CC BY
187
Интерфероны первого типа — индукция и механизмы противовирусного действия
А. Н. ВАСИЛЬЕВ1, В. В. МАЛИНОВСКАЯ2, В. В. ПАРФЕНОВ2, Е. В. ДМИТРИЕВА2
' Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП, Москва,
2 Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Type 1 Interferons: Induction and Mechanisms of Antiviral Action
A. N. VASILYEV1, V. V. MALINOVSKAYA2, V. V. PARFENOV2, E. V. DMITRIEVA2
1 Institute of Preclinical and Clinical Investigation of Drugs, Moscow
2 N. F. Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Интерферон (ИФН) был открыт более 50 лет назад Айзексом и Линденманном, посвятившими свои многолетние исследования вирусной интерференции [1]. Они сообщили о том, что клетки хорионаллантоисной оболочки куриных эмбрионов, зараженные вирусом гриппа, продуцируют секретируемый фактор, который придает ранее не инфицированным клеткам состояние невосприимчивости к вирусной инфекции. Важно, что клетки становились резистентными как к гомологичному, так и к гетерологичным вирусам. Авторы назвали открытый ими фактор ИФН, предполагая, что именно он лежит в основе явления вирусной интерференции. Затем был осуществлен синтез ИФН в культуральной среде человеческих лейкоцитов, инфицированных вирусом; этот ИФН после некоторой очистки использовали в первых клинических испытаниях [2]. Однако использовавшийся препарат представлял собой белковую фракцию, в которой ИФН составлял менее 1%, и было не вполне ясно, какое действие этого препарата было обусловлено собственно ИФН, а какое — контаминирующими препарат белками. Только в 1978 году благодаря новым методам разделения белков — высокоэффективной жидкостной хроматографии с прямой и обращенной фазой — были получены очищенные интерфероны а и в в количествах, достаточных для химических, биологических и иммунологических исследований [3—5].
В дальнейшем, по мере разработки технологии рекомбинантных ДНК, несколько групп исследователей получили разные подтипы рекомбинантного человеческого ИФН-а [6—8] и ИФН-в [6, 9—11] в гораздо больших количествах, чем дают лейкоциты или другие клетки, инфицированные вирусом.
© Коллектив авторов, 2009
Адрес для корреспонденции: 123182 Москва, Щукинская ул., 6. ИДКЭЛС
ИФН представляют собой семейство цитоки-нов с широким спектром биологической активности [12]. В зависимости от выполняемых функций типов клеток-продуцентов и типов рецепторов ИФН разделяют на три группы: ИФН I типа, или вирусные ИФН, включающие ИФН-а и ИФН-в, а также ИФН -«, -£, -К ; ИФН II типа, или иммунные ИФН, к которым относят ИФН-у; и ИФН III типа, которые раньше именовали как интерфероноподобные белки, к ним относят ИФН 11—3 [13] (таблица). Основная функция ИФН I и III типа — противовирусная активность, а ИФН II типа — иммунорегуляторная. У человека описано 13 подтипов ИФН-а, основными продуцентами являются плазмоцитоидные дендритные клетки [14], кроме того, его синтезируют макрофаги. ИФН-в продуцируется фибробластами, макрофагами, эпителиальными клетками. ИФН I типа быстро индуцируются в ответ на вирусную инфекцию при взаимодействии компонентов вируса, таких как гликопротеины оболочки или двуспиральная РНК, с патоген-распознающими рецепторами на поверхности или в цитоплазме клетки. ИФН II типа выделяются в ответ на ми-тогенную или антигенную стимуляцию лимфоцитов при участии интерлейкинов !Ь-2, !Ь-12, !Ь-18, ШКв и костимулирующих рецепторов на поверхности клеток. Если синтезировать ИФН-а/в способны в культуре практически все типы инфицированных вирусом клеток, то ИФН-у синтезируют только клетки иммунной системы: натуральные киллеры, СБ4 ТЫ-клет-ки и СБ8-цитотоксические Т-лимфоциты [15]. Далее речь пойдет о механизмах индукции и противовирусного действия ИФН I типа.
Индукция ситеза интерферонов I типа
Для элиминации вирусной инфекции организму необходимо хорошо координированное взаимодействие систем врождённого и приобретённо-
Є
ОБЗОРЫ
Биологические свойства интерферонов человека
ИФН I типа (ИФН-а ИФН II типа (ИФН-у) ИФН III типа (ИФН-ЯЬ
и ИФН-в) ИФН-Я2, ИФН-Я3)
Основные клетки-продуценты Плазмацитоидные Натуральные киллеры Дендритные клетки
дендритные клетки (NK-клетки) Эпителиальные
Эпителиальные клетки NKT-клетки клетки
Фибробласты Яй-Т-клетки
Макрофаги Интерферон-продуци-рующие киллерные дендритные клетки (IKDC) Цитотоксические Т-клетки (CD8+) Thl-клетки (CD4+)
Индукторы Вирусная РНК Широкий спектр вирусных Вирусная РНК
СрО вирусной ДНК и бактериальных антигенов СрО вирусной ДНК
Глико протеины Интерлейкины (IL): Гликопротеины
оболочки вируса IL-2, IL-12, IL-18 оболочки вируса
Oснoвнaя функция Подавляет репликацию Подавляет репликацию Подавляет
вирусов, вызывая вирусов репликацию вирусов
экспрессию противови- Повышает экспрессию
русных белков Мх, ОЛ8, молекул ГКГ I и II классов
РКЕ. и др. Вызывает экспрессию
Повышает экспрессию MIG (CXCL-9),
молекул ГКГ I класса IP-10 (CXCL-10),
Усиливает функцию RANTES (CCL5)
антигенпредставляющих Оказывает антипроли-
клеток феративное действие
Усиливает активность Усиливает активность
натуральных киллеров макрофагов
вызывает индукцию Обеспечивает развитие
ТЫ-ответа TM-ответа
индуцирует апоптоз
Молекулярный вес (кПд) ИФН-а: от 16 до 27 От 20 до 25 (в зависимости ИФН-Я:: от 20 до 33
ИФН-в: от 28 до 35 от степени гликозилирования) ИФН-Я2 и ИФН-Я3: 22
Рецептор :тля-1 и :тля-2 IFNGR-1 (2 цепи) и IFNGR-2 (2 цепи) ШШШ, !Ь-10К2
го иммунитета: необходимо подавить репликацию вируса, распространение вирусной инфекции и персистенцию вирусов в клетках организма.
Первыми в борьбу с вирусной инфекцией включаются клетки врождённого иммунитета — нейтрофилы, макрофаги, натуральные киллеры (Natural killer) и дендритные клетки (Dendritic сеШ). С их участием развивается воспалительная реакция, сопровождающаяся секрецией ряда растворимых медиаторов, факторов роста, цитокинов и хемокинов. Развитие реакций врождённого иммунитета, прежде всего, связано с распознаванием клетками патогена, причём распознаваться должны молекулярные структуры, характерные только для микроорганизмов, отсутствующие у высших организмов. Речь идет о так называемых PAMP (pathogen-associated molecular patterns), консервативных структурах, экспрессируемых широким спектром инфекционных агентов. Распознается не столько особенная структура, сколько молекулярный «образ» патогена, как например липопо-лисахарид (ЛПС) — основной компонент клеточной стенки грамотрицательных бактерий, или двуспиральная вирусная РНК — типичный промежуточный продукт репликации вирусов. Такая стратегия распознавания патогенов, с одной сто-
роны, помогает организму предотвратить ускользание мутировавших микробов от иммунного ответа, и с другой — позволяет ограниченному числу рецепторов распознавать огромное многообразие связанных с патогенами молекулярных структур. Группу патоген-распознающих рецепторов ^at-tern recognition receptors) системы врождённого иммунитета образуют структурно различающиеся рецепторы разных белковых семейств: циркулирующие в плазме гуморальные белки, рецепторы эн-доцитоза на поверхности клеток и сигнальные рецепторы, расположенные как на поверхности клеток, так и в цитоплазме [16]. На клетках врождённого иммунитета имеется целый ряд сигнальных рецепторов: Toll-like рецепторы (TLR), ман-нозные рецепторы, scavenger-рецепторы
(рецепторы-мусорщики), Fc-рецепторы иммуноглобулинов, трансмембранные серпентиновые рецепторы ТМ7 и др. Наиболее универсальной является группа TLR, поскольку обладает
способностью распознавать все типы патогенов: бактериальные и вирусные PAMP, а также грибов, паразитов и простейших. Кроме того, если стимуляция scavenger-рецепторов или рецепторов TM7 на фагоцитах приводит к активации реакции фагоцитоза в этих клетках, и процесс ограничивается
e
реакцией одной отдельной клетки на воздействие патогена (микробицидный тип активации моно-нуклеарных фагоцитов), то активация TLR приводит к так называемому альтернативному типу активации фагоцитов, который характеризуется синтезом и секрецией большого спектра цитоки-нов, хемокинов, способствует созреванию дендритных клеток и стимулирует их антигенпрезенти-рующие свойства, что приводит к вовлечению в процесс элиминации инфекции клеток приобретённого иммунного ответа. Профиль цитокинов, продуцируемых клетками врождённого иммунитета, направляет диференцировку наивных Т-хел-перов в четырех направлениях: в сторону Т-хелпе-ров 1 типа (Th1), Т-хелперов 2 типа (Th2), регуляторных Т-клеток (FOXP3) и Т-хелперов 17, и, таким образом, опосредует развитие иммунного ответа с преобладанием того или иного типа ответов. Так, продукция IL-12 и TNF-a макрофагами и миелоидными дендритными клетками является определяющим фактором в развитии ТЫ-опосре-дованного иммунного ответа, способствующего элиминации вирус-инфицированных клеток ци-тотоксическими Т-лимфоцитами.
На сегодняшний день у млекопитающих охарактеризовано 13 членов семейства Toll-подобных рецепторов, названных из-за гомологии с противомикробными Toll-белками плодовой мушки дрозофилы. Они представляют собой трансмембранные рецепторы первого типа, состоящие из внеклеточного домена с большим количеством повторяющихся лейциновых остатков на N-конце, и цитоплазматического домена, гомологичного цитоплазматическому домену рецептора ИЛ-1 (IL-1R), называемого TIR-доменом (Toll/IL-1 receptor). TIR-домен ответственен за инициацию внутриклеточного сигнального пути. Каждый из описанных TLR реализует свой тип ответа в зависимости от различных комбинаций TIR-домена с адаптерными белками (MyD88, TIRAP/MAL, TRIF и TRAM) [17]. При связывании внутриклеточного домена TIR большинства TLR (за исключением TLR3) с цитозольным белком MyD88 происходит дополнительное присоединение двух IL-1-рецептор-связанных киназ IRAK-1 и IRAK-4 и адаптерного белка TRAF6. Далее следует сложный каскад межбелковых взаимодействий, который ведет к активации ядерного транскрипционного фактора NF-kB. NF-kB представляет собой хорошо изученный активатор транскрипции генов ряда провоспалительных цитокинов, таких как IL-1/3, IL-6, TNF-a, IL-12, хемокинов. Этот сигнальный путь, так называемый MyD88-зависимый путь реализации сигнала, является общим при связывании рецепторов семейства TLR с лигандами. Некоторые члены семейства TLR, специализирующиеся на распознавании вирусов, в частности, TLR3, имеют уникальный
путь передачи сигнала, приводящий к индукции ИФН I типа. Для связывания с лигандом и передачи сигнала TLR3 взаимодействует с CD14 и молекулой c-Src [18—21]. Активация TLR3 посредством адаптерного белка TRIF приводит к индукции транскрипции интерферон-регулирую-щего фактора IRF3, который транслоцируется в ядро и индуцирует экспрессию ИФН-в [22, 23].
Центральную роль в распознавании вирусной инфекции играют плазмоцитоидные дендритные клетки, их называют «профессиональными» ин-терферон-продуцирующими клетками. При этом именно рецепторы семейства TLR являются основными рецепторами вирусных антигенов, ответственными за инициацию продукции плазмо-цитоидными дендритными клетками ИФН I типа [24]. Плазмоцитоидные дендритные клетки у человека экспрессируют высокие уровни TLR7 и TLR9, передача сигнала осуществляется через MyD88 и приводит к индукции IRF7, что приводит к индукции ИФН-a [25, 26]. Миелоидные дендритные клетки экспрессируют главным образом TLR3, TLR8 и низкие уровни TLR2 и TLR4, производя после активации значительные количества IL-12. Рецепторы TLR2 и TLR4 распознают компоненты оболочки вирусов на поверхностной мембране клеток, TLR3, tLr7, TLR8 и TLR9 экспрессируются на мембране эндосом, при этом TLR3 распознают двуспиральную РНК вирусов, TLR7 и TLR8 распознают односпиральную РНК вирусов, а TLR9 — неметилированные CpG мотивы вирусной ДНК (у позвоночных CpG мотивы ДНК сильно метилированы по цитозину и встречаются значительно реже).
Мембранные рецепторы TLR2 и TLR4 экспрессируются на моноцитах/макрофагах, дендритных клетках и гранулоцитах. Для этих клеток также характерна экспрессия CD 14. При этом CD 14 функционирует как патоген-распознаю-щий рецептор, однако, ввиду отсутствия трансмембранного и цитоплазматического доменов, при передаче сигнала он нуждается в корецепто-рах. Их роль выполняют TLR2 и TLR4.
TLR4 в комплексе с CD14 и другим поверхностным белком MD-2 отвечает за распознавание липополисахарида (ЛПС) бактерий. Представление ЛПС рецептору TLR4 осуществляется комплексом ЛПС-LBP(ЛПС-связывающий белок)-CD14. TLR4 распознает не только компоненты бактерий, но и вирусные белки, как например фьюжн-белок респираторного синцитиального вируса [27]. При связывании TLR4 с лигандом наряду с опосредованной MyD88 активацией синтеза провоспалительных цитокинов запускается второй сигнальный путь, в котором задействуется адаптерная молекула TRAM, выполняющая роль связующего звена между TLR4 и TRIF
[28]. Недавние исследования показали, что фос-
e
ОБЗОРЫ
формирование TRAM протеинкиназой PKС£ приводит к активации IRF3 и индукции ИФН
[29]. Таким образом, TLR4 реализует передачу активационного сигнала двумя путями.
TLR2 распознает широкий спектр лигандов: грамположительные бактерии, микобактерии, микоплазмы, грибы. TLR2 в комплексе с CD 14 является основным рецептором на поверхности фагоцитов для цитомегаловируса [30] и вируса простого герпеса I типа [31]. Связывание TLR2 с лигандами приводит к индукции NF-kB через MyD88-зависимый путь реализации сигнала.
Помимо плазмоцитоидных дендритных клеток в продукции ИФН I типа участвуют и так называемые «непрофессиональные» интерферон-проду-цирующие клетки, в частности, фибробласты. В них индукция синтеза ИФН осуществляется иным, независимым от TLR способом, через рецепторы недавно открытого семейства RLH (Retinoid acid-inducible gene I (RIG-I)-like RNA helicases) [32]. Выяснение функции RLH и путей передачи сигнала через них является одной из наиболее актуальных тем современной иммунологии. RHL представлены во всех типах клеток непосредственно в цитоплазме, где они обнаруживают двуспиральную РНК (которая отсутствует в неин-фицированной клетке) или 5-трифосфат-РНК, нехарактерную для человека.
Таким образом, существуют 2 типа рецепторов для распознавания вирусов, ответственных за индукцию ИФН I типа: Toll-like рецепторы (TLR) и RIG-I-like хеликазы (RLH).
Механизмы противовирусного действия интерферонов I типа
Система интерферона состоит из клеток, которые синтезируют ИФН в ответ на вирусную инфекцию, и клеток, которые в ответ на действие ИФН приобретают состояние невосприимчивости к вирусной инфекции [33—35]. Вирусы, поражающие клетки млекопитающих, являются индукторами ИФН и чувствительны к противовирусному действию ИФН, хотя некоторые вирусы выделяют вещества, противодействующие ИФН [36, 37]. ИФН обладают аутокринным и паракринным действием. ИФН оказывают свое действие через трансмембранные рецепторы. ИФН-a и -в имеют общий рецептор, состоящий из двух субъединиц, IFNAR-1 и IFNAR-2 [38, 39]. Действие ИФН, заключающееся в активации транскрипции генов ряда клеточных белков, реализуется посредством системы межбел-ковых взаимодействий JAK-STAT, получившей название по основным действующим лицам: находящимися в неактивной форме в цитоплазме факторам транскрипции Stat (signal transducer and activator of transcription), которые активиру-
ются при фосфорилировании тирозин-киназами семейства Janus (JAK) [40, 41]. Сигнальный путь инициируется при связывании ИФН a/в с субъединицами рецептора на поверхности клетки. В результате конформационных изменений внутриклеточного домена рецептора активируются киназы Jak-1 и Tyk-2, они вызывают фос-форилирование и димеризацию белков Stat-1 и Stat-2, а затем их последующую транслокацию с IRF-9 в ядро [37]. Комплекс из этих трёх белков, известный как ISGF-3 (IFN-stimulated gene factor 3), активирует транскрипцию генов, индуцируемых интерфероном — генов, у которых в промотерном участке имеется энхансерный элемент ISRE (IFN-stimulated response element). Наряду с белками STAT белки семейства IRF являются важнейшими факторами, регулирующими транскрипцию индуцируемых интерфероном генов. Семейство регуляторов транскрипции IRF (IFN-regulatory factor, ИФН-регулирующий фактор) насчитывает 9 членов, от IRF-1 до IRF-9 [42]. IRF-9 был впервые открыт в составе тримера ISGF-3. IRF-1 связывается непосредственно с энхансером ISRE. IRF-3 конститутивно экспрессируется в большинстве типов клеток и тканей, он активируется при взаимодействии двуспиральной РНК вируса с рецепторами TLR3 (см. предыдущий раздел), что приводит к индукции транскрипции ИФН-a и в и индуцируемых ИФН белков. Помимо IRF-3 в регуляции синтеза ИФН важную роль играет IRF-7. Кроме того, в литературе появляются сведения о том, что при активации рецепторов к ИФН помимо активации системы JAK/STAT происходит запуск так называемых альтернативных сигнальных путей, что может служить объяснением наличия у ИФН различных типов биологического действия [43, 44].
Противовирусное действие ИФН I типа на уровне отдельной инфицированной клетки обеспечивается двумя путями: ИФН подавляют репликацию вирусов благодаря индукции транскрипции генов ряда противовирусных белков и/или индуцируют апоптоз инфицированной клетки, запуская ряд сигнальных путей апоптоза. ИФН подавляет репликацию широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов как в культуре клеток, так и in vivo, ингибируя синтез вирусных полипетидов — первый этап цикла размножения большинства вирусов. ИФН индуцирует синтез следующих противовирусных белков: протеин-киназы PKR, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы (OAS) и РНКазы L, РНК-специфичной адено-зиндезаминазы (ADAR) и белков семейства Mх. Механизмы действия противовирусных белков, индуцируемых ИФН, подробно изложены в обзоре C. E. Samuel [37]. Протеинкиназа PKR ингибирует инициацию процесса трансляции вирусной
Є
РНК посредством фoсфoрилирoвaния фaктoрa инициaции синтезa белкa eIF-2a. PKR нaxoдится глaвным oбрaзoм в цитoплaзме и aктивирyется двyспирaльнoй РНК. Ферменты OAS и эндонук-леaзa PHKaзa L опосредуют дегрaдaцию вирусной РНК. Фермент OAS кaтaлизирyет синтез олигонуклеотидов под общей aббревиaтyрoй 2-5А (2',5'-oлигoaденплaтoв). Cвязывaние 2-5А с ^a^ тивной мономерной РН^зой L приводит к ее го-мoдимеризaции и aктивaции. PHKaзa L конститутивно oбнaрyживaется в большинстве типов клеток, a действие ИФН а/в yвеличивaет ее a^ тивность в некоторых тппax клеток. РНК-специ-фичнaя aденoзиндезaминaзa ADAR1 вызывaет пoстрaнскрипциoнные мoдификaции РНК, в чaстнoсти дезaминирoвaние aденoзинa с oбрaзo-вaнием инoзинa. Taким oбрaзoм, изменяется пoследoвaтельнoсть нуклеотидов в РНК, что в свою очередь изменяет фyнкциoнaльнyю a^™-ность вирусной РНК, a тaкже пре-мРНК инфи-цирoвaннoй клетки. Прoцессaм трaнскрипцип вирусной РНК предшествует проникновение Hy^^o^^^a вирyсa в ядро инфицирoвaннoй клетки. Индуцируемые ИФН белки семействa Mx, oблaдaющие ГTФaзнoй aктпвнoстью, рaс-пoлaгaются глaвным oбрaзoм в цитоптазме клетки. Oни рaспoзнaют рибонуклеопротеиновый комплекс вирyсa, нaрyшaют трaнспoрт нуклео-кaпсидa вирyсa в ядро, тем сaмым предoтврaщaя синтез вирусной РНК.
Активность ферментов PKR, OAS и ADAR в инфицирoвaннoй вирусом клетке непосредственно зaвисит от нaличия двyспирaльнoй РНК, которую ферменты используют или в гачестве a^ тивaтoрa, или в кaчестве сyбстрaтa. Помимо деструкции вирусов действие ферментов вызывaет соответствующие изменения и в инфицирoвaн-ной клетке, нaрyшaя процессы трaнсляции и ога-зывaя пoсттрaнсляциoнные изменения в РНК.
Haрядy с индукцией синтезa противовирусных белков ИФН aктивирyет aпoптoз инфициро-вaнныx вирусом клеток. Этот путь является одним из меxaнизмoв противоинфекционной зaщиты oргaнизмa, поскольку свoевременнaя деструкция инфицирoвaнныx клеток может зтачи-тельно уменьшить рaзмнoжение вирyсa и рaспрo-
ЛИТЕРАТУРА
1. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R. Soc Lond B Biol Sci 1957; 147: 258—2б7
2. Cantell K., Hirvonen S., Kauppinen H. L., Myllyla G. Production of interferon in human leukocytes from normal donors with the use of Sendai virus. Methods Enzymol. 1981; 78: 29—38
3. Friesen H. J., Stein S., Evinger M. etal. Purification and molecular characterization of human fibroblast interferon. Arch Biochem Biophys 1981; 20б: 432—450
4. Rubinstein M, Rubinstein S., Familetty P. C. et al. Human leukocyte interferon purified to homogeneity. Science 1978; 202: 1289—1290.
5. Stein S., Kenny C, Friesen H. J. et al. NH2-Terminal amino acid sequence of human fibroblast interferon. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77: 571б—5719.
странение инфекции. ИФН вызывают апоптоз инфицированной клетки благодаря индукции транскрипции генов белков-медиаторов апопто-за: лиганда внутриклеточного домена смерти (death domen) TRAIL, проапоптотических белков Bak и Bax, протеинкиназы PKR, которая индуцирует апоптоз с помощью FADD (FAS-associated death domen protein)-опосредованной активации каспазы-8 [45], интерферон-регулирующих факторов IRF и гена промиелоцитарной лейкемии PML [46].
Помимо того, что ИФН I типа оказывают противовирусное действие на уровне отдельной клетки, эти белки обеспечивают иммунный ответ на вирусную инфекцию на уровне всего организма: они стимулируют созревание дендритных клеток, индуцируют экспрессию ими антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) I типа и кости-мулирующих молекул, в частности CD80, CD86 и CD40 [47], способствующих представлению вирусных антигенов дендритными клетками Т-лимфо-цитам, что приводит к индукции вирус-специфиче-ских цитотоксических Т-лимфоцитов. Известно, что для активации Т-клеток при представлении антигена ГКГ помимо стимуляции Т-клеточного рецептора необходимо наличие на антигенпрезентирующей клетке костимулирующих молекул, которые взаимодействуют с рецепторами CD28 и CTLA-4 на Т-клетках. При отсутствии костимуляции Т-лим-фоцит, получивший стимулирующий сигнал через Т-клеточный рецептор, становится анергич-ным или подвергается апоптозу. Таким образом, ИФН I типа стимулируют развитие приобретённого иммунного ответа на вирусную инфекцию.
ИФН-a и -в индуцируют экспрессию Т-клет-ками ИФН-у [44, 48], вместе с которым они определяют дифференцировку и профиль Т-хелперов в сторону Th1-ответа, усиливают цитотоксичес-кие свойства натуральных киллеров и образование антител В-лимфоцитами, что в конечном итоге приводит к элиминации вируса и защите организма от инфекции [49, 50].
Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что ИФН I типа играют решающую роль в инициировании и координировании успешного ответа организма на вирусную инфекцию.
6. Maeda S., McCandliss R., Gross M. et al. Construction and identification of bacterial plasmids containing nucleotide sequence for human leukocyte interferon. Ibid; 7010—7013.
7. Nagata S., Taira H., Hall A. et al. Synthesis in E.coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity. Nature 1980; 284: 316—320.
8. Goeddel D. V., Yelverton E., Ullrich A. et al. Human leukocyte interferon produced by E.coli is biologically active. Ibid; 287; 411—416.
9. Derynck R., Content J., DeClercq E. Isolation and structure of human fibroblast interferon gene. Ibid; 285: 542—547.
10. Houghton M., Stewart A. G., Doel S. M. et al. The amino-terminal sequence of human fibroblast interferon as deduced from reverse transcripts obtained using synthetic oligonucleotide primers. Nucleic Acids Res 1980; 8: 1913—1931.
-e-
e
ОБЗОРЫ
11. Taniguchi T., Ohno S., Fujii-Kuriyama Y. et al. The nucleotide sequence of human fibroblast interferon cDNA. Gene; 1980: 10: 11—15.
12. Biron C. A., Sen G. C. Interferons and other cytokines, p. 321—351 // In D. M. Knipe, P. M. Howley, D. E. Griffin, M. Martin, B. Roizman and
S. E. Straus (ed.) Fields virology. 2001. 4th ed. Lippincott-Raven; Philadelphia, Pa.
13. Pestka S. The Interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn. Journ of Biol Chem 2007; 282: 28: 20047—20051.
14. Foster G. R., Germain C., JonesM. et al. Human T cells elicit IFN-alpha secretion from dendritic cells following cell to cell interactions. Eur J Immunol 2000; 30: 3228—3235.
15. Bach E. A., Agreet M., Schreiber R. D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signalling. Annu Rev Immunol 1997; 15: 563—591.
16. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infection. J Interferon and Cytokine Res 2004; 24: 8: 439—454.
17. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006; 124: 783—801.
18. Matsumoto M., Funami K., Tanabe M. et al. Subcellular localization of toll-like receptor 3 in human dendritic cells. J Immunol 2003; 171: 3154—3162.
19. Choe J., Kelker M. S., Wilson I. A. Crystal structure of human toll-like
receptor 3 (TLR3) ectodomain. Science 2005; 309: 581—585.
20. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. Role of adaptor TRIF in the
MyD88-independent toll-like receptor signalling pathway. Science
2003; 301; 640—643.
21. Hoebe K., Du X., Georgel P. et al. Identification of Lps2 as a key transducer of MyD88-independent TIR signalling. Nature 2003; 424; 743—748.
22. Hemmi H., Takeuchi O., Sato S. et al. The roles of two IkappaB kinase-related kinases in lipopolysaccharides and double stranded RNA signalling and viral infection. J Exp Med 2004; 199: 1641—1650.
23. Perry A. K., Chow E. K., Goodnough J. B. Differential requirement for TANK-binding kinase-1 in type I interferon responses to toll-like receptor activation and viral infection. J Exp Med 2004; 199: 1651—1658.
24. Uematsu S., Akira S. Toll-like receptors and type I interferons. J of Biol Chem 2006; 282: 21: 15319—15323.
25. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int Immunol 2005; 17: 1—14.
26. Honda K., Taniguchi T. IRFs: master regulators of signalling by toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. Nat Rev Immunol 2006; 6: 644—658.
27. Kurt-Jones E. A., Popova L., Kwinn L. et al. Pattern-recognition receptors TLR4 and CD14 mediate response to respiratory syncytial virus. Nat Immunol 2000; 1: 398—401.
28. Rassa J. C., Meyers J. L., Zhang Y. et al. Murine retroviruses activate B cells via interaction with toll-like receptor 4. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 2281—2286.
29. McGettrick A. F., Brint E. K., Palsson-McDermott E. M. et al. Trif-relat-ed adapter molecule is phosphorylated by PKCe during toll-like receptor 4 signalling. Ibid 2006; 103: 9196—9201.
30. Compton T., Kurt-Jones E.A., Boehme K. W. et al. Human cytomegalovirus activates inflammatory cytokine responses via CD14 and toll-like receptor 2. J of Virol 2003; 77: 8: 4588—4596.
31. Kurt-Jones E. A., Chan M., Zhou S. et al. Herpes simplex virus 1 interaction with toll-like receptor 2 contributes to lethal encephalitis. PNAS 2004; 101: 5: 1315—1320.
32. Meylan E., Tschopp J. Toll-like receptors and RNA helicases: two parallel ways to trigger antiviral responses. Molecular Cell 2006; 22: 561—569.
33. Pestka S., Langer J. A. , Zoon K. C., Samuel C. E. Interferons and their actions. Ann Rev Biochem 1987; 56: 317—332.
34. Samuel C. E. Antiviral actions of interferon. Interferon-regulated cellular proteins and their surprisingly selective antiviral activities. Virology 1991; 183: 1—11.
35. Stark G. R., Kerr J.M., Williams B. R. et al. How cells respond to interferons. Ann Rev Biochem 1998; 67: 227—264.
36. Knipe D. M., Samuel C. E., Palese P. Virus-host cell interactions, p. 133—170 // In D. M. Knipe, P. M. Howley, D. E. Griffin, M. Martin, B. Roizman and S. E. Straus (ed.) Fields virology, 2001. 4th ed. Lippincott-Raven; Philadelphia, Pa.
37. Samuel C. E. Antiviral actions of interferons. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 4: 778—809.
38. Mogensen K. E., Lewerenz M., Reboul J. et al. The type I interferon receptor: structure, function and evolution of a family business. J Interferon Cytokine Res 1999; 19: 1069—1098.
39. Deweerd N. A., Shamith A., Samarajiwa, P. J. Hertzog. Type I interferon receptors: biochemistry and biological functions. J Biol Chem 2007; 282: 28: 20053—20057.
40. Heim M. H. The Jak-STAT pathway: cytokine signalling from the receptor to the nucleus. J Receptor Signal Transduction Res 1999; 9: 75—120.
41. Shindler C., Levy D. E., Decker T. JAK-STAT signalling: from interferons to cytokines. J Biol Chem 2007; 282: 28: 20059—20063.
42. Ozato K., Tailor P., Kubota T. The interferons regulatory factor family in host defense: mechanism of action. Ibid; 20065—20069.
43. Platanias L. C. Mechanisms of type-I and type-II-interferon-mediated signalling. Nat Rev Immunol 2005; 5: 375—386.
44. Gil M. P., Bohn E., O'Guin A. K. et al. Biologic consequences of STAT-1-independent IFN-signalling. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 6680—6685.
45. Gil J., Alcami J., Esteban M. Induction of apoptosis by double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR involves the a subunit of eucariotic translation initiation factor 2 and NF-kB. Mol Cell Biol 19: 4653—4663.
46. Barber G. N. Host defence, viruses and apoptosis. Cell Death Differ 2001; 8: 2: 113—126.
47. Le Bon A, Schiavoni G., D'Agostino G. et al. Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulating dendritic cells in vivo. Immunity 2001; 14: 461—70.
48. Biron C. A. Role of early cytokines, including a and/3 interferons (IFN a//3), in innate and adaptive immune responses to viral infections. Semin Immunol 1998; 5: 383—390.
49. Pien G. C., Nguyen B., Malmgaard L. et al. A unique mechanism for innate cytokine promotion of T cell responses to viral infections. J Immunol 2002; 169: 5827—5837.
50. Garcia-Sastre A., Biron C. A. Type 1 intreferons and the virus-host relationship: a lesson in detente. Science 2006; 312: 879—882.
