CC BY
3
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
интенсификация терапии сахарного диабета 2 типа: новые акценты традиционных подходов
Семикова Г.В., Халимов Ю.Ш.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - распространенное заболевание, от последствий и осложнений которого погибают тысячи людей. Хроническая гипергликемия существенно увеличивает сердечно-сосудистый риск. Смертность от инфаркта миокарда и нарушений церебрального кровотока у пациентов с СД2 в несколько раз превышает среднепопуляционную. Таким образом, борьба с гипергликемией представляется ключевым аспектом управления осложнениями СД2. Большинство пациентов не достигают индивидуальных целей гликемического контроля на монотерапии, вследствие чего в настоящее время преимущество отдают ранней интенсификации сахароснижающей терапии. Важная клиническая задача - своевременное назначение эффективных, безопасных и доступных препаратов второй линии сахароснижающей терапии.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Семикова Г.В., Халимов Ю.Ш. Интенсификация терапии сахарного диабета 2 типа: новые акценты традиционных подходов // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 4. С. 63-71. DOI: https://doi. огд/10.33029/2304-9529-2023-12-4-63-71
Статья поступила в редакцию 19.09.2023. Принята в печать 16.10.2023.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2-го типа; интенсификация терапии; сердечно-сосудистые осложнения; гликлазид модифицированного высвобождения
Intensification of type 2 diabetes therapy: new accents of traditional approaches
Semikova G.V., Khalimov Yu.Sh.
First Pavlov St. Petersburg State Medical University, 197022, St. Petersburg, Russian Federation
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a common disease, the consequences and complications of which lead to death of thousands. Chronic hyperglycemia significantly increases cardiovascular risk. Mortality from myocardial infarction and cerebral blood flow disorders in patients with T2DM is several times higher than the population average. Thus, controlling hyperglycemia appears to be a key aspect of managing the complications of T2DM. Most patients do not achieve individual goals of glycemic control on monotherapy, as a result of which early intensification of hypoglycemic therapy is currently preferred. An important clinical task is the timely administration of effective, safe and affordable second-line hypoglycemic therapy.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Semikova G.V., Khalimov Yu.Sh. Intensification of type 2 diabetes therapy: new emphasis of traditional approaches. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (4): 63-71. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2023-12-4-63-71 (in Russian) Received 19.09.2023. Accepted 16.10.2023.
Keywords:
type 2 diabetes
mellitus; therapy
intensification;
cardiovascular
complications;
gliclazide modified
release
аналитические обзоры
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) - заболевание, которое нередко приводит к развитию и усугублению сердечнососудистых заболеваний, повышая риск смерти пациентов в 2-5 раз даже при отсутствии артериальной гипертен-зии, дислипидемии и других значимых факторов риска.
Ключевой фактор риска развития и прогрессирования осложнений СД2 - хроническая гипергликемия, и именно на устранение негативных влияний этого фактора традиционно направлена лечебная тактика. Глюкозоцентрическая модель сегодня не противопоставляется кардиоцентрической (основная цель которой - снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений и улучшение прогноза), а скорее дополняет ее за счет указания на необходимость эффективного управления гликемией с первых дней заболевания. В ряде крупных рандомизированных исследований установлено, что частота развития как микрососудистых (диабетическая нефропатия и ретинопатия), так и макрососудистых [инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт] осложнений зависит от качества контроля гликемии, а гликированный гемоглобин (HbAlc) служит их независимым предиктором. Эти данные оказались верны как для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (СД1; исследование DCCT), так и для пациентов с СД2 (UKPDS, ADVANCE, STENO-2) [1].
Влияние гликемического контроля на развитие осложнений сахарного диабета 2 типа
Подробный анализ исследований последних лет, посвященных влиянию интенсивной сахароснижащей терапии на сердечно-сосудистый риск, указывает на значимый эффект удовлетворительного контроля гликемии именно в дебюте заболевания. Предполагают, что подобные результаты могут быть частично обусловлены феноменом «метаболической памяти», которую в настоящее время определяют как сохранение эффекта предшествующего гликемического контроля на развитие и прогрессирование сосудистых осложнений при СД [2]. Исследование DCCT (от англ. Diabetes Control and Complications Trial, n=1441) выполнено на пациентах с СД1; интенсификация сахароснижающей терапии сопровождалось снижением риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений. В продолжение данного исследования проведено другое - EDIC (от англ. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, n=1217), в котором было установлено, что даже через 17 лет в группе интенсивного лечения сердечнососудистые осложнения развивались на 57% реже [3].
Наиболее подробным и долгосрочным наблюдением, описывающим клиническую значимость положительной «метаболической памяти» у пациентов с СД2, можно считать исследование UKPDS (от англ. United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1977-1997) и его продолжение (UKPDS-ptm, +10 лет к исходному периоду наблюдения). Особенностью данного исследования было то обстоятельство, что включенные пациенты с впервые выявленным СД2 (n=4209, средний возраст 53 года) еще не имели сердечно-сосудистых осложнений. После включения пациенты были рандомизированы в группу интенсивной терапии [метформин, n=342; препараты сульфонилмочевины (ПСМ) или инсулин, n=2729] либо в группу монотерапии диетой (n=1138,
на момент проведения исследования диетотерапию считали допустимым методом лечения). По результатам основного исследования в группе интенсивной терапии уровень HbA1c был значимо ниже, чем в группе сравнения (7,0 и 7,9% соответственно), что оказалось ассоциировано со снижением риска развития микрососудистых осложнений на 25%. Снижение расчетного уровня HbA1c на 1% приводило к уменьшению частоты развития ИМ на 14%, а общей летальности - на 21%, в то время как его повышение на 1%, напротив, было ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости на 18% [4]. В течение последующих 10 лет наблюдение за пациентами было продолжено в рамках исследования UKPDS-ptm. При сопоставимом уровне HbA1c, составлявшем около 8% у пациентов обеих групп, у исходно получавших интенсивную терапию риск развития микрососудистых осложнений оставался ниже, чем в группе сравнения [5].
Известно, что развитие микрососудистых осложнений при СД более специфично и лучше поддается профилактике с помощью гликемического контроля по сравнению с макро-сосудистыми событиями. Вместе с тем в условиях хронической гипергликемии активируются патологические механизмы, увеличивающие сердечно-сосудистый риск. Так, у пациентов с СД более выражены проявления окислительного стресса, клетки и ткани повреждаются конечными продуктами гликирования, что продолжается длительное время даже после нормализации гликемии и усиливает проявления эндотелиальной дисфункции.
Большое значение имеют изменения липидного спектра крови: в условиях инсулинорезистентности происходит формирование «атерогенной триады», включающей гипертригли-церидемию, снижение уровня протективных липопротеинов высокой плотности и повышение содержания липопротеинов низкой плотности. В свою очередь, гликированные липопроте-ины хуже распознаются клетками печени, медленнее выводятся из метаболизма и быстрее накапливаются в сосудистой стенке вследствие повышения ее проницаемости.
Особенность формирования атеросклеротических бляшек при СД - их множественность, относительная нестабильность и склонность к циркулярному распространению в просвете сосуда, что создает предпосылки для быстрого прогрессирования поражения крупных сосудов. Известно, что распространенность ишемической болезни сердца у пациентов с СД2 в 2-4 раза превышает средний показатель в популяции. По данным исследования INTERHEART, СД является более значимым фактором риска, чем артериальная гипертензия [6].
Течение СД2 у пациентов с уже подтвержденными сердечнососудистыми заболеваниями было изучено в исследованиях ACCORD (от англ. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) и VADT (от англ. Veterans Affairs Diabetes Trial). Оба исследования выполняли на пожилых пациентах (средний возраст 60 и 62 года соответственно) с длительным анамнезом СД2 (более 10 лет) и исходно неудовлетворительным контролем гликемии (содержание HbA1c в исследовании ACCORD составляло 8,1%, в исследовании VADT - 9,4%). Сердечно-сосудистые заболевания исходно выявлены у 35 и 40% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сформированы группы интенсивной терапии, на фоне применения которой пациенты достигали и стремились поддерживать уровень HbA1c <6% в течение 3 (ACCORD) или 5 лет (VADT).
В конце исследования оценивали развитие хронических осложнений СД2, полученные результаты сравнивали с результатами пациентов группы стандартной терапии. Согласно полученным данным, у пожилых пациентов с длительным анамнезом СД2 в условиях исходной гипергликемии достижение и длительное поддержание «строгих» значений HbAlc не продемонстрировало способности повлиять на развитие макрососудистых осложнений. Помимо этого, у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми осложнениями даже достижение нормогликемии не способствовало значимому улучшению прогноза [7, 8].
Главный вывод, который был сделан при первичном анализе полученных результатов, заключался в том, что интенсивный контроль гликемии у больных СД2 высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска менее эффективен, чем у пациентов группы «первичной профилактики», и даже может ухудшить прогноз в связи с негативным влиянием интенсивной фармакотерапии в виде повышения риска гипогликемий, нарастания массы тела, а также ухудшения течения сердечной недостаточности на фоне приема тиазолидиндионов, которые назначали большей части пациентов в исследовании ACCORD.
В определенной мере эту концепцию поддерживают результаты исследования ADVANCE (от англ. Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), проводившегося в 215 центрах 20 стран мира с участием пациентов с исходным анамнезом осложнений СД2 (п=11140, средний возраст 66 лет, длительность СД2 составила около 8 лет). Было установлено, что у пациентов с уже сформировавшимися осложнениями СД2 интенсивный контроль гликемии, хотя и не приводил к значимому снижению риска крупных сердечно-сосудистых событий, однако не ухудшал клинический прогноз пациентов в группе интенсивного лечения, получавших гликлазид модифицированного высвобождения (МВ). Эти данные были подтверждены в постинтервенционном наблюдении ADVANCE-ON, где также выявлено снижение частоты достижения терминальной стадии заболевания почек на 46% у пациентов в группе, получавшей оригинальный гликлазид МВ (Диабетон МВ®) [9].
В настоящее время у пациентов, имеющих высокий или очень высокий сердечно-сосудистый риск, в качестве приоритетных препаратов рекомендовано использовать агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, которые относятся к препаратам так называемой болезнь-модифици-рующей терапии, так как воздействуют на ключевые звенья кардиоренометаболического континуума. Данная позиция отражена и в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (2023): «Пациентам c ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендовано использование в составе сахароснижающей терапии агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 или ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, обладающих доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами, с целью снижения сердечно-сосудистых и почечных рисков. Потенциал снижения сердечно-сосудистого риска для двух групп препаратов оценивается как примерно сопоставимый» [10]. Тем не менее важно отметить, что применение препаратов «новых» классов в основном используют в виде
комбинированной терапии с другими классами сахаросни-жающих препаратов [метформин, ингибиторы дипептидил-пептидазы 4-го типа (иДПП-4), ПСМ, тиазолидиндионы] для поддержания устойчивого гликемического контроля с целью более эффективного снижения риска микро- и макрососудистых осложнений.
роль клинической инерции в развитии хронических осложнений сахарного диабета 2 типа
Достижение и поддержание нормогликемии с момента дебюта заболевания, а также возможность применения препаратов с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами позволяют снять бремя неизбежного кардиоваскулярного риска и делают возможной профилактику микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД. Известно, что определенные сахароснижающие препараты обладают влиянием на различные компоненты патогенеза «метаболической памяти» и обладают дополнительными преимуществами в профилактике сосудистых осложнений, в частности метформин способен блокировать образование необратимых продуктов гликиро-вания, а гликлазид МВ способен нивелировать токсическое действие гипергликемии на эндотелий сосудов [11]. Тем не менее главным фактором в управлении хроническими осложнениями СД по-прежнему остается своевременное достижение и поддержание гликемического контроля.
В условиях реальной клинической практики раннее достижение нормогликемии представляется затруднительным. Как правило, первичное обращение за медицинской помощью бывает несвоевременным, поскольку СД2 в дебюте не имеет специфических клинических проявлений, нередко его выявляют случайно при проведении обследований по поводу коморбидной патологии. Таким образом, на момент установления диагноза у пациента, как правило, уже есть стойкая гипергликемия. Кроме того, на контроль гликемии при СД2 существенно влияет ожирение, важность лечения которого часто недооценивают не только пациенты, но и лечащие врачи.
Важным фактором управления гликемией служит своевременная интенсификация сахароснижающей терапии, которая ограничивается и клинической инерцией, и несвоевременными визитами пациентов к врачу, вследствие чего периоды утраты контроля над гликемией затягиваются на месяцы и даже годы. Отсутствие контроля гликемии с момента дебюта СД2, а также вариабельность гликемии вследствие несвоевременной интенсификации сахароснижающей терапии приводят к «дисгликемическому наследию» в виде осложнений СД. Стратегия назначения препарата второй линии лишь при утрате гликемического контроля является несовершенной с точки зрения метаболической памяти: каждый эпизод гипергликемии приводит к окислительному стрессу, накоплению конечных продуктов гликирования и усугублению глюкозотоксично-сти. В работах A. Zafar и K. Khunti показано, что в реальной клинической практике рекомендации по интенсификации существенно запаздывают: при уровне HbAlc >8% пациенты получают монотерапию более 1,8 года, а среднее время получения двойной сахароснижающей терапии при аналогичном уровне HbAlc - 6,9 года (рис. 1) [12, 13].
аналитические обзоры
50
40
30
« 20
10
. II I I
0
Всего Аргентина Бразилия Индия Малайзия Мексика Россия (п=11 891) (п=257) (п=404) (п=1925) (п=289) (п=249) (п=346)
ЮАР Тайвань Турция ОАЭ (n=185) (n=249) (n=497) (n=94)
8,0-8,9%
>9,0%
Рис. 1. Доля пациентов с уровнем гликированного гемоглобина >8% на момент назначения сахароснижающего препарата второй линии
ЮАР - Южно-Африканская республика; ОАЭ - Объединенные Арабские Эмираты. Адаптировано по [12].
Отложенная интенсификация сахароснижающей терапии оказывает негативный эффект на прогрессирование микрососудистых осложнений. Так, в ретроспективном исследовании S. Osataphan и соавт. (n=98) время до начала прогрессирова-ния диабетической ретинопатии у пациентов с СД2 в случае несвоевременной интенсификации было значимо меньше, а скорректированная частота прогрессирования данного осложнения выше в 4,9 раза [14].
Таким образом, профилактика хронических осложнений СД при старте с монотерапии недостаточно эффективна в связи с недостижением многими пациентами целевых значений гликемии.
Крупное многоцентровое исследование DISCOVER (n=15992), проводившееся в 38 странах мира, было посвящено оценке хронических осложнений СД2 на момент назначения препарата второй линии. Включенные пациенты были среднего возраста (57,2 года), имели избыточную массу тела (индекс массы тела 29,1 кг/м2), длительность заболевания составила 4,1 года (1,9-7,9 года), уровень HbAlc на момент начала исследования - 8,0%. У большей части пациентов основой терапии был метформин (56,8% пациентов), другие пациенты получали ПСМ или иДПП-4 (в зависимости от региона). После стандартизации по возрасту и полу распространенность микрососудистых осложнений СД2 составила 17,9% (данные от центров-участников из России указывают на значение 37,3%). Макрососудистые осложнения выявлены у 9,2% пациентов (в странах Европы - до 18,8%, данные от центров-участников из России - 41,6%), основная форма - ишемическая болезнь сердца. Таким образом, при средней длительности СД2 4,1 года у значительной части пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии уже были как микрососудистые, так и макрососудистые осложнения [15].
Важность своевременной интенсификации терапии была подтверждена в 5-летнем исследовании VERIFY (n=2001, средний возраст пациентов 54 года), где пациенты, получавшие раннюю комбинированную терапию комбинацией метфор-
мин + вилдаглиптин, удерживали гликемический контроль в среднем на 2 года дольше, чем пациенты на монотерапии метформином [16].
В целом взаимосвязь гликемического контроля и развития хронических осложнений у больных СД2 может быть представлена, как показано на рис. 2.
С учетом длительного периода бессимптомной гипергликемии на момент дебюта заболевания и постепенной утраты гликемической эффективности на монотерапии формирование диабетических осложнений можно считать закономерным для большинства больных СД2. Таким образом, своевременная интенсификация сахароснижающей терапии - важная задача лечения СД2, целью которой является снижение риска микро-, макроангиопатий, а также улучшение клинического прогноза пациентов.
Современные подходы к интенсификации сахароснижающей терапии
В условиях позднего обращения к врачу, клинической инертности, возможного несоблюдения пациентом диетических рекомендаций и усилий по коррекции массы тела необходимость назначения комбинированной терапии с момента дебюта заболевания становится очевидной. Акцент на важности данного аспекта сделан в современных клинических рекомендациях: «у части пациентов в дебюте СД2 и при отсутствии ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний, хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек ранняя комбинированная терапия может обеспечить дополнительные преимущества по долгосрочному удержанию гликемического контроля» [10].
В настоящее время происходит сдвиг парадигмы сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 в пользу использования на старте ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
8,0
7,5
7,0
Траектория HbA1c в реальном мире (вариабельность)
Риск
Высокий Средний Низкий
Ожидаемая траектория HbA1c в РКИ
Продолжительность, годы
Микрососудистые фр \ Макрососудистые ^ ¿^
Осложнения
Рис. 2. Взаимосвязь гликированного гемоглобина ^ьа1с) и риска осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа
Адаптировано по [12].
Противодиабетическая терапия и КРМ-континуум
Регресс
поражение органов-
Факторы риска:
АГ, дислипидемия,
новые факторы риска
Атеросклероз
Манифестное
поражение
органов-мишеней
воспаление, ожирение, ^КЖ^^^^Ъ курение ТСЗП Смерть И 1
Болезнь-модифицирующая терапия иНГПТ2*, особенно ХСН, ХБП 1 N
-' 1 аГПП-1*, кроме ХСН
11/
Антигипергликемическая терапия Метформин, иДПП-4, ПСМ, инсулин -—-: /
* С доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами.
Рис. 3. Антигипергликемическая и болезнь-модифицирующая терапия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа
АГ - артериальная гипертензия; ДЖТ - дисфункция жировой ткани; ХБП - хроническая болезнь почек; ТСЗП - терминальная стадия заболевания почек; иНГЛТ-2 - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; аГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иДПП-4 - ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа; ПСМ - препараты сульфонилмочевины; КРМ - кардиоренометаболический континуум.
(аГПП-1) с доказанными кардиопротективными и нефропро-тективными свойствами, как правило, в комбинации с метфор-мином - доступным и безопасным препаратом, обладающим высокой эффективностью и рядом плейотропных эффектов (рис. 3). Следует отметить, что наличие органопротективных эффектов новых препаратов не дает дополнительных преимуществ в достижении и поддержании длительного контроля гликемии, и у многих пациентов остается актуальным вопрос об интенсификации терапии с целью предотвращения осложнений заболевания.
С другой стороны, у пациентов без ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний или патологии почек выбор препаратов, которые можно добавить к метформину, должен
быть основан на аналогичных критериях эффективности, безопасности и доступности при соблюдении важного требования: препарат должен обладать отличным от метформина механизмом действия. Традиционно наиболее часто назначаемыми классами препаратов для комбинированной терапии уже много лет служат ПСМ и иДПП-4. Так, в ретроспективном анализе К. №ипй и соавт., включавшем 10 256 больных СД2, ПСМ в дополнение к метформину получали 40,9% пациентов, а иДПП-4 -30,7% [17]. Согласно данным Федерального регистра сахарного диабета (ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава России, 2023), в Российской Федерации ПСМ в двойной комбинации получают более 71% пациентов, тогда как трехкомпонентные схемы сахароснижающей терапии включают ПСМ практически
аналитические обзоры
Период наблюдения, мес
Рис. 4. Динамика уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в исследовании ADVANCE
МВ - модифицированное высвобождение; ДИ - доверительный интервал. Адаптировано по [9].
в 85% случаев. В структуре монотерапии ПСМ занимают 2-е место после метформина - их получает каждый 5-й пациент.
Эффективность ПСМ не подлежит сомнению. Современные представители данного класса даже в монотерапии обладают выраженным сахароснижающим эффектом. Так, упоминавшееся ранее исследование ADVANCE указывает на высокую эффективность гликлазида МВ в управлении гликемией. Уровень HbAlc, который у обследованных исходно составлял 7,48%, к концу исследования в группе интенсивной терапии, получавшей гликлазид МВ, оказался существенно ниже, чем в группе стандартной терапии (6,53 и 7,3% соответственно; рис. 4) [9].
В исследовании F. Zaccardi и соавт. [18] оценивали сравнительную эффективность ПСМ (гликлазид МВ) по отношению к иДПП-4 (ситаглиптин) в качестве терапии второй линии. В исследование были включены 6686 пациентов (средний возраст 63,2 года, индекс массы тела 31 кг/м2) с неудовлетворительным контролем гликемии: исходный уровень HbAlc превышал 8%. В течение 1-го года терапии было установлено, что вероятность достижения уровня HbAlc <7% в группе пациентов, получавших гликлазид МВ, оказалась на 35% больше, чем при лечении ситаглиптином, причем достигнутые различия сохранялись и после 1-го года терапии. Вероятность достижения целевого уровня HbA1c <6,5% в группе пациентов, получавших гликлазид МВ, также была на 51% выше, чем в группе пациентов на терапии ситаглиптином. Важно отметить, что достоверных межгрупповых различий по частоте гипогликемических эпизодов выявлено не было.
Вопросы безопасности терапии ПСМ, особенно риски гипогликемии, весьма актуальны и требуют отдельного обсуждения. Вероятно, в настоящее время этот класс сахаросни-жающих препаратов наиболее неоднороден как по частоте развития гипогликемических состояний, так и по влиянию на сердечно-сосудистую систему. Частота гипогликемий напрямую зависит от обратимости связывания препарата с рецепторами SUR-1, расположенными на в-клетках поджелудочной железы. Необратимое связывание, характерное для
глибенкламида и глимепирида, требует аккуратного подбора дозы во избежание гипогликемии. В свою очередь, обратимое связывание гликлазида с рецепторами SUR-1 приводит к уменьшению времени воздействия на в-клетку, предотвращая гиперсекрецию инсулина и не приводя к гипогликемиям. Согласно J. Tayek, среди всех ПСМ применение гликлазида ассоциировано с наименьшей частотой гипогликемических состояний - 4,6% (для сравнения, глибенкламид - 11,6%) [19]. Согласно данным S. AL Sifri и соавт., частота симптоматических гипогликемий при применении гликлазида в период ограничений по питанию (например, во время священного месяца Рамадан в исламских регионах) оказалась сопоставима с ситаглиптином [20].
Отдельного внимания заслуживают особенности высвобождения препарата: наличие гидрофильной матрицы, характерной для оригинального гликлазида МВ, способствует более постепенному, беспиковому действию препарата, что дополнительно снижает вероятность развития гипогликемий.
Неоднородность влияния ПСМ на сердечно-сосудистую систему у больных СД2 обусловлена как неодинаковым риском тяжелых гипогликемий, так и их различной способностью связываться с SUR 2А и SUR 2В на кардиомиоцитах и гладкомы-шечных клетках сосудистой стенки. В метаанализе S.H. Simpson и соавт. [21] рассматривали сердечно-сосудистую безопасность различных представителей класса ПСМ. Согласно полученным данным, гликлазид и глимепирид ассоциировались с более низким риском смерти от любой причины и сердечно-сосудистой смерти по сравнению с глибенкламидом (рис. 5).
Заключение
Таким образом, ПСМ на сегодняшний день по-прежнему актуальны и служат широко используемым классом препаратов в комбинированной терапии СД2. «Деликатное» усиление секреторного потенциала в-клетки, обеспечиваемое гликлазидом МВ, можно использовать с целью своевременной интенси-
аналитические обзоры
Сравнение уровней общей смертности при лечении разными ПСМ с использованием прямых и непрямых доказательств
Сравнение уровней сердечно-сосудистой смертности при лечении разными ПСМ с использованием прямых и непрямых доказательств
Относительный риск (95% ДИ Байеса)
Хлорпропамид —♦-1,34 (1,86; 0,98)
Толбутамид -♦ 1,13 (1,42; 0,90)
Глибенкламид (реф. группа) 1 Референтный препарат
Глипизид -♦- 0,98 (1,19; 0,80)
Глимепирид — —♦- 0,83 (1,00; 0,68)
Гликлазид-♦— 0,65 (О,79; 0,53)
0,5 1,0 2,0
Относительный риск (95% ДИ Байеса)
Хлорпропамид Толбутамид Гл ибенкламид (реф. группа) Глипизид Глимепирид —
Гликлазид —♦-
1,45 (2,44; 0,88) 1,11 (1,55; 0,79) Референтный препарат
0,1
1,0
1,01 (1,43 0,79 (1,11 0,60 (0,84
10,0
0,72) 0,57) 0,45)
Риск меньше, чем у референтного Риск больше, чем у референтного препарата препарата
Данные представляют собой объединенные оценки относительных рисков и 95% байесовских доверительных интервалов, вычисленные при сетевом метаанализе прямых и непрямых доказательств из 18 исследований
Риск меньше, чем у референтного Риск больше, чем у референтного препарата препарата
Данные представляют собой объединенные оценки относительных рисков и 95% байесовских доверительных интервалов, вычисленные при сетевом метаанализе прямых и непрямых доказательств из 13 исследований
• Гликлазид и глимепирид ассоциировались с более низким риском смерти от любой причины и сердечно-сосудистой смерти, по сравнению с глибенкламидом
Рис. 5. Сердечно-сосудистая и общая смертность в зависимости от класса производных сульфонилмочевины (ПСМ)
ДИ - доверительный интервал; адаптировано по [21].
фикации терапии для достижения хорошего гликемического контроля с самого начала заболевания, что ассоциировано со снижением риска хронических осложнений СД2. В условиях современной парадигмы раннего управления гликемией
профилактика сердечно-сосудистых событий является не только возможным, но и обязательным компонентом лечения пациентов с СД2.
сведения об авторах
Семикова Галина Владимировна ^аИпа V. Semikova)* - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация Е-таН: Semikovagv@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0791-4705
Халимов Юрий Шавкатович ^ипу Sh. Khalimov) - доктор медицинских наук, профессор, главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, заведующий кафедрой терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии с клиникой им. Г.Ф. Ланга ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Е-таН: yushkha@gmaiL.com http://orcid.org/0000-0002-7755-7275
литература
1. Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art // Mol. Metab. 2021. Vol. 46. Article ID 101102.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Феномен «метаболической памяти» в прогнозировании риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете // Терапевтический архив. 2015. № 10. С. 4-10.
3. Nathan D.M.; for the DCCT/EDIC Research group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 9-16.
4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A. et al. Association of glycaemia with macro-vascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321, N 7258. P. 405-412.
5. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 1577-1589.
6. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. 2004. Vol. 364, N 9438. P. 937-952.
7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2545-2559. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa0802743
8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.; for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 129-139.
9. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 24. P. 2560-2572. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMoa0802987
10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 11-й вып. Москва, 2023. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042
11. Corgnali M., Piconi L., Ihnat M., Ceriello A. Evaluation of gliclazide ability to attenuate the hyperglycaemic «memory» induced by high glucose in isolated human endothelial cells // Diabetes Metab. Res. Rev. 2008. Vol. 24. P. 301-309.
12. Khunti K., Seidu S. Therapeutic inertia and the legacy of dysglycemia on the microvascular and macrovascular complications of diabetes // Diabetes Care. 2019. Vol. 42, N 3. P. 349-351. DOI: https://doi.org/10.2337/dci18-0030
13. Zafar A., Stone M.A., Davies M.J., Khunti K. Acknowledging and allocating responsibility for clinical inertia in the management of type 2 diabetes in primary care: a qualitative study // Diabet. Med. 2015. Vol. 32, N 3. P. 407-413. DOI: https://doi. org/10.1111/dme.12592
14. Osataphan S., Chalermchai T., Ngaosuwan K. Clinical inertia causing new or progression of diabetic retinopathy in type 2 diabetes: a retrospective cohort study //
* Автор для корреспонденции.
Семикова Г.В., Халимов Ю.Ш.
интенсификация терапии сахарного диабета 2 типа: новые акценты традиционных подходов
J. Diabetes. 2017. Vol. 9, N 3. P. 267-274. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12410; PMID: 27092709.
15. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z. et al.; CVD-REAL Investigators and Study Group. Response by Kosiborod et al to letters regarding article «Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors). // Circulation. 2018. Vol. 137, N 9. P. 989-991. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.031847; PMID: 29483180.
16. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P., Chiang Y., Stumvoll M., Del Prato S.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial // Lancet. 2019. Vol. 394, N 10 208. P. 1519-1529. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2; PMID: 31542292.
17. Khunti K., Godec T.R., Medina J. et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals from the United
Kingdom and Germany // Diabetes Obes. Metab. 2018. Vol. 20, N 2. P. 389399. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.13083;. PMID: 28817227; PMCID: PMC 5813147.
18. Zaccardi F., Jacquot E., Cortese V. et al. Comparative effectiveness of gli-clazide modified release vs sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolled type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2020. Vol. 22, N 12. P. 2417-2426. https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/ abs/10.1111/dom.14169
19. Tayek J. SUR receptor activity vs incidence of hypoglycaemia and cardiovascular mortality with sulphonylurea therapy for diabetics // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10, N 11. P. 1128-1130. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.00928.x
20. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A. et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial // Int. J. Clin. Pract. 2011. Vol. 65, N 11. P. 1132-1140. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2011.02797.x
21. Simpson S.H., Lee J., Choi S., Vandermeer B., Abdelmoneim A.S., Feather-stone T.R. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network metaanalysis // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3, N 1. P. 43-51.
REFERENCES
1. Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Mol Metab. 2021; 46: 101102.
2. Dedov I.I., Shestakova M.V. The phenomenon of «metabolic memory» in predicting the risk of vascular complications in diabetes mellitus. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2015; (10): 4-10. (in Russian)
3. Nathan D.M.; for the DCCT/EDIC Research group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014; 37: 9-16.
4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000; 321 (7258): 405-12.
5. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89.
6. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004; 364 (9438): 937-52.
7. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group; Gerstein H.C., Miller M.E., et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358 (24): 2545-59. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa08 02743
8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., et al.; for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 360: 129-39.
9. ADVANCE Collaborative Group; Patel A., MacMahon S., et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358 (24): 2560-72. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802987
10. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. In: I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A. Yu. Mayorov (eds). 11th issue. Moscow, 2023. DOI: https://doi.org/10.14341/DM13042 (in Russian)
11. Corgnali M., Piconi L., Ihnat M., Ceriello A. Evaluation of gliclazide ability to attenuate the hyperglycaemic «memory» induced by high glucose in isolated human endothelial cells. Diabetes Metab Res Rev. 2008; 24: 301-9.
12. Khunti K., Seidu S. Therapeutic inertia and the legacy of dysglycemia on the microvascular and macrovascular complications of diabetes. Diabetes Care. 2019; 42 (3): 349-51. DOI: https://doi.org/10.2337/dci18-0030
13. Zafar A., Stone M.A., Davies M.J., Khunti K. Acknowledging and allocating responsibility for clinical inertia in the management of type 2 diabetes in primary care: a qualitative study. Diabet Med. 2015; 32 (3): 407-13. DOI: https://doi.org/10.1111/ dme.12592
14. Osataphan S., Chalermchai T., Ngaosuwan K. Clinical inertia causing new or progression of diabetic retinopathy in type 2 diabetes: a retrospective cohort study. J Diabetes. 2017; 9 (3): 2 6 7 - 74. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12410; PMID: 27092709.
15. Kosiborod M., Cavender M.A., Fu A.Z., et al.; CVD-REAL Investigators and Study Group. Response by Kosiborod et al to letters regarding article «Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: the CVD-REAL study (comparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors).. Circulation. 2018; 137 (9): 989-91. DOI: https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.031847 PMID: 29483180.
16. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P., Chiang Y., Stumvoll M., Del Prato S.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019; 394 (10 208): 1519-29. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2; PMID: 31542292.
17. Khunti K., Godec T.R., Medina J., et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals from the United Kingdom and Germany. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (2): 389-99. DOI: https://doi.org/10.1111/ dom.13083; PMID: 28817227; PMCID: PMC 5813147.
18. Zaccardi F., Jacquot E., Cortese V., et al. Comparative effectiveness of gliclazide modified release vs sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020; 22 (12): 2417-26. https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/ dom.14169
19. Tayek J. SUR receptor activity vs incidence of hypoglycaemia and cardiovascular mortality with sulphonylurea therapy for diabetics. Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (11): 1128-30. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2008.00928.x
20. Al Sifri S., Basiounny A., Echtay A., et al. The incidence of hypoglycaemia in Muslim patients with type 2 diabetes treated with sitagliptin or a sulphonylurea during Ramadan: a randomised trial. Int J Clin Pract. 2011; 65 (11): 1132-40. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2011.02797.x
21. Simpson S.H., Lee J., Choi S., Vandermeer B., Abdelmoneim A.S., Feather-stone T.R. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network metaanalysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3 (1): 43-51.
