidence and timing of p53 mutations during astrocytoma progression in patients with multiple biopsies // Clinical Cancer Research, 1997, 3, 523-530.
24. Zabka T.S., Lavely J.A. & Higgins R.J. Primary intra-axial leiomyosarcoma with obstructive hydrocephalus in a young dog // Journal of Comparative Pathology, 2004, 131, 334-337.
-Q-
