CC BY
139
ОБЗОРЫ
УДК 577.122.8:612.017.1
ИНТЕРЛЕЙКИН-15 И ЕГО РОЛЬ В ИММУННОМ ВОСПАЛЕНИИ
Е.А.Собко12, И.А.Соловьева1, И.В.Демко1, А.Ю.Крапошина1, Н.В.Гордеева12, С.В.Чубарова1'2, О.П.Ищенко1'2, С.А.ЕГОРОВ1, А.С.Базарова1, С.С.Втюрина1
1Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1 2Красноярская краевая клиническая больница, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3а
РЕЗЮМЕ
С момента клонирования интерлейкина-15 проведено немало клинических исследований, посвященных изучению молекулярной и клеточной структуры данного цитокина. Важной особенностью интерлейкина-15 является его структурное и функциональное сходство с интерлейкином-2, однако специфичность интерлейкина-15 обеспечивается уникальной собственной а-цепи рецептора. В обзоре приведены современные данные о молекулярном строении, механизме действия и биологических эффектах интерлейкина-15, роли данного цитокина в развитии заболеваний и его потенциальной клинической значимости в качестве терапевтического агента.
Ключевые слова: интерлейкин-15, системное воспаление.
SUMMARY
INTERLEUKIN-15 AND ITS ROLE IN IMMUNE INFLAMMATION
E.A.Sobko1'2, I.A.Solov'eva1, I.V.Demko1, A.Yu.Kraposhina1, N.V.Gordeeva1, S.V.Chubarova12, O.P.Ishenko12, S.A.Egorov1, A.S.Bazarova1, S.S.Vturina1
'Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk,
660022, Russian Federation 2Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital, 3a Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation
Since the cloning of interleukin-15, a number of clinical studies on molecular structure of this cytokine has been done. An important feature of interleukin-15
is its structural and functional similarity with inter-leukin-2, but the specificity of interleukin-15 is provided with its own unique receptor а-chain. The review presents recent data on the molecular structure, mechanism of action and biological effects of interleukin-15, the role of this cytokine in the development of the disease and its potential clinical significance as a therapeutic agent.
Key words: interleukin-15, systemic inflammation.
Интерлейкин-15 (IL-15) обнаружен в 1994 году двумя разными лабораториями одновременно и был назван фактором роста Т клеток [3, 15, 32]. IL-15 является гликопротеином с молекулярной массой 14-15 кДА и закодирован геном размером в 34 кб, расположенным на длинном плече 4 хромосомы - 4q31 [32]. Ген, кодирующий IL-15, состоит из 9 экзонов и 8 ин-тронов, 4 из которых (экзоны с 5 по 8) кодируют белковую часть цитокина (рис. 1) [19, 32]. На сегодняшний день известны две изоформы IL-15. Первая изоформа обозначается как IL-15SSP, поскольку имеет более короткую цепь, состоящую из 21 аминокислоты. Вторая изоформа - IL-15LSP имеет более длинную цепь из 41 аминокислоты. Разные изоформы имеют различное распределение в тканях: например, изоформа IL-15SSP определяется преимущественно в тимусе и яичке. Эксперименты с использованием различных изоформ и зеленого флуоресцентного белка показали, что IL-15SSP определяется преимущественно в цитоплазме и ядре и может играть роль в транскрипционной регуляции белков. В то же время, IL-15LSP экспрессируется преимущественно в аппарате Гольджи, ранних эндосомах и эндоплазматическом ретикуломе, где регулирует трансляцию белков и функционирует как секреторный сигнальный пептид [34].
Рис. 3. А. Изображение микроструктур биопсийного материала бедренной кости макаки, окрашенного гематоксилином-эозином, после 7 дней терапии IL-15 демонстрирует гипоплазию и фокальные геморрагии. Под большим увеличением (в среднем 40*) также выявляется жировой некроз и отек стромы, рассеянные клетки эритроидного ряда, лимфоциты и макрофаги. Нормальные кластеры клеток миелоидного ряда отсутствуют (при увеличении до 100*). Микрофотографии получены камерой Leica DFC320 на микроскопе Leica DM3000 с помощью технологии Leica Application Suite version 3.1.0 (Leica Microsystems GmbH). Фотография обработаны с использованием Photoshop 7.0 software (Adobe Systems). Bars represent 100 micrometers. Б. Микрофотографии биопсии костного мозга после терапии IL-15. C.Berger et al. (2009).
Рис. 1. Локализация и строение гена, кодирующего IL-15 (J.C.Steel, 2012).
Рис. 2. Механизм действия IL-15 (J.C.Steel, 2012).
Рис. 3
Механизм действия интерлейкина-15. Рецептор ГЬ-15 является гетеротримером и состоит из бета субъединицы - IL-2RЛ5Rp (CD122), аналогичной с рецеп-торной системой ГЬ-2, гамма-субъединицы - ус ^132), аналогичной у Ш-4, 1Ь-7, Ш-9 и 1Ь-21, и уникальной альфа-субъединицы - IL-15Ra, что обеспечи-
вает специфичность данного рецептора [13]. Известно, что IL-2R/15Rp субъединица состоит из 525 аминокислот, из которых 214 приходятся на экстрацеллюлярный компонент, 25 - на трансмембранный компонент и 286 аминокислот - на цитоплазматический [12]. В субъединице ус 233 аминокислоты приходятся на экстрацел-
люлярном компоненте, 28 - на трансмембранном компоненте и 86 - на цитоплазматическом [35]. Альфа субъединица (IL-15Ra) содержит 173 аминокислот экс-трацеллюлярного компонента, 21 аминокислоту трансмембранного компонента и 37 аминокислот цитоплазматического компонента [35]. Существуют 8 изоформ IL-15Ra, которые формируются путем сплайсинга гена IL-15Ra. Уровень сродства изоформ уникальной альфа-субъединицы к IL-15 различна: так, степень связывания 52IL-15Ra изоформы с интерлей-кином ниже по сравнению с другими изоформами. Изоформа IL-15Ra локализуется в большей части на ядерной мембране и внутри ядра, в отличие от 52IL-15Ra, которая была обнаружена только в неядерных мембранных участках, указывая на высокую роль данной изоформы в посттрансляционном транспорте [8, 16].
IL-15Ra широко экспрессируется в организме человека независимо от IL-2R/IL-15Rp-yc [22]. IL-15Ra обладает высокой аффинностью к IL-15 (Kd>1011M) и, связываясь с ним, формирует стабильные комплексы на поверхности активированных моноцитов [7]. Сформировавшиеся на поверхности клеток комплексы IL-15/IL-15Ra индуцируют трансэндосомальную утилизацию IL-15 на границе поверхности клеток, при этом доставка IL-15 осуществляется из плазматической мембраны. Эти комплексы могут существовать длительно, обеспечивая тем самым жизнеспособность Т клеток, даже после использования IL-15 [9, 18]. Установлено, что IL-15Ra презентирует IL-15 к рецептору IL-2R/15Rp-yc в NK (natural killer) и T клетках путем формирования так называемого иммунологического синапса [32] (рис. 2). Механизм формирования иммунологического синапса обеспечивает ограничение циркуляции IL-15 и развитие аутоиммунных заболеваний вследствие гипериммунного ответа. В лимфоцитах презентация IL-15 к IL-2R/15Rp-yc активируется сигнальными путями JAK1/JAK3 (janus kinase) и STAT3/STAT5 (signal transducers and activators of transcription), Syk киназой (spleen tyrosine kinase) и фосфо-липазой С (C(PLC)Y), Lck киназой (lymphocyte-specific protein tyrosine), и Shc (spontaneous human combustion) путем активации PI3K/Akt (phosphatidylinositol 3'-ki-nase) и Ras/Raf/MAPK сигнальных каскадов. Эти пути впоследствии активируют экспрессию bcl-2 (B-cell lymphoma 2), c-myc (myelocytomatosis viral oncogene homolog), c-fos/jun и nf-kb (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) [6].
Экспрессия и биологические эффекты интерлей-кина-15. IL-15 выполняет схожие функции с IL-2, стимулирует пролиферацию активированных CD4-CD8-, CD4+CD8+, CD4+ и CD8+ T клеток, а также осуществляет индукцию цитотоксических Т лимфоцитов, генерацию, пролиферацию и активацию NK клеток [29, 36]. Но в отличие от IL-2, IL-15 мало влияет на Treg (regulatory T cells) клетки, в то время как IL-2 необходим для поддержания FOXP3 (forkhead box P3), экспрессирую-щих CD4+CD25+ Treg клеток [5, 32, 36]. Кроме того, IL-2 в отличие от IL-15 ингибирует Т клеточный ответ
посредством активации клеточной гибели CD8+ клеток [22, 25]. Помимо воздействия на Т- и NK-клетки, IL-15 влияет на другие компоненты иммунной системы. Так, IL-15 защищает нейтрофилы от апоптоза, модулирует фагоцитоз и стимулирует секрецию IL-8 и IL-1R. Он функционирует посредством активации JAK2, МАР (mitogen-activated protein) киназ - р38 и ERK1/2 (exra-cellular signal regulated kinase), Syk-киназы и фактора транскрипции NF-kB [27].
IL-15 индуцирует пролиферацию и дифференци-ровку B-лимфоцитов, увеличивает секрецию иммуноглобулинов [2], а также предотвращает Fas-опосредованный апоптоз и индуцирует выработку антител независимо от CD4-хелперов [31].
Показано, что IL-15 усиливает фагоцитарную активность макрофагов, индуцирует экспрессию IL-8, IL-12, МСР-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) и секрецию IL-6, IL-8 и TNF-a [6]. Инкубация IL-15 с дендритными клетками приводила к увеличению CD83, CD86, CD40, MHC II, резистентности к апоп-тозу, повышенной секреции у-интерферона [1]. В тучных клетках IL-15 выступает в качестве фактора роста и ингибитора апоптоза. В этих клетках его активация осуществляется сигнальным путем JAK2/STAT5 без присоединения к yc цепи [33].
Помимо клеток крови IL-15 оказывает воздействие на другие клетки организма, включая миоциты, адипо-циты, кератиноциты, эндотелиальные и нервные клетки. На мышцы он оказывает анаболический эффект и способствует дифференциации мышечных клеток [15, 28], накоплению миоцитами и другими мышцами сократительных белков. Так, в эксперименте у мышей с раковой кахексией IL-15 замедлял мышечную атрофию. Показана стимуляция IL-15 ангиогенеза и индукции роста микроглии [28].
Несмотря на то, что IL-15 экспрессируется во многих тканях организма, обнаружение его в супернатан-тах чрезвычайно затруднено. Например, IL-15 индуцирует липополисахарид у-интерфероновую активацию моноцитов, но в супернатантах и лизатах этих клеток в эксперименте определялся минимальный уровень IL-15 [4]. Было предположено, что регуляция продукции данного интерлейкина осуществляется на нескольких уровнях, преимущественно на посттранскрипционном, т.е. на уровне трансляции белка и внутриклеточного транспорта, в отличие от других цитокинов, в том числе IL-2. Следовательно, если продукция IL-15 не будет подвергаться трансляционному контролю, то происходит избыточная его экспрессия, что сопровождается нарушением гомеостаза иммунной системы. Действительно, описаны исследования, где определена роль избыточного синтеза IL-15 в развитии воспалительных и аутоиммунных заболеваний посредством стимуляции выработки TNF-a, продукции IL-1P, а также активации NK и T клеток [17, 24].
Предполагается, что внутриклеточный IL-15 может служить запасом внеклеточной формы цитокина и тем самым определять его эффекты [34].
На сегодняшний день активно ведутся исследова-
ния ГЬ-15 как потенциальной молекулы для иммунотерапии, поскольку использование в экспериментах других цитокинов приводит к побочным эффектам. Так, например, сообщаются данные о назначении высоких доз ГЬ-2 небольшой группе пациентов с почечно-кле-точной карциномой и меланомой. У этих больных терапия ГЬ-2 приводила к регрессии опухоли, но использование больших доз ГЬ-2 вызвало системные токсические эффекты [30, 37].
Группой ученных выявлено, что дефицит ГЬ-15 или IL-15Ra у мышей в эксперименте вызывает выраженное снижение периферических натуральных киллеров и CD8+ клеток памяти [14, 20], в то время как у мышей, дефицитных по ГЬ-2, развивается лимфоидная гиперплазия и происходит развитие аутоиммунного процесса [29, 37].
После трансплантации костного мозга в эксперименте наблюдалось ускоренное восстановление иммунной системы у мышей [23].
Также имеются исследования, где гиперэкспрессия ГЬ-15 способствовала защите мышей от некоторых инфекций, усиливала поствакцинационный ответ, в том числе при дефиците CD4+ Т-клеток, а также способствовала разрушению опухолей в эксперименте [11, 23, 26].
Напротив, у мышей, дефицитных по ГЬ-15 (С57ВЬ/6), созданных с помощью таргетной генетики, наблюдалось снижение нормальных киллеров в периферической крови и в тимусе, CD8+ клеток памяти и снижение субпопуляций кишечных интраэпителиаль-ных лимфоцитов. Но, несмотря на иммунологический дефект, ГЬ-15 -/- мыши оставались здоровыми при попадании в конкретные патогенные условия. Предполагается другой путь активации иммунной защиты у данных животных, поскольку эти мыши не смогли ответить адекватной защитной реакцией на вирус коровьей оспы [10, 21].
На сегодня недостаточно сведений, свидетельствующих о безопасности биологических эффектов ГЬ-15, что ограничивает его применение в клинике.
Многие исследования, связанные с ГЬ-15, проводятся на мышах, в то время как идентичность по аминокислотной последовательности у человека и у мышей составляет 73%, а с обезьянами (макаками) -97%, в связи с чем некоторые исследователи изучают ГЬ-15 на последней группе животных [5]. С.Ве^ег et а1. [5] продемонстрировали на макаках, что прерывистое введение рекомбинантного ГЬ-15, в отличие от непрерывного ведения, приводит к низкому токсическому эффекту, что можно использовать для направленной иммунотерапии (рис. 3 А, Б).
Проанализировав все вышесказанное можно сделать заключение, что ГЬ-15 вырабатывается во многих тканях организма и обладает множеством биологических эффектов. Его дальнейшее исследование позволит открыть новые аспекты в развитии иммунноопосредо-ванных заболеваний и рассмотреть вопросы таргетной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Short-term cultured, interleukin-15 differentiated dendritic cells have potent immunostimulatory properties / S.Anguille [et al.] // J. Transl. Med. 2009. Vol.7. Р.109.
2. IL-15 has stimulatory activity for the induction of B cell proliferation and differentiation / RJ.Armitage [et al.] // J. Immunol. 1995. Vol.154, №2. Р.483-490.
3. The interleukin (IL) 2 receptor beta chain is shared by IL-2 and a cytokine, provisionally designated IL-T, that stimulates T-cell proliferation and the induction of lym-phokine-activated killer cells / R.N.Bamford [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol.91, №11. Р.4940-4944.
4. Interleukin (IL) 15/IL-T production by the adult T-cell leukemia cell line HuT-102 is associated with a human T-cell lymphotrophic virus type I region /IL-15 fusion message that lacks many upstream AUGs that normally attenuates IL-15 mRNA translation / R.N.Bamford [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93, №7. Р.2897-2902.
5. Safety and immunologic effects of IL-15 administration in nonhuman primates / C.Berger [et al.] // Blood. 2009. Vol.114, №12. Р.2417-2426.
6. IL-15/IL-15 receptor biology: a guided tour through an expanding universe / V.Budagian [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. 2006 . Vol.17, №4. Р.259-280.
7. IL-15R alpha expression on CD8+ T cells is dispensable for T cell memory / P.R.Burkett [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol.100, №8. Р.4724-4729
8. Natural splicing of exon 2 of human interleukin-15 receptor alpha-chain mRNA results in a shortened form with a distinct pattern of expression / S.Dubois [et al.] // J. Biol. Chem. 1999. Vol.274, №38. Р.26978-26984.
9. IL-15Ralpha recycles and presents IL-15 In trans to neighboring cells / S.Dubois [et al.] / Immunity. 2002. Vol.17, №5. Р.537-547.
10. Interleukin-15 interactions with interleukin-15 receptor complexes: characterization and species specificity / J.Eisenman [et al.] // Cytokine. 2002. Vol.20, №3. Р. 121129.
11. Interleukin-15/interleukin-15R alpha complexes promote destruction of established tumors by reviving tumor-resident CD8+ T cells / M.Epardaud [et al.] // Cancer Res. 2008. Vol.68, №8. Р.2972-2983.
12. Interleukin-2 receptor beta chain gene: generation of three receptor forms by cloned human alpha and beta chain cDNA's / M.Hatakeyama [et al.] // Science. 1989. Vol.244, №4904. Р.551-556.
13. Identification and cloning of a novel IL-15 binding protein that is structurally related to the alpha chain of the IL-2 receptor / J.G.Giri [et al.] // EMBO J. 1995. Vol.14, №15. Р.3654-3663.
14. Cytokine requirements for acute and Basal homeo-static proliferation of naive and memory CD8+ T cells / A.W.Goldrath [et al.] // J. Exp. Med. 2002. Vol.195, №12. Р.1515-1522.
15. Cloning of a T cell growth factor that interacts with the beta chain of the interleukin-2 receptor / K.H.Grabstein
[et al.] // Science. 1994. Vol.264, №5161. P.965-968.
16. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice / M.K.Kennedy [et al.] // J. Exp. Med. 2000. Vol.191, №5. P.771-780.
17. Kirman I., Nielsen O.H. Increased numbers of in-terleukin-15-expressing cells in active ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. 1996. Vol.91, №9. P. 1789-1794.
18. Role of trans-cellular IL-15 presentation in the activation of NK cell-mediated killing, which leads to enhanced tumor immunosurveillance / H.Kobayashi [et al.] // Blood. 2005. Vol. 105, №2. P.721-727.
19. Genomic structure and chromosomal localization of the human interleukin 15 gene (IL-15) / H.Krause [et al] // Cytokine. 1996. Vol.8, №9. P.667-674.
20. Control of homeostasis of CD8+ memory T cells by opposing cytokines / C.C.Ku [et al.] // Science. 2000. Vol.288, №5466. P. 675-678.
21. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation / J.P.Lodolce [et al.] // Immunity. 1998. Vol.9, №5. P.669-676.
22. IL-2-induced activation-induced cell death is inhibited in IL-15 transgenic mice / J.Marks-Konczalik [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol.97, №21. P.11445-11450.
23. Adjuvant IL-7 or IL-15 overcomes immunodomi-nance and improves survival of the CD8+ memory cell pool / F.Melchionda [et al.] // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, №5. P. 1177-1187.
24. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-alpha production in rheumatoid arthritis / I.B.McInnes [et al.] // Nat. Med. 1997. Vol.3, №2. P. 189-195.
25. Studies evaluating the antitumor activity and toxi-city of interleukin-15, a new T cell growth factor: comparison with interleukin-2 / W.Munger [et al.] // Cell Immunol. 1995. Vol.165, №2. P.289-293.
26. IL-15 as a mediator of CD4+ help for CD8+ T cell longevity and avoidance of TRAIL-mediated apoptosis / S.Oh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008. Vol.105, №13. P.5201-5206.
27. Mechanisms involved in interleukin-15-induced suppression of human neutrophil apoptosis: role of the anti-apoptotic Mcl-1 protein and several kinases including Janus kinase-2, p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinases-1/2 / M.Pelletier [et al.] // FEBS Lett. 2002. Vol.532, №1-2. P. 164-170.
28. Quinn L.S., Haugk K.L., Grabstein K.H. Inter-leukin-15: a novel anabolic cytokine for skeletal muscle // Endocrinology. 1995. Vol.136, №8. P.3669-7362.
29. Schluns K.S., Lefrangois L. Cytokine control of memory T-cell development and survival // Nat. Rev. Immunol. 2003. Vol.3, №4. P.269-279.
30. Treatment of metastatic melanoma using inter-leukin-2 alone or in conjunction with vaccines / F.O. Smith [et al.] // Clin. Cancer Res. 2008. Vol.14, №17. P.5610-5618.
31. Interleukin-15 and its receptor augment dendritic
cell vaccination against the neu oncogene through the induction of antibodies partially independent of CD4 help / J.C.Steel [et al.] // Cancer Res. 2010. Vol.70, №3. P.1072-1081.
32. Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer / J.C.Steel [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. 2012. Vol.33, №1. P.35-41.
33. Identification of a novel receptor/signal transduc-tion pathway for IL-15/T in mast cells / Y.Tagaya [et al.] // EMBO J. 1996. Vol.15, №18. P.4928-4939.
34. Generation of secretable and nonsecretable inter-leukin 15 isoforms through alternate usage of signal pep-tides / Y.Tagaya [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol.94, №26. P. 14444-14449.
35. Cloning of the gamma chain of the human IL-2 receptor / T.Takeshita [et al.] // Science. 1992. Vol.257, №5068. P.379-382.
36. Waldmann T.A., Tagaya Y. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cy-tokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens // Annu. Rev. Immunol. 1999. Vol.17. P. 19-49.
37. Waldmann T.A. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design // Nat. Rev. Immunol. 2006. Vol.6, №8. P.595-601.
REFERENCES
1. Anguille S., Smits E.L., Cools N., Goossens H., Berneman Z.N., Van Tendeloo VF. Short-term cultured, in-terleukin-15 differentiated dendritic cells have potent im-munostimulatory properties. J. Transl. Med. 2009; 7:109.
2. Armitage R.J., Macduff B.M., Eisenman J., Paxton R., Grabstein K.H. IL-15 has stimulatory activity for the induction of B cell proliferation and differentiation. J. Immunol. 1995; 154(2):483-490.
3. Bamford R.N., Grant A.J., Burton J.D., Peters C., Kurys G., Goldman C.K., Brennan J., Roessler E., Waldmann T.A. The interleukin (IL) 2 receptor beta chain is shared by IL-2 and a cytokine, provisionally designated IL-T, that stimulates T-cell proliferation and the induction of lymphokine-activated killer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91(11):4940-4944.
4. Bamford R.N., Battiata A.P., Burton J.D., Sharma H., Waldmann T.A. Interleukin (IL) 15/IL-T production by the adult T-cell leukemia cell line HuT-102 is associated with a human T-cell lymphotrophic virus type I region /IL-15 fusion message that lacks many upstream AUGs that normally attenuates IL-15 mRNA translation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93(7): 2897-2902.
5. Berger C., Berger M., Hackman R.C., Gough M., Elliott C., Jensen M.C., Riddell S.R. Safety and immunologic effects of IL-15 administration in nonhuman primates. Blood 2009; 114(12):2417-2426.
6. Budagian V, Bulanova E., Paus R., Bulfone-Paus S. IL-15/IL-15 receptor biology: a guided tour through an expanding universe. Cytokine Growth Factor Rev. 2006; 17(4):259-280.
7. Burkett P.R., Koka R., Chien M., Chai S., Chan F., Ma A., Boone DL.IL-15R alpha expression on CD8+ T
cells is dispensable for T cell memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100(8):4724-4729
8. Dubois S., Magrangeas F., Lehours P., Raher S., Bernard J., Boisteau O., Leroy S., Minvielle S., Godard A., Jacques Y. Natural splicing of exon 2 of human interleukin-15 receptor alpha-chain mRNA results in a shortened form with a distinct pattern of expression. J. Biol. Chem. 1999; 274 (38):26978-26984.
9. Dubois S., Mariner J., Waldmann T.A. Tagaya Y. IL-15Ralpha recycles and presents IL-15 In trans to neighboring cells. Immunity 2002; 17(5):537-547.
10. Eisenman J., Ahdieh M., Beers C., Brasel K., Kennedy M.K., Le T., Bonnert T.P., Paxton R.J., Park L.S. Interleukin-15 interactions with interleukin-15 receptor complexes: characterization and species specificity. Cytokine 2002; 20(3):121-129.
11. Epardaud M., Elpek K.G., Rubinstein M.P., Yonekura A.R., Bellemare-Pelletier A., Bronson R., Hamerman J.A., Goldrath A.W., Turley S.J. Interleukin-15/interleukin-15R alpha complexes promote destruction of established tumors by reviving tumor-resident CD8+ T cells. Cancer Res. 2008; 68(8):2972-2983.
12. Hatakeyama M., Tsudo M., Minamoto S., Kono T., Doi T., Miyata T., Miyasaka M., Taniguchi T. Interleukin-2 receptor beta chain gene: generation of three receptor forms by cloned human alpha and beta chain cDNA's. Science 1989; 244(4904):551-556.
13. Giri J.G., Kumaki S., Ahdieh M., Friend D.J., Loomis A., Shanebeck K., DuBose R. Cosman D., Park L.S., Anderson D.M. Identification and cloning of a novel IL-15 binding protein that is structurally related to the alpha chain of the IL-2 receptor. EMBO J. 1995; 14(15):3654-3663.
14. Goldrath A.W., Sivakumar P.V., Glaccum M., Kennedy M.K., Bevan M.J., Benoist C., Mathis D., Butz E.A. Cytokine requirements for acute and Basal homeosta-tic proliferation of naive and memory CD8+ T cells. J. Exp. Med. 2002; 195(12):1515-1522.
15. Grabstein K.H., Eisenman J., Shanebeck K., Rauch C.Srinivasan S., Fung V., Beers C., Richardson J., Schoen-born M.A., Ahdieh M., Johnson L., Anderson M.R., Watson J.D., Anderson D.M., Giri J.G. Cloning of a T cell growth factor that interacts with the beta chain of the in-terleukin-2 receptor. Science 1994; 264(5161):965-968.
16. Kennedy M.K., Glaccum M., Brown S.N., Butz E.A., Viney J.L., Embers M., Matsuki N., Charrier K., Sedger L., Willis C.R., Brasel K., Morrissey P.J., Stocking K., Schuh J.C., Joyce S., Peschon J.J. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in inter-leukin 15-deficient mice. J. Exp. Med. 2000; 191(5):771-780.
17. Kirman I., Nielsen O.H. Increased numbers of in-terleukin-15-expressing cells in active ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 1996; 91(9):1789-1794.
18. Kobayashi H., Dubois S., Sato N., Sabzevari H., Sakai Y., Waldmann T.A., Tagaya Y. Role of trans-cellular IL-15 presentation in the activation of NK cell-mediated killing, which leads to enhanced tumor immunosurveil-lance. Blood 2005; 105(2):721-727.
19. Krause H., Jandrig B., Wernicke C., Bulfone-Paus S., Pohl T., Diamantstein T. Genomic structure and chromosomal localization of the human interleukin 15 gene (IL-15). Cytokine 1996; 8(9):667-674.
20. Ku C.C., Murakami M., Sakamoto A., Kappler J., Marrack P. Control of homeostasis of CD8+ memory T cells by opposing cytokines. Science 2000; 288(5466):675-678.
21. Lodolce J.P, Boone D.L., Chai S., Swain R.E., Das-sopoulos T., Trettin S., Ma A. IL-15 receptor maintains lymphoid homeostasis by supporting lymphocyte homing and proliferation. Immunity 1998; 9(5):669-676.
22. Marks-Konczalik J., Dubois S., Losi J.M., Sabzevari H., Yamada N., Feigenbaum L., Waldmann T.A., Tagaya Y. IL-2-induced activation-induced cell death is inhibited in IL-15 transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97(21):11445-11450.
23. Melchionda F., Fry T.J., Milliron M.J., McKirdy M.A., Tagaya Y., Mackall C.L. Adjuvant IL-7 or IL-15 overcomes immunodominance and improves survival of the CD8+ memory cell pool. J. Clin. Invest. 2005; 115(5):1177-1187.
24. McInnes I.B., Leung B.P., Sturrock R.D., Field M., Liew F.Y. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-alpha production in rheumatoid arthritis. Nat. Med. 1997; 3(2):189-195.
25. Munger W., DeJoy S.Q., Jeyaseelan R.Sr., Torley L.W., Grabstein K.H., Eisenmann J., Paxton R., Cox T., Wick M.M., Kerwar S.S. Studies evaluating the antitumor activity and toxicity of interleukin-15, a new T cell growth factor: comparison with interleukin-2. Cell Immunol. 1995; 165(2):289-293.
26. Oh S., Perera L.P., Terabe M., Ni L., Waldmann T. A., Berzofsky J.A. IL-15 as a mediator of CD4+ help for CD8+ T cell longevity and avoidance of TRAIL-mediated apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008; 105(13):5201-5206.
27. Pelletier M., Ratthé C., Girard D. Mechanisms involved in interleukin-15-induced suppression of human neutrophil apoptosis: role of the anti-apoptotic Mcl-1 protein and several kinases including Janus kinase-2, p38 mi-togen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinases-1/2. FEBS Lett. 2002; 532(1-2):164-170.
28. Quinn L.S., Haugk K.L., Grabstein K.H. Inter-leukin-15: a novel anabolic cytokine for skeletal muscle. Endocrinology 1995; 136(8):3669-7362.
29. Schluns K.S., Lefrançois L. Cytokine control of memory T-cell development and survival. Nat. Rev. Immunol. 2003; 3(4):269-279.
30. Smith F.O., Downey S.G., Klapper J.A., Yang J.C., Sherry R.M., Royal R.E., Kammula U.S., Hughes M.S., Restifo N.P., Levy C.L., White D.E. Steinberg S.M., Rosenberg S.A. Treatment of metastatic melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin. Cancer Res. 2008; 14(17):5610-5618.
31. Steel J.C., Ramlogan C.A., Yu P., Sakai Y., Forni G., Waldmann T.A., Morris J.C. Interleukin-15 and its receptor augment dendritic cell vaccination against the neu
oncogene through the induction of antibodies partially independent of CD4 help. Cancer Res. 2010; 70(3): 10721081.
32. Steel J.C., Waldmann T.A., Morris J.C. Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer. Trends Pharmacol. Sci. 2012; 33(1):35-41.
33. Tagaya Y., Burton J.D., Miyamoto Y., Waldmann T.A. Identification of a novel receptor/signal transduction pathway for IL-15/T in mast cells. EMBO J. 1996; 15(18):4928-4939.
34. Tagaya Y., Kurys G Thies T.A., Losi J.M., Azimi N., Hanover J.A., Bamford R.N., Waldmann T.A. Generation of secretable and nonsecretable interleukin 15 iso-forms through alternate usage of signal peptides. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94(26):14444-14449.
35. Takeshita T., Asao H., Ohtani K., Ishii N., Kumaki S., Tanaka N., Munakata H., Nakamura M., Sugamura K.. Cloning of the gamma chain of the human IL-2 receptor. Science 1992; 257(5068):379-382.
36. Waldmann T. A., Tagaya Y. The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens. Annu. Rev Immunol. 1999; 17:1949.
37. Waldmann T.A. The biology of interleukin-2 and interleukin-15: implications for cancer therapy and vaccine design. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6(8):595-601.
Поступила '2.05.2015
Контактная информация Елена Альбертовна Собко, доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней №2, Красноярский государственный медицинский университет, 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.
E-mail: vbl2@krasgmu.ru Correspondence should be addressed to
Elena A. Sobko,
MD, PhD, Associate professor of Department of Internal Medicine №2,
Krasnoyarsk State Medical University, 1 Partizana Zheleznyaka Str., Krasnoyarsk, 660022, Russian Federation.
E-mail: vbl2@krasgmu.ru
