CC BY
46
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
УДК: 616.13.002.2-004.6 DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16311
ИНТЕРЛЕЙКИН 19: РОЛЬ В АТЕРОГЕНЕЗЕ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССАХ, ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ (обзор литературы)
С.В. ДУТОВА, Ю.В. САРАНЧИНА, О.Ю. КИЛИНА, Н.В. ХАНАРИН, Т.С. КУЛАКОВА, Ю.А. ЕВЕЛЬСОН
ФГБОУ ВО «Хакасский государственный университет им. Н. Ф. Катанова», ул. Ленина, д. 92, Абакан, 655017, Россия, e-mail: coluria@mail.ru
Аннотация. В обзоре обобщены современные данные о роли интерлейкина 19 в атерогенезе и патогенезе других заболеваний, в основе которых лежат воспалительные процессы. Дана общая характеристика интерлейкина 19. Приведены убедительные доказательства защитного действия интерлейкина 19 при атеросклерозе, заключающегося в активации путей поляризации Th2 лимфоцитов и M2 макрофагов, регулировании липидного метаболизма макрофагов и снижении способность гладкомышечных клеток сосудов к пролиферации и трансформации в пенистые клетки. Рассмотрена возможность стимуляции с помощью IL-19 экспрессии мышечно-специфичной микро РНК в гладкомышечных клетках в качестве новой терапевтической мишени для борьбы с сосудистыми воспалительными заболеваниями. Представлен анализ результатов отечественных и зарубежных исследований по оценке протективного действия интерлейкина 19 при колите, сердечной недостаточности, нейромиелите зрительного нерва, небактериальном остеомиелите, ишемическом инсульте. Описаны факты, свидетельствующие и о значительной роли интерлейкина 19 в прогрессировании диабетической нефропатии, псориаза, миастении, в активной стадии язвенного колита. Представленные в обзоре данные опубликованы в крупных отечественных и зарубежных научных журналах, большинство из которых цитируются в базах данных Scopus и Web of Science.
Ключевые слова: атеросклероз, иммунопатогенез, цитокины, интерлейкин 19.
INTERLEYKIN 19: ROLE IN ATHEROGENESIS AND INFLAMMATION PROCESSES, APPLICATION PROSPECTS
(literature review)
S.V. DUTOVA, Yu.V. SARANCHINA, О.У. KILINA, N.V. KHANARIN, T.S. KULAKOVA, Yu.A. YEVELSON KatanovKhakass State University, 92, Lenin Str., Abakan, 655017, Russia, e-mail: coluria@mail.ru
Abstract. The review summarizes modern information about the role of interleukin 19 in atherogenesis and the pathogenesis of other diseases based on an inflammatory processes. The general characteristic of interleukin 19 is given. The evidence of the protective effect of interleukin 19 in atherosclerosis involves an activation of polarization pathways of Th2 lymphocytes and M2 macrophages, the macrophages lipid metabolism regulation and a decrease in the ability of vascular smooth muscle cells towards proliferation and transformation into foam cells are convincing. The possibility with the help of IL-19 muscle-specific micro RNA expression's stimulation in smooth muscle cells as a new therapeutic target for the control of vascular inflammatory diseases is considered. The analysis of the results of domestic and foreign researches about the protective interleukin 19 effect in colitis, heart failure, the optic nerve neuromyelitis, non-bacterial osteomyelitis, ischemic stroke is presented. There are also some facts that indicate the significant role of interleukin19 in the progression of diabetic nephropathy, psoriasis, myasthenia gravis, in the active stage of ulcerative colitis. Results presented in the review are published in major domestic and foreign scientific journals, most of which are cited in the Scopus and Web of Science databases.
Keywords: atherosclerosis, immune pathogenesis, cytokines, interleukin 19.
Введение. Сывороточный уровень провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов при атеросклеротическом поражении сосудов разной локализации в настоящее время изучен достаточно хорошо [1,2,10,11,43]. Некоторые из цитокинов -интерлейкины (IL) 6, 8, 9, 17 и фактор некроза опухолей альфа (Tumor Necrosis Factor alpha, TNFa) - даже рекомендованы в качестве маркеров тяжести и обратимости поражений сосудов [3,35,42]. Имеются данные и о содержании цитокинов в атеросклероти-ческих бляшках (АСБ) и его корреляции с состоянием стабильности и особенностями морфологии АСБ [9,16,19,30,36]. Тем не менее, вопросы о роли цито-кинов в атерогенезе и возможности их использовании для иммунотерапии атеросклероза (АС) остаются дискуссионными.
Данные экспериментальных исследований с использованием моделей животных и результаты анализа цитокинового профиля пациентов показывают,
что при АС происходит поляризация иммунного ответа в сторону активации ТИ1 лимфоцитов (подтип Г-лимфоцитов, преимущественно способствующих развитию клеточного иммунного ответа). Синтезируемые ими провоспалительные цитокины усиливают миграцию иммунных клеток (моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов) в очаг иммунного воспаления, стимулируют пролиферацию, миграцию и рост гладкомышечных клеток; способствуют апоп-тозу иммунных клеток в составе АСБ, усиливают их дестабилизацию и разрушение. Эксперименты с ин-гибированием провоспалительных цитокинов показывают замедление процессов развития и прогрес-сирования АС [4,7,13,14,17,23]. Изучению роли противовоспалительных цитокинов, синтезируемых ТИ2 лимфоцитами (подтип Г-лимфоцитов, преимущественно способствующих развитию гуморального иммунного ответа), также посвящено множество работ, но оценка их роли в иммунопатогенезе АС является
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
противоречивой [20,23,37]. Поэтому, дальнейшее исследование функций атеропротективных цитоки-нов, анализ их содержания в сыворотке крови и в АСБ является необходимым и актуальным. Это позволит получить новые данные, которые можно будет использовать и для дальнейшего развития теории иммунопатогенеза АС, и для повышения эффективности его фармакотерапии путем включения в схему лечения противовоспалительных и антицито-киновых препаратов. Одним из перспективных противовоспалительных цитокинов является интерлей-кин 19 (IL-19) [12,15].
Общая характеристика IL-19. IL-19 принадлежит к семейству цитокинов интерферо-на/интерлейкина 10, содержит 177 аминокислотных остатков, имеет молекулярную массу 20 кД. Он по структуре близок к IL-10 (примерно на 25% гомологичен по аминокислотам), но не связывается с рецептором IL-10. IL-19 в норме, в основном, секрети-руется моноцитами; в условиях воспалительного процесса также выделяется кератиноцитами, глад-комышечными и эпителиальными клетками дыхательных путей. Экспрессия IL-19 усиливается после обработки моноцитов бактериальными липополиса-харидами, его синтез стимулируют также IL-4 или IL-13 и тормозит интерферон гамма (Interferon gamma, INFy). IL-19 повышает функциональную активность моноцитов и макрофагов, индуцирует продукцию моноцитами IL-6 и TNFa и их апоптотиче-скую гибель. Участвует в регуляции воспалительных реакций, изменяя соотношение Th1/Th2 в сторону Th2 в результате угнетения выработки INFy и усиления продукции IL-4 и IL-13, усиливает синтез клетками внутриклеточных белковых факторов-регуляторов апоптоза (молекул bcl-2). Кроме того, IL-19 влияет на дифференцировку Th-клеток, вызывая секрецию IL-10 и дополнительный синтез самого себя через активацию гетеродимерного комплекса, состоящего из цитокиновых рецепторов класса II: альфа и бета рецепторов IL-20 (Interleukin-20 receptor subunit alpha, IL-20Ra; Interleukin-20 receptor subunit beta, IL-20Rß). IL-19 связывается с IL-20Rß, который затем взаимодействует с IL-20Ra, с образованием сигнального рецепторного комплекса. IL-20Ra экс-прессируется в плаценте, сердце, коже, слюнных железах, предстательной железе и тестикулах. Экспрессия IL-20Rß ограничена кожей, яичками и предстательной железой. Экспрессия обоих рецепторов при псориазе усиливается на кератиноцитах, иммунных и эндотелиальных клетках. Повышенный уровень IL-19 в сыворотке наблюдается при астме и септическом шоке. IL-19 продуцируется в местах воспаления, в частности, при сосудистых нарушениях [5,6,8,38]. IL-19 оказывает влияние на модуляцию ответа Т-лимфоцитов при нематодозе. Отсутствие или снижение уровня IL-19 и IL-24 у инфицированных пациентов приводит к увеличению числа Т-хелперов и Т-киллеров 1 подтипа (Thl/Tcl) и/или Т-хелперов и Т-киллеров, продуцирующих IL-17
(Th17/Tc17) и значительному уменьшению числа Т-хелперов, Т-киллеров 2 подтипа и регуляторных Т-лимфоцитов 1 подтипа (Th2/Tc2, Tri) и/или Т-лимфоцитов, продуцирующих IL-9 (Th9/Tc9) [18].
Установлено, что IL-19 участвует в межклеточной передаче сигнала при иммунном ответе и местном воспалительном процессе при системной красной волчанке (СКВ). Была исследована потенциальная корреляция между функциональным однонук-леотидным полиморфизмом SN IL19 rs2243188 и проявлением СКВ, частота аллеля C в rs2243188 оказалась ниже в выборке пациентов с СКВ. Были выявлены существенные различия в уровнях IL-19 в сыворотке крови у пациентов с разной стадией заболевания [34].
Тем не менее, функции и возможности использования этого цитокина не вполне исследованы и описаны.
Роль IL-19 в атерогенезе. Существует мнение, что дефицит IL-19 может вызвать активацию пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток (Vascular Smooth Muscle Cells, VSMC) и синтеза про-воспалительных цитокинов (включая IL-1f¡ и TNFa). Это предположение подтверждено исследованиями с использованием нокаутных по IL-19 мышей [23,25]. Полученные данные позволили авторам предположить возможность использования IL-19 в качестве мощного супрессора развития АС.
В настоящее время появились новые факты, подтверждающие это предположение. Целью исследования группы ученых Медицинских Университетов Филадельфии и Нью-Йорка в 2016 году явилось определение возможности экзогенного IL-19 снижать прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов и описание возможных молекулярных механизмов действия этого противовоспалительного цитокина. Мышам, нокаутным по рецептору липопротеинов низкой плотности (LDLR -/ -), давали кормом с повышенным содержанием холестерина в течение 12 недель, затем вводили рекомби-нантный IL-19 (животным контрольной группы -фосфатно-буферный солевой раствор) в течение еще 8 недель. Авторы статьи считают, что IL-19 остановил прогрессирование АС, так как только у мышей контрольной группы констатировали увеличение числа макрофагов на 54%. Кроме того, при анализе атеросклеротических поражений сосудов у мышей экспериментальной группы (получавших IL-19), выявили ключевые показатели регрессии АС: уменьшение общего числа макрофагов и увеличение содержания маркеров макрофагов фенотипа M2 (участвуют в иммунных реакциях Th2 типа, стимулируют процессы пролиферации и ангиогенеза). Дополнительные исследования показали, что IL-19 способствует активации основных путей, ведущих к поляризации иммунного ответа в сторону увеличения числа Th2 лимфоцитов и M2 макрофагов: сигнальных белков-активаторов транскрипции (Signal transducer and activator of transcription, STAT3, STAT6),
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
транскрипционного Kruppel 4 подобного фактора (Krüppel-like factor 4) и ядерных рецепторов гамма, активируемых пероксисомными пролифераторами (Peroxisome proliferator-activated receptors gamma, PPARy). Поэтому IL-19 может уменьшать индуцированное цитокинами воспаление in vivo. Таким образом, авторы описали новую роль IL-19 в регулировании липидного метаболизма макрофагов с помощью у-реценторной регуляции поглощения холестерина, зависимой от пероксисомных пролифераторов, а также увеличения оттока холестерина, опосредованного АТФ-связывающим кассетным транспортером (ATP-binding cassette transporter, ABCA1). Эти факты свидетельствуют о том, что IL-19 может останавливать прогрессирование АСБ, регулируя как роль макрофагов в воспалении, так и метаболизм липи-дов макрофагов [25].
Результаты еще одного исследования показали важную роль IL-19 в пролиферации и трансформации VSMC. Именно трансформация VSMC в пенистые клетки приводит к увеличению размера АСБ и снижению их стабильности, является ключевым, но недостаточно понимаемым этаном атерогенеза. Авторы статьи установили, что IL-19 индуцирует экспрессию мышечно-специфичной микроРЖ (miR133a) в VSMC. По мнению авторов, miR133a может уменьшать экспрессию белкового адаптера рецептора липопротеинов низкой плотности 1 (Low-density lipoprotein receptor adapter protein 1, LDLRAP1) - адаптерного белка, который необходим для ин-тернализации рецептора липопротеинов низкой нлотности (LDL). Таким образом, IL-19 уменьшает накопление липидов в VSMC и поглощение ими окисленных LDL в miR133a-зависимом механизме. Исследователи доказали, что LDLRAP1 экспрессиру-ется в АСБ и неоинтимальном слое VSMC мышей и участках артерий человека, поврежденных атеро-склеротическим процессом. Возможность стимуляции экспрессии miR133a в VSMC с помощью IL-19 доказывает неизвестную ранее связь между метаболизмом сосудистых липидов и воспалением и может рассматриваться в качестве новой терапевтической мишени для борьбы с сосудистыми воспалительными заболеваниями [26].
Еще один факт, свидетельствующий о важной роли IL-19 в процессе пролиферации VSMC, онисан в работе Herman A. et al. [27]. Авторы приводят доказательства того, что противовоспалительный IL-19 снижает функцию мРЖ-связывающего белка (mRNA-Stability Protein HuR) в VSMC человека, что, возможно, снижает их способность к пролиферации.
При анализе многочисленных современных данных о роли цитокинов в иммунных процессах, связанных с атеросклерозом, полученных с помощью животных модельных систем, Dipak P. Ramji и Thomas S. Davies (2015) отмечают, что IL-19 действительно способствует уменьшению проявлений АС. В настоящее время экспериментально установлены следующие механизмы противоатерогенного дейст-
вия IL-19: та2-поляризация иммунного ответа, уменьшение адгезии лейкоцитов, подавление экспрессии генов провоспалительных цитокинов, снижение неоинтимальной гиперплазии путем уменьшения активации VSMC [22].
Роль IL-19 в аутоиммунных воспалительных процессах и регуляции ангиогенеза. Существуют данные о защитном действии IL-19 при заболеваниях, в основе патогенеза которых лежат аутоиммунные воспалительные процессы. Fujimoto Ya. et al (2017) установлено, что IL-19 играет важную роль в патогенезе хронического воспалительного процесса в кишечнике, связанного с хронической дисрегуля-цией местного иммунного ответа в слизистой оболочке. Известно, что IL-19 нокаутные мыши более восприимчивы к врожденным и опосредованным Т-клетками колитам. В данном исследовании оценивали воспалительный процесс в кишечнике у мышей с дефицитом IL-19, индуцированный оксазолоном. Проводили анализ потери массы тела, гистологических изменений толстой кишки, цитокинпродуци-рующей активности клеток лимфатических узлов в условиях культивирования. У животных описывали обострение вызванного оксазолоном колита, отмечали перенос Т-клеток в толстую кишку, увеличение продукции IgE и количества циркулирующих эози-нофилов. Обострение индуцированного оксазоло-ном воспаления толстой кишки у IL-19 нокаутных мышей сопровождалось увеличением продукции IL-4 и IL-9 клетками лимфатических узлов. Авторы предполагают, что IL-19 может представлять потенциальную терапевтическую мишень для лечения колитов [24].
Для проверки гипотезы о кардиозащитном действии IL-19 были проведены исследования на модели трансгенных IL-19 нокаутных мышей с доминантной сердечной недостаточностью, анализировали функциональные показатели сердца (эхокар-диография) и выживаемость животных. Авторы подчеркивают, что IL-19 является кардиозащитным в этой модели, так как выживаемость и функциональные свойства сердечной мышцы были достоверно выше в контрольной группе животных с доминантной сердечной недостаточностью, способных к продукции этого цитокина. Также авторы установили, что IL-19 экспрессируется в уменьшенном количестве у самок трансгенных мышей по сравнению с мышами-самцами, следовательно, он опосредует половые особенности функционирования сердечной мышцы [21].
При анализе содержания в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости пациентов с нейро-миелитом зрительного нерва 102 цитокинов и 34 хемокинов Sidler D. 6t al (2017) установили защитную роль IL-19 в патогенезе этого аутоиммунного заболевания центральной нервной системы [43]. Глубокая дисрегуляция цитокинового профиля, в частности, снижение продукции IL-10 и IL-19, показана также для патогенеза хронического небактериального
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
рецидивирующего мультифокального остеомиелита [28]. В основе патогенеза псориаза и атопического дерматита (AD) лежит дефектное поддержание AD-специфического Т-хелпера типа 2 (Th2) и специфичных к псориазу клеток Th17 в коже, при этом происходит снижение экспрессии некоторых цитокинов, в том числе и IL-19 (при псориазе) [39].
Описаны защитные эффекты IL-19 при других формах воспалительного процесса, в частности, при ишемии головного мозга вследствие воспаления после инсульта. Интересные результаты получили китайские ученые Xie W., Fang L., Gan Sh., Xuanb H. (2016). Мышам внутрибрюшинно вводили рекомби-нантный мышиный IL-19 в дозе 10 нг/г веса в день после моделирования инсульта с помощью преходящей окклюзии средней мозговой артерии. Объем инфаркта оценивали по окраске претрифенилтетразо-лий хлоридом и неврологическим показателям. Активность воспалительного процесса оценивали с использованием количественной полимеразной цепной реакции, иммунохимии и флуоресцентной сортировки клеток в реальном времени. У экспериментальных животных объем инфаркта в 72 часа после инсульта был значительно меньше, фокальная неврологическая оценка была значительно лучше. Введение животным IL-19 заметно ослабляло экспрессию мРНК TNFa и IL-6, уменьшало количества микроглии, макрофагов, CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, В-лимфоцитов и блокировало активацию макрофагов и нейтрофилов в ишемизированном участке мозга. Авторы предполагают, что IL-19 уменьшал последствия инсульта у мышей, возможно, путем ингибирования инфильтрации и активации иммунных клеток и путем подавления экспрессии генов провоспалительных цитокинов. Таким образом, IL-19 может явиться новым лекарственным препаратом для ограничения нейровоспале-ния после инсульта [46].
Следует отметить, что в научных статьях встречаются и сведения об активной роли IL-19 в развитии воспалительных процессов. Так, повышение уровня экспрессии IL-19 характерно для активной стадии язвенного колита. Это было установлено при исследовании биоптатов пациентов с активным язвенным колитом (по сравнению с биоптатами пациентов с язвенным колитом в стадии ремиссии). К тому же, активность язвенного колита была ослаблена при моделировании патологического процесса у инбредных мышей, нокаутных по гену IL-19. Авторы этот факт связывают с уменьшением числа макрофагов, продуцирующих IL-6 в воспаленном участке толстой кишки. Авторы также описывают увеличение экспрессии IL-19 при нарушении эпителиального барьера толстой кишки животных декстраном. Таким образом, авторы утверждают, что повышенная экспрессия IL-19 кишечными макрофагами может способствовать развитию воспалительного процесса в кишечнике [40,44].
В другом исследовании было показано, что IL-19 принимает участие в воспалительном процессе при
диабетической ангиопатии и может играть важную роль в прогрессировании диабетической нефропатии. Это было установлено при исследовании 200 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (109 мужчин и 91 женщина). Сывороточный уровень IL-19 прямо коррелировал с содержанием С-реактивного белка, цистатина С, гликозилированного гемоглобина A1c и уровнем экскреции альбумина в моче (r=0,623, 0,611,0,591 и 0,526 соответственно, р<0,01). В результате многопараметрического логистического регрессионного анализа уровни IL-19 (р=0,01) показали независимую связь с наличием ангиопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [31-33].
Также при анализе сывороточного уровня цитокинов у пациентов с аутоиммунной миастенией гра-вис (критерий - наличие антител к рецепторам аце-тилхолина) отмечено достоверное увеличение содержания IL-19, IL-20, IL-28A и IL-35 по сравнению с показателями здоровых людей (p<0,05) [41].
Точная роль IL-19 в иммунопатогенезе псориаза не ясна, но предполагается, что он усиливает эпи-дермальный гиперпластический процесс, способствует миграции кератиноцитов и усиливает синтез фактора роста кератиноцитов [45]. При анализе роли одного из представителей суперсемейства TNF -индуктора апоптоза TNFSF12 (TNF-related weak inducer of apoptosis, TWEAK) в иммунопатогенезе атопиче-ского дерматита и псориаза, было установлено, что возможна регуляция экспрессии IL-19. TWEAK в эксперименте индуцировал синтез этого цитокина ке-ратиноцитами или дермальными фибробластами непосредственно или в синергии с сигнальными Т-хелперными цитокинами (IL-13 и IL-17) при любом из описываемых заболеваний [39].
Известно, что неоваскуляризация и воспаление являются независимыми биологическими процессами, но могут быть связаны в ответе на травму. Важную роль IL-19 в регуляции ангиогенеза подтверждают результаты моделирования этого процесса с помощью аортальной кольцевой модели ангиогене-за инбредных мышей, нокаутных по гену IL-19, и культивируемых гладкомышечных клеток человека. Авторы публикации определили, что, в отсутствие тканевой гипоксии, IL-19 оказывает прямое проан-гиогенное действие на кольца аорты, индуцируя экспрессию ангиогенного гена. Кроме того, IL-19 в эксперименте стимулировал экспрессию ангиоген-ных цитокинов макрофагами, выделенными из костного мозга. Таким образом, авторы исследования пришли к выводу, что IL-19 может способствовать ангиогенезу в отсутствие гипоксии двумя различными механизмами: 1) прямым воздействием на сосудистые клетки и 2) косвенные способом - путем стимуляции макрофагов [29]. Кроме того, в другой публикации описана положительная корреляция между уровнем IL-19 и ангиопоэтина-2, выявленная при обследовании 240 пациентов с сахарным диабетом II типа [32].
Заключение. Таким образом, к настоящему
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
времени появились новые экспериментальные данные о важной роли IL-19 в регуляции воспаления -патологического процесса, лежащего в основе патогенеза большинства социально-значимых заболеваний. Использование защитного действия IL-19 в терапии АС и других заболеваний обосновано и перспективно. Наличие противоречий в оценке его защитных свойств диктует необходимость проведения дальнейших комплексных исследований, включающих определение как его сывороточного содержания, так и уровня локальной экспрессии.
Результаты получены в рамках выполнения государственного задания Минобрнауки России (задание № 17.9545.2017/БЧ)
Литература / References
1. Беспалова И.Д., Рязанцева Н.В., Калюжин В.В. Системное воспаление в патогенезе метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний // Сибирский медицинский журнал. 2013. № 2. С. 5-9 / Bespalova ID, Rjazanceva NV, Kaljuzhin VV. Sistemnoe vospalenie v patogeneze metabolicheskogo sindroma i associirovannyh s nim zabolevanij [Systemic inflammation in the pathogenesis of metabolic syndrome and associated diseases]. Sibirskij medicinskij zhurnal. 2013;2:5-9. Russian.
2. Данилова М.А. Показатели системного воспаления сыворотки крови у пациентов в атеросклеротическим поражением сонных артерий // Ульяновский медико-биологический журнал. 2015. № 1. С. 35-39 / Danilova MA. Pokazateli sistemnogo vospalenija syvorotki krovi u pacientov v ateroskleroticheskim porazheniem sonnyh arterij [Indicators of systemic inflammation of blood serum in patients with atherosclerotic lesions of carotid arteries]. Ul'janovskij mediko-biologicheskij zhurnal. 2015;1:35-9. Russian.
3. Ершова О.Б., Белова К.Ю., Новикова И.В. Роль ци-токинов в развитии сердечно-сосудистых забоеваний и ос-теопороза (обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. 2011. № 3. С. 33-35 / Ershova OB, Belova KJu, Novikova IV. Rol' citokinov v razvitii serdechno-sosudistyh zaboevanij i osteoporoza (obzor literatury) [The role of cytokines in the development of cardiovascular osteoporosis and osteoporosis (literature review)]. Osteoporoz i osteopatii. 2011;3:33-5. Russian.
4. Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Воспаление, иммунокомпетентные клетки, цитокины - роль в атерогенезе // Патогенез. 2014. Т. 12, № 1. С. 21-35 / Karagodin VP, Bobryshev JuV, Orehov AN. Vospalenie, immunokompetentnye kletki, citokiny - rol' v aterogeneze [Inflammation, immunocompetent cells, cytokines - a role in atherogenesis]. Patogenez. 2014;12(1):21-35. Russian.
5. Козлов В.А., Борисов А.Г., Смирнова С.В., Савченко А.А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений: руководство для врачей. Новосибирск: Наука, 2009. 274 с. / Kozlov VA, Borisov AG, Smirnova SV, Savchenko AA. Prakticheskie aspekty diagnostiki i lechenija immunnyh narushenij: rukovodstvo dlja vrachej [Practical aspects of the diagnosis and treatment of immune disorders: a guide for doctors]. Novosibirsk: Nauka; 2009. Russian.
6. Лекции по иммунологии [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://estnauki.ru/biology. / Lekcii po immunologii [Lectures on immunology]. Electronic resource. Access mode: http://estnauki.ru/biology.
7. Логаткина А.В., Бондарь С.С., Аржников В.В., Терехов И.В. Продукция цитокинов, растворимых форм кос-тимуля-торных молекул и окиси азота у пациентов с ише-мической болезнью сердца на фоне низкоинтенсивной микроволновой терапии // Вестник новых медицинских
технологий. Электронное издание. 2016. №1. Публикация 2-5. URL: http://www. medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-1/2-5.pdf (дата обращения 10.02.2016). DOI: 10.12737/18560 / Logatkina AV, Bondar' SS, Arzhnikov VV, Terekhov IV. Produktsiya tsitokinov, rastvorimykh form kostimulya-tornykh molekul i okisi azota u patsientov s ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa na fone nizkointensivnoy mikrovolnovoy terapii [The condition of the production of cytokines, soluble co-stimulatory molecules, intracellular signaling pathways and nitric oxide in patients with coronary heart disease on the background of low-intensity microwave therapy]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie [internet]. 2016[cited 2016 Feb 10];1[about 11 p.]. Russian. Available from: http://www. medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/ E2016-1/2-5.pdf. DOI: 10.12737/18560.
8. Описание набора реагентов [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://www.biochemmack.ru / Opisanie nabora reagentov [Description of the kit of reagents]. Electronic resource. Access mode: https://www.biochemmack.ru
9. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В. Активность воспалительного процесса в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т. 153, № 2. С. 150-153 / Ragino JuI, Chernjavskij AM, Polonskaja JaV. I. Aktivnost' vospalitel'nogo processa v raznyh tipah nestabil'nyh ateroskleroticheskih bljashek [The activity of the inflammatory process in various types of unstable atherosclerotic plaques]. Bjulleten' jeksperimental'noj biologii i mediciny. 2012;153(2):150-3. Russian.
10. Синеглазова А.В. Интерлейкин 1p и коронарный атеросклероз у женщин больных ревматоидным артритом // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 3. С. 64 / Sineglazova AV. Interlejkin 1p i koronarnyj ateroskleroz u zhenshhin bol'nyh revmatoidnym artritom [Interleukin 1p and coronary atherosclerosis in women with rheumatoid arthritis]. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2012;3:64. Russian.
11. Синеглазова А.В., Мезенцева Е.А., Никушкина К.В. Ведущие провоспалительные цитокины и атеросклероз при ревматоидном артрите у женщин // Российский иммунологический журнал. 2015. Т. 9, № 2. С. 105-109 / Sineglazova AV, Mezenceva EA, Nikushkina KV. Vedushhie provospalitel'nye citokiny i ateroskleroz pri revmatoidnom artrite u zhenshhin [Leading proinflammatory cytokines and atherosclerosis in rheumatoid arthritis in women]. Rossijskij immunologicheskij zhurnal. 2015;9(2):105-9. Russian.
12. Терехов И.В., Бондарь С.С., Хадарцев А.А. Лабораторное определение внутриклеточных факторов противовирусной защиты при внебольничной пневмонии в оценке эффектов низкоинтенсивного СВЧ-излучения // Клиническая лабораторная диагностика. 2016. Т.61, № 6. С. 380-384 / Terekhov IV, Bondar' SS, Khadartsev AA. Laboratornoe opredelenie vnutrikletochnykh faktorov protivovirusnoy zashchity pri vnebol'nichnoy pnevmonii v otsenke effektov nizkointensivnogo SVCh-izlucheniya [Laboratory determination of intracellular antiviral protection factors in community-acquired pneumonia in the assessment of the effects of low-intensity microwave radiation]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2016;61(6):380-4. Russian.
13. Терехов И.В., Хадарцев А. А., Бондарь С.С., Воеводин А.А Экспрессия toll- и nod-подобных рецепторов, уровень в мононуклеарных клетках цельной крови регулятор-ных факторов противовирусной защиты и продукция интерферона под влиянием низкоинтенсивного микроволнового излучения частотой 1 ГГц // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2016. №3. Публикация 2-22. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/ E2016-3/2-22.pdf (дата обращения 17.09.2016). DOI: 12737/21557 / Terekhov IV, Khadartsev AA, Bondar' SS,
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
Voevo-din AA. Ekspressiya toll- i nod-podobnykh retseptorov, uroven' v mononuklearnykh kletkakh tsel'noy krovi regulyatornykh faktorov protivovirusnoy zashchity i produktsiya interferona pod vliyaniem nizkointensivnogo mikrovolnovogo izlu-cheniya chastotoy 1 GGts [Expression the toll- and nod-like receptors, the levels in mononuclear cells whole blood, regulatory factors of antiviral defense and interferon production product under the influence of low-intensity microwave radiation with a frequency of 1 GHZ]. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie [internet]. 2016 [cited 2016 Sep 17];3 [about 11 p.]. Russian. Available from: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2016-3/2-22.pdf. DOI: 12737/21557.
14. Терехов И.В., Хадарцев А.А., Никифоров В.С., Бондарь С.С. Функциональное состояние клеток цельной крови при внебольничной пневмонии и его коррекция СВЧ-излучением // Фундаментальные исследования. 2014. № 10 (4). С. 737-741 / Terekhov IV, Khadartsev AA, Nikiforov VS, Bondar' SS. Funktsional'noe sostoyanie kletok tsel'noy krovi pri vnebol'nichnoy pnevmonii i ego korrektsiya SVCh-izlucheniem [Functional state of whole blood cells in community-acquired pneumonia and its correction by microwave radiation]. Fundamental'nye issledovaniya. 2014;10(4):737-41. Russian.
15. Хадарцев А.А., Логаткина А.В., Терехов И.В., Бондарь С.С., Бондарь Н.В. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента на концентрацию в плазме крови цитокинов и вазоактивных молекул у больных ишеми-ческой болезнью сердца и артериальной гипертонией // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 12. С. 97-102 / Khadartsev AA, Logatkina AV, Terekhov IV, Bondar' SS, Bondar' NV. Vliyanie ingibitora angiotenzin-prevrashchayushchego fermenta na kontsentratsiyu v plazme krovi tsitokinov i vazoaktivnykh molekul u bol'nykh ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa i arterial'noy gipertoniey [Effect of angiotensin converting enzyme inhibitor on plasma concentrations of cytokines and vasoactive molecules in patients with coronary heart disease and arterial hypertension]. Terapevticheskiy arkhiv. 2017;89(12):97-102. Russian.
16. Шишкина В.С., Челомбитько М.А., Ефремова Ю.Е. Цитокины про- и антивоспалительной субпопуляций макрофагов и их значение в формировании и стабилизации атеросклеротических бляшек в сонных артериях человека // Кардиологический вестник. 2014. Т. 9, № 4. С. 62-72 / Shishkina VS, Chelombit'ko MA, Efremova JuE. Citokiny pro- i antivospalitel'noj subpopuljacij makrofagov i ih znachenie v formirovanii i stabilizacii ateroskleroticheskih bljashek v sonnyh arterijah cheloveka [Cytokines of pro and anti-inflammatory subpopulations of macrophages and their importance in the formation and stabilization of atherosclerotic plaques in carotid arteries]. Kardiologicheskij vestnik. 2014;9(4):62-72. Russian.
17. Alexopoulos N., Kaggi D. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis // Atherosclerosis. 2014. Vol. 233, № 1. P.104-112 / Alexopoulos N, Kaggi D. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2014;233(1):104-12.
18. Anuradha R., Munisankar S., Dolla Ch. Modulation of CD4(+) and CD8(+) T-Cell Function by Interleukin 19 and Inter-leukin 24 During Filarial Infections // Journal of infectious diseases. 2016. Vol. 213, № 5. Р. 811-815 / Anuradha R, Munisankar S, Dolla Ch. Modulation of CD4(+) and CD8(+) T-Cell Function by Interleukin 19 and Interleukin 24 During Filarial Infections. Journal of infectious diseases. 2016;213(5):811-5.
19. Auguet T., Aragonés G., Guiu-Jurado E. Adipo/cytokines in atherosclerotic secretomes: increased visfatin levels in unstable carotid plaque // BMC Cardiovasc Disord. 2016. Vol. 16, No1. Р.149-156 / Auguet T, Aragonés G,
Guiu-Jurado E. Adipo/cytokines in atherosclerotic secretomes: increased visfatin levels in unstable carotid plaque. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16(1):149-56.
20. Bobryshev Y.V., Ivanova E.A., Chistiakov D.A. Macrophages and Their Role in Atherosclerosis: Pathophysiology and Transcriptome Analysis // BioMed Research International. 2016. P. 1-13. / Bobryshev YV, Ivanova EA, Chistiakov DA. Macrophages and Their Role in Atherosclerosis: Pathophysiol-ogy and Transcriptome Analysis. BioMed Research International. 2016:1-13.
21. Bruns D.R., Ghincea A.R., Ghincea Ch.V. Interleukin-19 is cardioprotective in dominant negative cyclic adenosine monophosphate response-element binding protein-mediated heart failure in a sex-specific manner // World journal of cardiology. 2017. Vol. 9, № 8. P. 673-684 / Bruns DR, Ghincea AR, Ghincea ChV. Interleukin-19 is cardioprotective in dominant negative cyclic adenosine monophosphate response-element binding protein-mediated heart failure in a sex-specific manner. World journal of cardiology. 2017;9(8):673-84.
22. Dipak P. Ramji, Thomas S. Davies Cytokine s in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015. Vol. 26. P. 673-685 / Dipak P Ramji, Thomas S. Davies Cytokine s in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015;26:673-85.
23. Fatkhullina A.R., Peshkova I.O., Koltsova E.K. The Role of Cytokines in the Development of Atherosclerosis // Biochemistry (Moscow). 2016. Vol. 81, №11. P. 1358-1370 / Fatkhullina AR, Peshkova IO, Koltsova EK. The Role of Cyto-kines in the Development of Atherosclerosis. Biochemistry (Moscow). 2016;81(11):1358-70.
24. Fujimoto Ya., Azuma Ya.-T., Matsuo Yu. Interleukin-19 contributes as a protective factor in experimental Th2-mediated colitis // Naunyn-schmiedebergs archives of pharmacology. 2017. Vol. 390, № 3. P. 261-268 / Fujimoto Ya, Azuma Ya-T, Matsuo Yu. Interleukin-19 contributes as a protective factor in experimental Th2-mediated colitis. Naunyn-schmiedebergs archives of pharmacology. 2017;390(3):261-8.
25. Gabunia Kh., Ellison S., Kelemen Sh. IL-19 Halts Progression of Atherosclerotic Plaque, Polarizes, and Increases Cholesterol Uptake and Efflux in Macrophages // American journal of pathology. 2016. Vol. 186, №5. P. 1361-1374 / Gabunia Kh, Ellison S, Kelemen Sh. IL-19 Halts Progression of Atherosclerotic Plaque, Polarizes, and Increases Cholesterol Uptake and Efflux in Macrophages. American journal of pathology. 2016;186(5):1361-74.
26. Gabunia Kh., Herman A.B., Ray M. Induction of MiR133a expression by IL-19 targets LDLRAPI. and reduces oxLDL uptake in VSMC // Journal of molecular and cellular cardiology. 2017. Vol. 105. P. 38-48 / Gabunia Kh, Herman AB., Ray M. Induction of MiR133a expression by IL-19 targets LDLRAPI. and reduces oxLDL uptake in VSMC. Journal of molecular and cellular cardiology. 2017;105:38-48.
27. Herman A., Haines D., Autieril M.V. The Anti-Inflammatory Cytokine IL-19 Reduces mRNA-Stability Protein HuR Function in Human Vascular Smooth Muscle Cells // Conference materials «Experimental Biology Meeting» (San Diego, CA, April 02-06, 2016) / Herman A, Haines D, Autieril MV. The Anti-Inflammatory Cytokine IL-19 Reduces mRNA-Stability Protein HuR Function in Human Vascular Smooth Muscle Cells. Conference materials «Experimental Biology Meeting» (San Diego, CA, April 02-06, 2016).
28. Hofmann S. R., Schnabel A., Rosen-Wolff A. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis: Pathophysiological Concepts and Current Treatment Strategies // Journal of rheumatology. 2016. Vol. 43, №11. P. 1956-1964 / Hofmann SR, Schnabel A, Rosen-Wolff A. Chronic Nonbacterial Osteomyelitis: Pathophysiologi-cal Concepts and Current Treatment Strategies. Journal of
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 3 - P. 68-74
rheumatology. 2016;43(11):1956-64.
29. Kako F., Gabunia Kh., Ray M. Interleukin-19 induces angiogenesis in the absence of hypoxia by direct and indirect immune mechanisms // American journal of physiology-cell physiology. 2016. Vol. 310, №11. Р. C931-C941 / Kako F, Gabunia Kh, Ray M. Interleukin-19 induces angiogenesis in the absence of hypoxia by direct and indirect immune mechanisms. American journal of physiology-cell physiology. 2016;310(11):C931-41.
30. Lebastchi A.H., Lingfeng 0., Salman F.K. Activation of Human Vascular Cells Decreases their Expression of Transforming Growth Factor-beta // Atherosclerosis. 2011. Vol. 219, No 2. P. 417-424 / Lebastchi AH, Lingfeng 0, Salman FK. Activation of Human Vascular Cells Decreases their Expression of Transforming Growth Factor-beta. Atherosclerosis. 2011;219(2):417-24.
31. Li L., Jiang X-G., Hu J.-Y. The association between in-terleukin-19 concentration and diabetic nephropathy // BMC nephrology. 2017. Article number: 65. / Li L, Jiang X-G, Hu J-Y. The association between interleukin-19 concentration and diabetic nephropathy. BMC nephrology. 2017. Article number: 65.
32. Li L., Yu ZH.-0., Hu J.-Y. Association between inter-leukin-19 and angiopoietin-2 with vascular complications in type 2 diabetes // Journal of diabetes investigation. 2016. Vol. 7, №6. Р. 895-900 / Li L, Yu ZH-0, Hu J-Y. Association between interleukin-19 and angiopoietin-2 with vascular complications in type 2 diabetes. Journal of diabetes investigation. 2016;7(6):895-900.
33. Li L., Yu ZH.-0., Oian L. Interleukin-19 and angiopoietin-2 can enhance angiogenesis of diabetic complications // Journal of diabetes and its complications. 2016. Vol. 30, №2. Р. 386-387 / Li L, Yu ZH-0, 0ian L. Interleukin-19 and angiopoietin-2 can enhance angiogenesis of diabetic complications. Journal of diabetes and its complications. 2016;30(2):386-7.
34. Lin J.R., 0in H.H., Wang Y. Analysis of interleukin 19 serum levels and single nucleotide polymorphisms in systemic lupus erythematosus // Genetics and molecular research. 2016. Vol. 5, №2. Article number: 15028007 / Lin JR, 0in HH, Wang Y. Analysis of interleukin 19 serum levels and single nucleotide polymorphisms in systemic lupus erythematosus. Genetics and molecular research. 2016;5(2):Article number: 15028007.
35. Min X., Lu M., Tu S. Serum cytokine profile in relation to the severity of coronary artery disease // BioMed Research international. 2017. URL: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/4013685/abs/ / Min X, Lu M, Tu S. Serum cytokine profile in relation to the severity of coronary artery disease. BioMed Research international [internet]. 2017. Available from: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/4013685/abs/
36. Profumo E., Buttari B., Tosti. M.E. Plaque-infiltrating T lymphocytes in patients with carotid atherosclerosis: an insight into the cellular mechanisms associated to plaque desta-bilization // J Cardiovasc Surg (Torino). 2013. Vol. 54, No3. P. 349-357 / Profumo E, Buttari B, Tosti ME. Plaque-infiltrating T lymphocytes in patients with carotid atherosclerosis: an insight into the cellular mechanisms associated to plaque desta-bilization. J Cardiovasc Surg (Torino). 2013;54(3):349-57.
37. Ramji D.P., Davies T.S. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic
targets // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015. Vol. 26. Р. 673-685 / Ramji DP, Davies TS. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015;26:673-85.
38. Rutz S., Wang X., Ouyang W. The IL-20 subfamily of cytokines-from host defence to tissue homeostasis // Nat Rev Immunol. 2014. Vol. 14, No12. Р. 783-795 / Rutz S, Wang X, Ouyang W. The IL-20 subfamily of cytokines--from host defence to tissue homeostasis. Nat Rev Immunol. 2014;14(12):783-95.
39. Sidler D., Wu P., Herro R. TWEAK mediates inflammation in experimental atopic dermatitis and psoriasis // Nature communications. 2017. Vol. 8. Article number: 15395. / Sidler D, Wu P, Herro R. TWEAK mediates inflammation in experimental atopic dermatitis and psoriasis. Nature communications. 2017;8. Article number: 15395.
40. Steinert A., Linas I., Kaya B. The Stimulation of Macrophages with TLR Ligands Supports Increased IL-19 Expression in Inflammatory Bowel Disease Patients and in Colitis Models // Journal of immunology. 2017. Vol. 199, №7. Р. 25702584 / Steinert A, Linas I, Kaya B. The Stimulation of Macrophages with TLR Ligands Supports Increased IL-19 Expression in Inflammatory Bowel Disease Patients and in Colitis Models. Journal of immunology. 2017;199(7):2570-84.
41. Uzawa A., Kanai T., Kawaguchi N. Changes in inflammatory cytokine networks in myasthenia gravis // Scientific Reports 6. 2016. Article number: 25886. / Uzawa A, Kanai T, Kawaguchi N. Changes in inflammatory cytokine networks in myasthenia gravis. Scientific Reports 6. 2016. Article number: 25886.
42. von Vietinghoff S., Ley K. Interleukin 17 in vascular inflmmation.cytokine // Growth factor Rev. 2010. Vol. 21, No 6. P. 463-469 / von Vietinghoff S, Ley K. Interleukin 17 in vascular inflmmation.cytokine. Growth factor Rev. 2010;21(6):463-9.
43. Wang Y., Zhou Y., Sun X. Cytokine and Chemokine Profiles in Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder // Neuroimmunomodulation. 2016. Vol. 23, №5-6. Р. 352358 / Wang Y, Zhou Y, Sun X. Cytokine and Chemokine Profiles in Patients with Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Neuroimmunomodulation. 2016;23(5-6):352-8.
44. Wenwen Y., Yanli S., Lin Z. Immune cell repertoire and their mediators in patients with acute myocardial infarction or stable angina pectoris // International journal of Medical Sciences. 2017. Vol. 14, I. 2. P. 181-190 / Wenwen Y, Yanli S, Lin Z. Immune cell repertoire and their mediators in patients with acute myocar-dial infarction or stable angina pectoris. International journal of Medical Sciences. 2017;14(I. 2):181-90.
45. Witte E., Kokolakis G., Witte K. IL-19 is a component of the pathogenetic IL-23/IL-17 cascade in psoriasis // J. Invest. Dermatol. 2014. Vol.134. Р. 2757-2767 / Witte E, Kokolakis G, Witte K. IL-19 is a component of the pathogenetic IL-23/IL-17 cascade in psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2014;134:2757-67.
46. Xie W., Fang L., Gan Sh., Xuanb H. Interleukin-19 alleviates brain injury by anti-inflammatory effects in a mice model of focal cerebral ischemia // Brain research. 2016. Vol. 1650. Р. 172177 / Xie W, Fang L, Gan Sh, Xuanb H. Interleukin-19 alleviates brain injury by anti-inflammatory effects in a mice model of focal cerebral ischemia. Brain research. 2016;1650:172-7.
Библиографическая ссылка:
Дутова С.В., Саранчина Ю.В., Килина О.Ю., Ханарин Н.В., Кулакова Т.С., Евельсон Ю.А. Интерлейкин 19: роль в атерогенезе и воспалительных процессах, перспективы использования (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2019. №3. С. 68-74. БОТ: 10.24411/1609-2163-2019-16311.
Bibliographic reference:
Dutova SV, Saranchina YuV, Kilina OY, Khanarin NV, Kulakova TS, Yevelson YuA. Interleykin 19: rol' v aterogeneze i vospalitel'nykh protsessakh, perspektivy ispol'zovaniya (obzor literatury) [Interleykin 19: role in atherogenesis and inflammation processes, application prospects (literature review)]. Journal of New Medical Technologies. 2019;3:68-74. DOI: 10.24411/1609-2163-2019-16311. Russian.
