CC BY
17
УДК 66.097.3-039.7
Сокрута Е.В., Калистратова А.В., Коваленко Л.В.
ИНТЕНСИФИКАЦИЯ ГИДРОЛИЗА ТРИМЕТИЛОВОГО ЭФИРА ФОСФОНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Сокрута Евгения Витальевна, магистрант 1-ого курса кафедры Химии и технологии биомедицинских препаратов (ХТ БМП);
Калистратова Антонида Владимировна, ассистент кафедры ХТ БМП, e-mail: a.kalistratova@inbox.ru; Коваленко Леонид Владимирович, д.х.н., проф., заведующий кафедрой ХТ БМП Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20
Рассмотрена возможность интенсификации процесса гидролиза триметилового эфира фосфонуксусной кислоты. Показано существенное ускорение реакции гшидролиза при воздействии на смесь СВЧ-излучения.
Ключевые слова:триметиловый эфир фосфонуксусной кислоты, фосфонуксусная кислота, СВЧ-облучение.
THE PROCESS OF PHOSPHOACETIC ACID TRIMETHYL ESTER HYDROLISIS INTENSIFICATION
SokrutaE.V., Kalistratova A.V., Kovalenko L.V.
D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia.
The possibility of intensifying the process of hydrolysis ofphosphonoacetic acid trimethyl ester has been considered. An essential acceleration of the hydrolysis reaction under the influence of the microwave radiation has been shown.
Key words: phosphonacetic acid trimethyl ester, phosphonoacetic acid, microwave irradiation.
Введение. Фосфонуксусная кислота (ФУК) и некоторые из ее производных являются аналоговыми антиметаболитами пирофосфатов, они обладают ингибирующей активностью в отношении ДНК-полимеразы вирусов простого герпеса, гепатита В, ветряной оспы, Эпштейна-Барра и различных ретровирусных инфекций [1]. В связи с широким спектром биологической активности особое значение приобретает разработка экономичных способов получения фосфонуксусной кислоты.
Синтез ФУК осуществляют по схеме 1 [2].
о о о о
МеО^И II 1.5/2 К2СО^ МеО^П II
Н + С! ^^ -* X
МеО ОМе МеО^ ^^ ОМе
Мео^0 О знвг/на, Н2^ нохО О
МеО'' ^^ЮМе НОх ^^ЮН
Схема 1. Получение фосфонуксусной кислоты.
Для получения фосфонуксусной кислоты возможны два варианта гидролиза ее триметилового эфира: щелочной и кислотный. При щелочном гидролизе в первую очередь отщепляется спиртовая компонента карбоксилатной группы (особенно легко гидролизуются метиловые эфиры), тогда как в фосфонатных группах гидролиз в основных средах заканчивается на стадии образования стабильной соли моноэфира. Таким образом, щелочной
гидролиз подходит для получения ряда моноэфиров по фосфонатной группе.
Для гидролиза всех трех эфирных групп фосфонуксусной кислоты может быть использован только кислый гидролиз соответствующих триэфиров.
Наиболее длительной стадией в реализуемой схеме синтеза ФУК является гидролиз ее триметилового эфира, осуществляемый с помощью соляной кислоты. Полный гидролиз эфира проходит при его кипячении в растворе концентрированной соляной кислоты в течение более 72 часов [3]. Эта стадия требует детального рассмотрения и оптимизации для сокращения времени ее проведения.
Обсуждение результатов. Нами было проведено сравнение времени и результатов гидролиза триметилового эфира ФУК с помощью соляной и бромистоводородной кислот при кипячении в условиях воздействия на смесь СВЧ-излучения.
Использование для гидролиза эфира бромистоводородной кислоты позволяет сократить время реакции до 60 часов. Кроме того в данном случае удается получить ФУК в чистом кристаллическом виде, что недостижимо при использовании соляной кислоты. К сожалению, несмотря на то, что бромистоводородная кислота более эффективна, чем соляная, ее использование сдерживается высокой ценой этого реагента и тем, что образующийся во время реакции с НВг
алкилбромид является высокореакционным алкилирующим агентом.
Хлористоводородная кислота дешевле, а полученный алкилхлорид менее токсичен. Однако хлористый водород уступает по реакционной способности бромистому водороду, и для проведения гидролиза обычно требуются более длительное время реакции (от десятков до сотен часов).
На первоначальном этапе работы был проведен кислотный гидролиз триметилового эфира фосфонуксусной кислоты 36 %-ным раствором соляной и 48 %-ным раствором бромистоводородной кислот при нагревании реакционной смеси до температуры кипения. При этом нами с помощью 31Р-ЯМР спектроскопии впервые показано, что при гидролизе эфира с использованием соляной кислоты в смеси образуются полифосфонаты с химическими сдвигами сигналов ядер 31Р в более слабом поле относительно свободной ФУК (Рис. 1).
г д,м
18.94
2$ 09 Т7 04
- | 1
и п s я л » а 2Mi а я а а а я и ie и i« is и и 12 Ii ю 9 в Т
fl (ид)
Рис. 1. 31Р ЯМР -спектр (DMSO-d6) продуктов гидролиза HCl при нагревании.
При гидролизе эфира бромистоводородной кислотой нами была получена ФУК в чистом кристаллическом виде с выходом 86%. Несмотря на большую реакционную способность
бромистоводородной кислоты по сравнению с соляной кислотой, для полного гидролиза триметилового эфира ФУК потребовалось около 5 суток (около 110-120 часов). Для уменьшения времени проведения реакции и для возможного увеличения выхода была предложена методика гидролиза при СВЧ-излучении. Как известно, микроволновое излучение способно ускорять многие химические реакции и вызывать быстрый объемный нагрев жидких и твердых образцов [4]. С помощью СВЧ-реактора были проведены реакции гидролиза триметилового эфира ФУК 1М раствором HCl и 48% раствором HBr при температуре 140°С. После 75 мин реакции на 31Р-ЯМР спектре были идентифицированы остаточные количества моноэфиров ФУК, после чего реакционную смесь еще раз подвергли нагреванию в СВЧ-реакторе в течение 120 мин. На спектре 31Р-ЯМР реакционной смеси (Рис. 2) наблюдали единственный сигнал (5 = 15,09), соответствующий ФУК.
15 05
40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 15
fl ("fl)
Рис. 2. 31Р ЯМР-спектр (DMSO-d6) фосфонуксусной кислоты.
Суммарное время реакции составило 195 мин. Из этого следует, что проведение гидролиза триметилового эфира ФУК под СВЧ-излучением уменьшает время реакции приблизительно в 60 раз. Выходы реакции гидролиза при СВЧ-излучении сравнимы для бромистоводородной и соляной кислот и существенно превышают выходы термического гидролиза, приближаясь к количественным.
Таким образом, интенсификация процесса кислотного гидролиза методом СВЧ-облучения позволяет сократить время реакции более чем на порядок и исключить образование побочных продуктов.
Экспериментальная часть. Спектры 31Р-ЯМР регистрировали на приборе Вгикег (400 МГц). В качестве внутреннего стандарта были использованы остаточные сигналы протонов растворителей с химическим сдвигом 5=2,5 м.д. (d6-DMSO) и 5=3,31 м.д. ^0).
Для проведения реакций под воздействием СВЧ-облучения использовали микроволновый реактор СЕМ DU 9369 (США)
Термический гидролиз триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с использованием 48 %-ной HBr. К 10,00 г (0,06 моль) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты при нагревании с обратным холодильником из капельной воронки добавили 13,34 г (0,17 моля) 48 %-ной бромистоводордной кислоты. В процессе реакции наблюдали выделение бромистого метила. Реакционную смесь кипятили при перемешивании около 5 суток, после чего раствор упарили, добавили 5 мл метанола и поставили в холодильник до выпадения кристаллов. Полученный осадок отфильтровали и высушили. Получили белое кристаллическое вещество массой 6,64 г (выход 86%), т. пл.= 140-143 °С.
1Н-ЯМР(400МГц), d6-ДМСО, 5, м.д. 3, Гц: 2.68 У, 2Н, J2-p-cн2-cooн=21. 5 Гц, (-Р-СН2-С00Н)].
31Р-ЯМР(400МГц), d6-ДМСО, 5, м.д.:15.09.
31Р-ЯМР(400МГц), D20, 5, м.д.:16.00.
Термический гидролиз триметилового эфира
фосфонуксусной кислоты с использованием 36 %-ной HCl. К 10,00 г (0,06 моль) триметилового эфира фосфонуксусной кислоты при нагревании с обратным холодильником из капельной воронки добавили 6,02 г (0,17 моля) 36 %-ной соляной кислоты. Смесь кипятили при перемешивании около 5 суток, после чего раствор упарили, получив вязкую, тягучую, прозрачную жидкость, из которой в дальнейшем не удается получить кислоту в кристаллическом виде. Кислота без дополнительной очистки используется для получения динатриевой соли фосфонуксусной кислоты путем ее нейтрализации гидроксидом натрия.
СВЧ-гидролиз триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с использованием 1М HCl.
Исходный триметиловый эфир ФУК массой 1,50 г (0,008 моль) смешали с 5,0 мл 1М водного раствора HCl (0,004 моль). Смесь поместили в 10 мл реакционную трубку с магнитной мешалкой и герметизировали септой, после чего пробирку поместили в реактор. Мощность облучения составила 150 кВт, температура нагрева 140°С, время нагревания 195 мин. По окончании реакции смесь охлаждали до 0° С, наблюдая выпадение осадка. Осажденный продукт отфильтровывали и идентифицировали с помощью Тпл. и данных 31Р-ЯМР спектроскопии. Выход 93 %.
СВЧ-гидролиз триметилового эфира фосфонуксусной кислоты с использованием 48% HBr.
Исходный триметиловый эфир ФУК массой 3 г (0,16 моль) смешали с 2,23 мл 48 % водного раствора HBr (0,049 моль) и поместили в герметизируемый септой реакционный сосуд объемом 10 мл с магнитной мешалкой. Смесь помещали в микроволновую печь. Мощность облучения 150 кВт, температура нагрева 140°С, время нагревания 195 мин. По окончании реакции смесь охлаждали до 0 °С и отфильтровывали кристаллизующийся продукт реакции. Кислоту идентифицировали с помощью Тпл. и данных 31Р-ЯМР спектроскопии. Выход 88%.
Список литературы
1. 1.MaoJ.C.H. etal. Structure-activitystudiesonphosphonoacetate // Antimicrob. AgentsChemother. - 1985. - Vol. 27, № 2. - P. 197202.
2. Санто Л.П., Калистратова А.В., Ткаченко С.В., Коваленко Л.В. Новый способ получения фосфонуксусной кислоты // Успехи в химии и хим. технологии: Сб. науч. тр. /РХТУ им. Д.И. Менделеева. - 2016. - Т. 30. - Вып. 11. - С. 74 - 76.
3. Алимбарова Л.М., Харламов А.В., Бондаренко Н.А., Баринский Н.Ф. // Рос. Хим. ж. -2014. - Т. LVIII, № 1. - С. 23-30.
4. Jansa P., Baszczynski O., Prochâzkovâ E., Dracinsky M. // Green Chem. - 2012. - Vol. 14. - P. 2282 - 2288.
