CC BY
121
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Инсулинотерапия -история успеха длиной в век. Фокус на базалычый инсулин
Аметов А.С.1, Пуговкина Я.В.2, Вовк П.С.1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119049, г. Москва, Российская Федерация
В этом году исполняется 100 лет со дня открытия инсулина, но интерес к изучению этой молекулы не теряет своей актуальности. В обзоре отражена эволюция препаратов базального инсулина от момента их создания до наших дней. Большое внимание уделено принципиальным различиям механизмов пролонгации базальных инсулинов. Выделены ключевые особенности, преимущества и недостатки отдельных препаратов, представлен их сравнительный анализ. Важно отметить, что фармакокинетика и фармакодинамика «идеального» базального инсулина должна быть максимально приближена к нормальной физиологии эндогенного инсулина. Улучшение молекулярных свойств инсулина за счет новых аналогов в сочетании с достижениями в мониторинге глюкозы и алгоритмах дозирования позволит сделать инсулинотерапию более безопасной и эффективной для всех пациентов с сахарным диабетом.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Аметов А.С., Пуговкина Я.В., Вовк П.С. Инсулинотерапия - история успеха длиной в век. Фокус на базальный инсулин // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. C. 26-33. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-26-33
Статья поступила в редакцию 01.02.2021. Принята в печать 19.03.2021.
Ключевые слова:
препараты базального инсулина, инсулин НПХ, инсулин гларгин, инсулин детемир, инсулин деглудек, пролонгация, вариабельность гликемии
Insulin therapy is a century-long success story. Focus on basal insulin
Ametov A.S.1, Pugovkina Ya.V.2, Vovk P.S.1
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, 125993, Moscow, Russian Federation
2 A.N. Bakulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery, 119049, Moscow, Russian Federation
Insulin was discovered 100 years ago, but interest in the study of this molecule does not lose its relevance. The review reflects the evolution of basal insulin preparations from the moment of their creation to the present day. Much attention is paid to the fundamental differences in the mechanisms of protraction of basal insulin. The key features, advantages and disadvantages of individual drugs are highlighted, their comparative analysis is presented. It is important to note that the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the "ideal" basal insulin should be as close as possible to the normal physiology of endogenous insulin. Improving the molecular properties of insulin through new analogs, combined with advances in glucose monitoring and dosing algorithms, will make insulin therapy safer and more effective for all diabetic patients.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Ametov A.S., Pugovkina Ya.V., Vovk P.S. Insulin therapy is a century-long success story. Focus on basal insulin. Endokri-nologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (1): 26-33. https://doi.org/10.33029/2304-9529-2021-10-1-26-33 (in Russian) Received 01.02.2021. Accepted 19.03.2021.
Keywords:
basal insulin basal insulin preparations, NPH insulin, insulin glargine, insulin detemir, insulin degludec, protraction, glycemic variability
ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ
В 1921 г. Фредерик Бантинг и Чарльз Бест при поддержке Джона Маклеода и Джеймса Коллипа открыли человечеству инсулин - ключевой гормон-регулятор энергетического гомеостаза. И уже в январе 1922 г. инсулин впервые был экспериментально введен мальчику 14 лет, страдающему сахарным диабетом 1-го типа (СД1). Это событие изменило мир - диабет перестал быть приговором.
Первичная химическая структура инсулина была полностью расшифрована Фредериком Сенгером в 1953 г., а пространственная - Дороти Кроуфут-Ходжкин лишь спустя 19 лет.
Согласно современным представлениям, мономер инсулина состоит из 2 полипептидных цепей (А и В), соединенных дисульфидными мостиками. Короткая А-цепь содержит 21 аминокислотный остаток, более длинная В-цепь - 30. Помимо этого, в А-цепи существует дополнительная 3-я, дисульфидная, связь А6-А11.
Функциональный анализ молекулы инсулина показал, что каждая цепь в отдельности не обладает биологической активностью. Соединенные цепи изгибаются и сворачиваются в глобулярную структуру. Такая пространственная конфигурация молекулы важна для проявления ее биологической активности. Именно в таком виде гормон находится в кровотоке. В в-клетках поджелудочной железы запас инсулина хранится в виде гекса-меров, связанных с ионами цинка. Переход из кристаллической формы в мономерное состояние занимает около 10 с.
В этом году исполняется 100 лет со дня открытия инсулина, но интерес к изучению этой молекулы не теряет своей актуальности. Шаг за шагом производители препаратов инсулина пытаются максимально приблизить их фармакокинетику и фармакодина-мику к эндогенному инсулину. Однако подкожное введение не позволяет точно имитировать специфическое распределение эндогенного инсулина в организме.
Инсулин, секретируемый поджелудочной железой, поступает в портальную систему, где примерно 50-60% удаляется из кровотока: метаболизируется или деградирует под действием инсулиназ (эффект первого прохождения через печень). Как следствие, концентрация инсулина в воротной вене в 2-3 раза превышает таковую на периферии [1]. В случае экзогенного введения инсулина первично образуется депо в подкожной жировой клетчатке, откуда инсулин всасывается в кровь и лишь затем достигает печени. Таким образом, периферическая гипер-инсулинемия становится обязательным условием адекватного регулирования продукции глюкозы печенью. В обоих случаях нельзя недооценивать и роль почек в инактивации инсулина (по данным различных авторов, от 15-20 до 40%).
Общепризнано, что в норме регулируемое высвобождение инсулина носит двухфазный характер (определяется пулом мобилизуемого инсулина). В I фазу, спустя несколько минут от стимуляции глюкозой, возникают высокоамплитудные, но непродолжительные всплески экзоцитоза инсулина в результате мобилизации части легко высвобождаемого пула: в-гранул, состыкованных с плазматической мембраной в-клетки или расположенных в непосредственной близости от нее [2]. В результате I фазы высвобождается 50-100 секреторных гранул инсулина со средней скоростью 1 гранула каждые 3 с [3].
Во II фазу секреции инсулина волны имеют меньшую амплитуду, но большую продолжительность [4], что может вносить существенный вклад в общий выброс инсулина при длительной
стимуляции [5]. II фаза высвобождения инсулина отражает не только экзоцитоз примированных и состыкованных ß-гранул, но также Са2+-зависимый транспорт ß-гранул к плазматической мембране до того, как они подвергнутся экзоцитозу [6]. В результате II фазы высвобождается около 40 секреторных гранул инсулина со средней скоростью 1 гранула каждые 10 с [3].
Для эндогенного инсулина существует механизм обратной связи, контролирующий секрецию инсулина, основанный на изменениях концентрации глюкозы в крови, воспринимаемых островками поджелудочной железы и другими тканями. Когда инсулин вводится экзогенно, такой петли обратной связи для корректировки доз не существует. Чтобы отрегулировать поступление экзогенного инсулина, необходимо измерить уровень глюкозы в крови и контролировать потребление углеводов.
В зависимости от физиологического смысла выделяют 3 типа секреции инсулина [3]: 1) базальную; 2) двухфазную; 3) пульсовую.
Остановимся подробно на 1-м типе секреции.
В физиологических условиях базальная секреция инсулина носит постоянный характер даже при отсутствии экзогенных стимулов, что обеспечивает «фундамент» энергетического гомеостаза. Как известно, базальная секреция инсулина поддерживает баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и периферическим захватом глюкозы глюкозозависимыми тканями в течение ночи и длительного периода между приемами пищи, что имеет решающее значение в поддержании нормогликемии, прежде всего натощак. Количественно секреция инсулина поджелудочной железы в базальном состоянии колеблется от 0,25 до 1,5 ЕД/ч у здоровых людей и составляет >50% от общей суточной секреции.
Классическим вариантом заместительной гормональной терапии можно считать лишь введение базального инсулина пациентам с СД1, при СД 2-го типа (СД2) эффективная терапия невозможна без гиперинсулинемии, позволяющей преодолеть существующую инсулинорезистентность.
Механизмы пролонгации базальных инсулинов. Ключевые особенности, преимущества и недостатки отдельных препаратов базальных инсулинов
Еще в 1979 г. c использованием реакции трансаминирова-ния для замены С-концевого аминокислотного остатка аланина в свином инсулине на остаток треонина был получен человеческий инсулин. Одновременно с этим развитие методов генной инженерии позволило получить рекомбинантный инсулин человека в E. coli [7, 8], а с 1987 г.- с помощью дрожжевых культур Saccharomyces cerevisiae, Pichia pastories [9].
Инсулин НПХ [нейтральный протамин Хагедорна (НПХ)] представляет собой суспензию, состоящую из предварительно сформированных конгломератов инсулина и белка протамина в изофанных количествах. Добавление к инсулину протамина и цинка позволило увеличить продолжительность действия путем преципитации: после инъекции растворитель из суспензии свободно диффундирует в подкожную жировую клетчатку, при этом кристаллы инсулина остаются в форме медленно распадающихся конгломератов в постинъекционных депо [10]. Продолжительность действия в среднем составляет 10-18 ч, пик действия возникает
10
2,2
0:00
10
2,2
3,9
2:00 4:00
6:00
8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00
2:00 4:00
10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00
0:00
Рис. 1. Вариабельность глюкозы в интерстициальной жидкости у здоровых добровольцев при различных условиях, по данным непрерывного мониторирования глюкозы в течение 4 дней [12]
через 4-6 ч после введения. Подчеркнем, что конгломераты белка и инсулина в подкожной жировой клетчатке различаются по форме и размеру, в связи с чем возрастает вариабельность абсорбции и действия инсулина, и в некоторых случаях это может потребовать его введения чаще чем 2 раза в сутки. Кроме того, среди минусов инсулина НПХ можно выделить необходимость ресуспендирования, изменение скорости абсорбции в зависимости от места введения, выраженный пик действия, повышающий риск развития гипогликемий, особенно в ночные часы [11].
Практически полностью преодолев иммуногенность препаратов инсулина, фармацевтические компании в настоящее время стремятся к созданию «идеального» базального инсулина, способного максимально приблизиться к физиологической регуляции гомеостаза глюкозы (рис. 1), исключающей как состояния глюко-зотоксичности, так и глюкозодефицита. Несколько механизмов пролонгации используются в поисках «идеального» базального инсулина, эти механизмы имеют разную степень успеха. Преципитация используется при производстве инсулина НПХ. Ранние аналоги инсулина имеют тот же принцип пролонгации действия -преципитация после инъекции (инсулин гларгин 100 ЕД/мл), а также димеризацию и связывание с альбумином (инсулин детемир). Эти продукты достигли 24-часового эффекта снижения уровня глюкозы с уменьшенной вариабельностью действия инсулина. В более новых аналогах базального инсулина в дополнение к преципитации использовались повышенная концентрация (инсулин гларгин 300 ЕД/мл) и образование мультигексамеров в дополнение к связыванию с альбумином (инсулин деглудек) для еще большего увеличения продолжительности действия и уменьшения ежедневной вариабельности профиля снижения
глюкозы. Будущие технологии позволят получить клиническую пользу за счет преимущественного связывания с инсулиновыми рецепторами печени или очень длительной продолжительности действия, что позволит вводить инсулин 1 раз в неделю.
Эволюция препаратов базального инсулина представлена на рис. 2.
Первый базальный аналог инсулина, вошедший в клиническую практику, - инсулин гларгин 100 ЕД/мл (Лантус®). Он производится с использованием рекомбинантной ДНК-технологии, использующей в качестве продуцирующего организма непатогенный лабораторный штамм E. coli (KI2). В молекуле инсулина гларгин в 21-м положении А-цепи аминокислота аспарагин заменена на глицин, а В-цепь удлинена на 2 остатка аспарагина. Подобная модификация формулы привела к тому, что, во-первых, молекула образует достаточно стабильные гек-самеры, а во-вторых, значение изоэлектрической точки белка увеличивается до 6,7 (изоэлектрическая точка человеческого инсулина 5,4), т.е. более близкому к рН крови (~7,3) [13]. Таким образом, с одной стороны, требуется время после введения препарата, для того чтобы гексамер распался до мономерной формы, проявляющей биологическую активность, а с другой -растворимость препарата снижается из-за значений кислотности среды, близких к изоэлектрической точке, что приводит к более продолжительному и плоскому профилю действия по сравнению с инсулином НПХ [14, 15]. По данным клэмп-исследо-ваний, средняя продолжительность действия инсулина гларгин 100 ЕД/мл при однократном введении составляет 22-24 ч [15]. В некоторых случаях может потребоваться введение дважды в день. Ежедневное введение гларгина 100 ЕД/мл приводит
5
0
5
0
1936 1946 1982 1996
ш В
Протамин-цинк инсулин НПХ-инсулин
2000 2004
Аналог инсулина длительного действия детемир
Первый аналог инсулина длительного действия гларгин 100 ЕД/мл
2015 2017
Аналог инсулина длительного действия гларгин 300 ЕД/мл
Аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек
Тресиба 100 мг
Рис. 2. Эволюция препаратов базального инсулина от генно-инженерных до аналогов (адаптировано по: Barnett A. Diabetic Med. 2011; 28: 1289-99)
2013
к снижению риска ночной гипогликемии по сравнению с одно-или двукратным введением инсулина НПХ пациентам с СД1 [16] и СД2 [17, 18]. Принцип пролонгации инсулина гларгин 100 ЕД/мл остался тем же, что и у инсулина НПХ: преципитация.
Преципитация сама по себе непостоянна, поэтому, хотя инсулин гларгин 100 ЕД/мл связан со статистически значимо меньшей индивидуальной вариабельностью, чем НПХ (в клинических исследованиях, где пациенты соблюдают протокол ресуспендирования), проблема высокой вариабельности изо дня в день (или от инъекции к инъекции) полностью не устраняется. Поэтому производители пошли дальше в эволюции базальных инсулинов и создали гларгин 300 ЕД/мл, где в механизме пролонгации к преципитации дополнительно увеличили концентрацию инсулина.
Гларгин 300 ЕД/мл (Туджео®) имеет концентрацию в 3 раза большую по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл, что позволяет уменьшить объем вводимого раствора на 2/3 при равном количестве единиц. В свою очередь, уменьшение площади поверхности подкожного депо инсулина в 2 раза замедляет скорость высвобождения препарата, что обеспечивает большую продолжительность действия и меньшую вариабельность инсулина гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с инсулином гларгин 100 ЕД/мл. Данный факт подтвержден при помощи «золотого стандарта» -клэмпового метода [19]. При этом более медленное высвобождение препарата обусловливает его более длительное пребывание в подкожно-жировом депо и большую степень протеолиза под влиянием тканевых ферментов, что, в свою очередь, снижает биодоступность по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл [20].
При post hoc метаанализе исследований EDITION I—III, оценивавших эффективность и безопасность инсулинов гларгин 100 и 300 ЕД/мл у пациентов с СД2, сообщалось о сопоставимой сахароснижающей эффективности (оценка по уровню глюкозы плазмы натощак и гликированному гемоглобину) через 12 нед от начала лечения. Превосходство инсулина гларгин 300 ЕД/мл над гларгином 100 ЕД/мл зафиксировано в отношении частоты развития как всех подтвержденных гипогликемических событий (уровень гликемии менее <3,9 ммоль/л), так и тяжелых гипогли-кемий на протяжении всего исследования. Титрация дозы не была завершена в установленные 9 нед и продлилась до 16 нед [21]. Тем не менее сохранить преимущества в виде существенного снижения частоты всех подтвержденных гипогликемий, а также ночных гипогликемий, достигнутых в фазу титрации дозы, инсулину гларгин 300 ЕД/мл до конца исследования удалось лишь в отношении ночных гипогликемий.
Инсулин детемир (Левемир®) — аналог базального инсулина с нейтральной величиной рН, ацилирован путем присо-
единения жирнокислотного остатка, что способствует самоассоциации инсулина в дигексамеры в депо и обратимому связыванию с альбумином. Средняя продолжительность действия составляет 21,5 ч. Наблюдательное исследование PREDICTIVE продемонстрировало, что, как и в случае с инсулином гларгин 100 ЕД/мл, у некоторых пациентов с СД1 возможно введение инсулина детемир 1 раз в сутки, но многим больше подходит режим двукратных инъекций [22]. Это первый аналог базального инсулина, где производители отошли от принципа преципитации и использовали в качестве механизма пролонгации димеризацию и связывание с альбумином. Благодаря этому вариабельность гликемии в течение дня и изо дня в день снижалась в 2-4 раза по сравнению с НПХ и гларгином 100 ЕД/мл у пациентов с СД1 [23].
Базальный инсулин сверхдлительного действия деглудек (Тресиба®) получен в результате удаления треонина на уровне B30 и ацетилирования 16-углеродной жирной двухосновной кислотой через спейсер глутаминовой кислоты в положении В29. В производстве инсулина деглудек производители к связыванию с альбумином добавили новый принцип пролонгации: формирование мультигексамеров.
Препарат находится в шприц-ручках в виде высокостабильных дигексамеров. Сразу после инъекции инсулин формирует депо в подкожной жировой клетчатке в виде мультигексамеров (рис. 3). Отдельные мономеры в течение 24 ч медленно диссоциируют от концов цепи, обеспечивая ровный и стабильный сахароснижающий эффект.
Использование нового принципа пролонгации благодаря изменениям в молекуле привело к увеличению длительности действия до 42-48 ч (период полужизни в 2 раза больше в сравнении с гларгином), ровному беспиковому профилю в течение 24 ч и к достоверно меньшей вариабельности в сравнении с инсулином гларгин 100 и 300 ЕД/мл [24, 25]. Важно отметить, что ежедневное введение базального инсулина с продолжительностью действия более 24 ч не приведет к чрезмерному накоплению препарата в организме пациента, скорее концентрация сывороточного инсулина будет постепенно нарастать, пока через 3-5 дней не достигнет очень ровного и стабильного профиля [26]. По данным исследований FLEX TYPE 1 и 2, в период титрации введение инсулина деглудек 100 ЕД/мл желательно осуществлять в одно и то же время, при достижении целевых значений (ориентировочно 2-3 дня) возможный минимальный интервал между введениями 8 ч, максимальный - 40 ч [27, 28]. Гибкий режим введения крайне важен для людей с ненормированным рабочим графиком, при путешествиях и смене часовых поясов, при невозможности самостоятельного
Вид сверху
Вид сбоку
Вид снизу
Zn2+ • Фенол
о.
Мономер
Гексамер инсулина Гексамер инсулина человека деглудек
Рис. 3. Формирование депо мультигексамеров в подкожной жировой клетчатке после введения деглудека Гексамеры инсулина деглудек имеют 2 полюса, каждый из них образован 3 мономерами, и эти полюса могут быть открытыми (тем самым обеспечивается доступ к цинк-содержащему ядру гексамера) или закрытыми (экранируют ядро). В присутствии фенола, связывающегося с гидрофобными участками гексамеров, полюса закрываются. Гексамеры инсулина попарно соединяются с образованием стабильных дигексамеров за счет взаимодействия одной цепи жирной двухосновной кислоты одного гексамера с атомом цинка соседнего гексамера. После подкожного введения дигексамеры соединяются, образуя мультигексамерные цепи таким же образом, поскольку снижение концентрации фенола заставляет замкнутые полюса открываться, обнажая второй ион цинка. В конечном итоге диффузия цинка заставляет концевые гексамеры этих цепей распадаться на димеры, которые затем диссоциируют на мономеры. Концентрация цинка в подкожной жировой клетчатке постоянна, поэтому диссоциация инсулина происходит равномерно.
введения. Инсулин деглудек lOO EД/мл обеспечивал глике-мический контроль при меньшем риске ночных гипогликемий по сравнению с гларгином lOO EД/мл у пациентов с СД1 и СД2 в III фазе клинического исследования [29] и в последующих двойных слепых перекрестных исследованиях продолжительностью 64 нед (SWITCH l pO] и SWITCH 2 [З1]). По данным мета-анализа, применение инсулина деглудек lOO EД/мл у пациентов с СД2 ассоциировано со снижением риска всех подтвержденных гипогликемий на l7% и ночных подтвержденных гипогликемий на З2% по сравнению с инсулином гларгин lOO EД/мл [29]. Количество ночных гипогликемий также снижалось на 25% при лечении пациентов с СД1. Инсулин деглудек имеет меньшую вариабельность в течение дня и изо дня в день по сравнению с гларгином 100 и 300 ЕД/мл. Снижение вариабельности в течение дня достоверно связано со снижением числа всех гипогликемий, а также ночных гипогликемий. M. HanefeLd и соавт. продемонстрировали связь между амплитудой колебаний гликемии (MAGE), длительностью гипогликемии (<З,1 ммоль/л) и количеством желудочковых экстрасистол [З2].
Таким образом, применение инсулина деглудек сопряжено со снижением вариабельности изо дня в день, всех гипогликемий, ночных гипогликемий, тяжелых гипогликемий, риска MACE, риска смерти от всех причин.
По данным метаанализа 5 проспективных рандомизированных исследований на примере ЗЗ OOO пациентов с СД2, интенсивный гликемический контроль в дебюте заболевания по сравнению со стандартной терапией позволяет на 17% снизить риск нефатального инфаркта миокарда, однако не влияет на смертность от всех причин, кроме того, отмечена гетерогенность данных исследований по смертности. В исследованиях VADT и ACCORD отмечено увеличение летальности [ЗЗ]. Причины - более длительное течение СД и позднее присоединение интенсивной терапии.
Акцент на тесную взаимосвязь гипогликемии с ростом сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности был сделан
Американской диабетической ассоциацией (ADA) в 2018 г. [34]. Неслучайно Европейское общество кардиологов в 2019 г. рекомендовало поддерживать гликемический контроль, избегая гипогликемий (класс рекомендаций 1а).
Препятствия на пути инициации и интенсификации терапии базальным инсулином
Несмотря на постоянное совершенствование препаратов инсулина, разработку и дополнение алгоритмов лечения СД, мы и наши пациенты не достигаем оптимального гликемического контроля. Хроническая гипергликемия неизбежно становится причиной возникновения и прогрессирования диабетических осложнений, приводящих к инвалидизации и смерти.
Длительное время инсулинотерапия рассматривалась как «терапия отчаяния» СД2. Она проводилась либо в условиях тяжелой декомпенсации углеводного обмена, либо при неэффективности различных комбинаций сахароснижающих препаратов неинсулинового ряда. На размышление клиницисту отводились годы. «Натуральное» течение сахарного диабета (СД) стало оправданием клинической инертности. Исследование ACHIEVE показало, что в России терапия базальным инсулином назначается при уровне гликированного гемоглобина 9,7% [35]. Не случайно и сегодня многие пациенты считают, что необходимость инсулинотерапии свидетельствует о крайне тяжелом течении заболевания, плохом прогнозе и малой ожидаемой продолжительности жизни. Инсулинотерапия представляется пациентам гораздо большим злом, чем макро- или микрососудистые осложнения диабета, поскольку «ограничивает свободу».
Международное исследование GAPP2 (Global Attitudes of Patients and Physicians 2), завершившееся в 2013 г., представило реальные данные об отношении врачей и пациентов с СД2 к терапии базальными инсулиновыми аналогами [36]. При анализе
полученной информации были выделены следующие ключевые проблемы, не позволяющие достичь целевого гликемического контроля на фоне инсулинотерапии:
1. Гипогликемические состояния.
25% пациентов (1 из 4), получающих базальные инсулиновые аналоги, испытывали гипогликемию хотя бы 1 раз в течение 30 дней.
У 42% пациентов гипогликемия развивалась в ночные часы.
В свою очередь, именно гипогликемические состояния вынуждали 87% пациентов систематически занижать дозу вводимого базального инсулина. Однако необходимо отметить, что и 56% клиницистов, опасаясь гипогликемий, также инициировали инсулинотерапию дозами, меньше расчетных. Во многом эти опасения, безусловно, оправданы, так как, помимо симптомных, возникают и бессимптомные нераспознанные гипогликемии, которые, в свою очередь, увеличивают риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Требуется строгое соблюдение баланса эффективности и безопасности терапии.
2. Несоблюдение режима введения инсулина.
Каждый 4-й пациент в течение 30 дней пропускал инъекции (22%), несвоевременно вводил инсулин (24%) или уменьшал дозы инсулина без связи с гипогликемиями (14%).
Проведенное исследование позволило сформулировать ключевые требования к «идеальному» базальному инсулину [37].
1. Продолжительность действия не менее 24 ч.
2. Плоский и беспиковый профиль действия, что обеспечивается за счет низкой вариабельности абсорбции.
3. Низкая вариабельность в течение дня и изо дня в день, обеспечивающая предсказуемый гликемический контроль.
4. Низкий риск гипогликемий.
5. Отсутствие влияния на массу тела.
Новая классификация сахарного диабета и кластерный подход при выборе терапии
Новая классификация СД, предложенная экспертами ВОЗ в 2019 г. [38], предусматривает выделение гибридных форм диабета, требующих ранней инсулинотерапии. В ряде стран Европы, в частности в Швеции, при установлении диагноза СД используют не только диагностические критерии нарушений углеводного обмена, хорошо известные нам с 1999 г., но и допол-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
нительно оценивают 6 показателей: возраст, индекс массы тела, гликированный гемоглобин, антитела к GAD (глутаматдекар-боксилазе), HOMA IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance — гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину), HOMA B (homeostasis model assessment — pancreatic B-cell function — гомеостатическая модель оценки функции в-клеток). На основании этих данных выделяют 5 кластеров СД [39]. 1-й и 2-й кластеры характеризуются преимущественным дефицитом инсулина, 3-й кластер сопровождается выраженной инсулинорезистентностью, 4-й и 5-й кластеры включают в основном людей старшей возрастной группы и имеют более благоприятный прогноз. Данный подход оказывает влияние на выбор стратегии лечения. При кластерном подходе 24% пациентов на старте нуждаются именно в инсулинотерапии против 6—10% при использовании старой классификации. Всемирная организация здравоохранения и Международная федерация диабета (IDF) прогнозируют рост потребности в инсулине на 20% в ближайшие 10—15 лет. Новая классификация делает акцент на выбор тактики лечения, в том числе на раннюю инсулинотерапию, и призывает отказаться от стратегии лечения до неудачи.
Заключение
Современная инсулинотерапия, в частности терапия базальным инсулином, должна быть максимально приближена к нормальному физиологическому «инсулиновому ответу» организма. Большие успехи в достижении этой цели стали возможны за счет инноваций и использования биотехнологий, включая технологию рекомби-нантной ДНК, белковую инженерию и достижения в производстве. Безусловно, адекватная инсулинотерапия требует контроля уровня инсулина с обратной связью, который естественным образом обеспечивается здоровыми в-клетками в ответ на изменения уровня глюкозы в крови. В современных условиях мы стремимся перейти от использования эпизодического несистемного самоконтроля глюкозы в крови к технологии непрерывного мониторирования глюкозы, которая могла бы обеспечить более точный подбор доз инсулина и индивидуализацию терапии. Улучшение молекулярных свойств инсулина за счет новых аналогов (например, деглудека) в сочетании с достижениями в мониторинге глюкозы и алгоритмах дозирования позволит сделать инсулинотерапию более безопасной и эффективной для всех пациентов с сахарным диабетом.
Аметов Александр Сергеевич (А1еквапдег Б. Ате^) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация Е-таИ: endocrine.nmo@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Пуговкина Ярослава Викторовна (Уагов^а V. Pugovkina)* - врач-эндокринолог ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Российская Федерация Е-таН: viktorovna_y87@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9359-2188
Вовк Полина Сергеевна (РоИпа Б. Vovk) - клинический ординатор кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация Е^аН: polina.vovk95@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-7295-9267
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Scheen A.J. Pathophysiology of insulin secretion // Ann. Endocrinol. (Paris). 2004. Vol. 65, N 1. P. 29-36.
2. Hou J.C., Min L., Pessin J.E. Insulin granule biogenesis, trafficking and exocytosis // Vitamins and Hormones Insulin and IGFs / ed. G. Litwack. 2009. P. 473-506.
3. Аметов А.С. Роль р-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа // Сахарный диабет. 2008. Т. 11, № 4. С. 6-11.
4. Rorsman P., Renstrom E. Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells // Diabetologia. 2003. Vol. 46, N 8. P. 1029-1045.
5. Curry D.L., Bennett L.L., Grodsky G.M. Dynamics of insulin secretion by the perfused rat pancreas // Endocrinology. 1968. Vol. 83, N 3. P. 572-584.
6. Donelan M.J., Morfini G., Julyan R., Sommers S., Hays L., Kajio H. Ca2+-dependent dephosphorylation of kinesin heavy chain on beta-granules in pancreatic beta-cells. Implications for regulated beta-granule transport and insulin exocytosis // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, N 27. P. 24 232-24 242.
7. Goeddel D.V., Kleid D.G., Bolivar F., Heyneker H.L., Yansura D.G., Crea R. et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1979. Vol. 76. P. 106-110.
8. Miller W.L., Baxter J.D. Recombinant DNA - a new source of insulin // Diabetologia. 1980. Vol. 18. P. 431-436.
9. Cereghino G.P.L., Cregg J.M. Applications of yeast in biotechnology: protein production and genetic analysis // Curr. Opin. Biotechnol. 1999. Vol. 10. P. 422-427.
10. Soeborg T., Rasmussen C.H., Mosekilde E., Colding-Jorgensen M. Absorption kinetics of insulin after subcutaneous administration // Eur. J. Pharm. Sci. 2009. Vol. 36. P. 78-90.
11. Yki-Jarvinen H., Dressler A., Ziemen M.; HOE 901/300s Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 1130-1136.
12. Аметов А.С., Пуговкина Я.В. Гомеостаз глюкозы и метаболическая гибкость у здоровых людей // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4 (33). С. 12-22.
13. Гусаров Д.А., Гусарова В.Д., Баирамашвили Д.И., Миронов А.Ф. Генно-инженерный инсулин и его фармацевтические аналоги // Биомедицинская химия. 2008. Т. 54, № 6. С. 624-642.
14. Rosenstock J., Park G., Zimmerman J.; U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 1137-1142.
15. Heise T., Pieber T.R. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies // Diabetes Obes. Metab. 2007. Vol. 9. P. 648-659.
16. Ratner R.E., Hirsch I.B., Neifing J.L., Garg S.K., Mecca T.E., Wilson C.A. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes // Diabetes Care. 2000. Vol. 23. P. 639-643.
17. Home P.D., Fritsche A., Schinzel S., Massi-Benedetti M. Meta-analysis of individual patient data to assess the risk of hypoglycaemia in people with type 2 diabetes using NPH insulin or insulin glargine // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12. P. 772-779.
18. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J.; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 3080-3086.
19. Steinstraesser A., Schmidt R., Bergmann K. et al. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16, N 9. P. 873-876. DOI: https://doi.org/10.1111/dom.12283
20. Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Результаты клинических исследований инсулина гларгин 300 ЕД/мл у пациентов с сахарным диабетом второго типа // Проблемы эндокринологии. 2017. Т. 63, № 4. С. 257-268.
21. Ritzel R., Roussel R., Bolli G.B. et al. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2015. Vol. 17. P. 859-867.
22. Dornhorst A., LQddeke H.J., Sreenan S. et al. Safety and efficacy of insulin detemir in clinical practice: 14-week follow-up data from type 1 and type 2 diabetes patients in the PREDICTIVE European cohort // Int. J. Clin. Pract. 2007. Vol. 61. P. 523-528.
23. Danne T., Datz N., Endahl L. et al. Insulin detemir is characterized by a more reproducible pharmacokinetic profile than insulin glargine in children and adolescents with type 1 diabetes: results from a randomized, double-blind, controlled trial // Pediatr. Diabetes. 2008. Vol. 9. P. 554-560.
24. Heise T., Hermanski L., Nosek L., Feldman A., Rasmussen S., Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol. 14. P. 859-864.
25. Heise T., Hövelmann U., Nosek L. et al. Insulin degludec: two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile than insulin glargine // Diabetologia. 2011. Vol. 54, suppl. 1. P. S 425.
26. Heise T., Meneghini L.F. Insulin stacking versus therapeutic accumulation: understanding the differences // Endocr. Pract. 2014. Vol. 20. P. 75-83.
27. Mathieu C., Hollander P., Miranda-Palma B. et al.; NN 1250-3770 (BEGIN: Flex T1) Trial Investigators. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 1154-1162.
28. Meneghini L., Atkin S.L., Gough S.C. et al.; NN 1250-3668 (BEGIN FLEX) Trial Investigators. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily: a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2013. Vol. 36. P. 858-864.
29. Ratner R.E., Gough S.C.L., Mathieu C. et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials // Diabetes Obes. Metab. 2013. Vol. 15. P. 175-184.
30. Lane W., Bailey T.S., Gerety G. et al. SWITCH 1: Reduced Hypoglycemia With Insulin Degludec (IDeg) vs Insulin Glargine (IGlar), both U 100, in Patients With T1D at High Risk of Hypoglycemia: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial [Abstract]. Presented at American Diabetes Association (ADA) 76th Annual Scientific Sessions, 10-14 June 2016. New Orleans, LA, USA. Abstract number 87-LB.
31. Wysham C., Bhargava A., Chaykin L. et al. SWITCH 2: Reduced Hypoglycemia with Insulin Degludec (IDeg) vs. Insulin Glargine (IGlar), Both U 100, in Patients with T2D at High Risk of Hypoglycemia: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial [Abstract]. Presented at American Diabetes Association (ADA) 76th Annual Scientific Sessions, 10-14 June 2016. New Orleans, LA, USA. Abstract number 90-LB.
32. Hanefeld M., Fleischmann H., Landgraf W., Pistrosch F. EARLY-Studie: Frühe Basalinsulintherapie unter realen Bedingungen bei Typ-2-Diabe-tikern // Diabetes Stoffwech. H. 2012. Vol. 2. P. 91-97.
33. Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S. et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. 2009. Vol. 373, N 9677. P. 1765-1772.
34. Lee A.K., Warren B., Lee C.J. et al. The association of severe hypoglycemia with incident cardiovascular events and mortality in adults with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2018. Vol. 41, N 1. P. 104-111.
35. Шестакова М.В. Программа A1chieve в России: многоцентровое проспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности начала и интенсификации инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших инсулин, в повседневной клинической практике // Сахарный диабет. 2012. Т. 15, № 1. С. 63-70.
36. Brod M., Rana A., Barnett A.H. Impact of self-treated hypoglycaemia in type 2 diabetes: a multinational survey in patients and physicians // Curr. Med. Res. Opin. 2012. Vol. 28, N 12. P. 1947-58. DOI: https://doi.org/10.1185/0 3007995.2012.743457
37. Rossetti P., Ampudia-Blasco F.J., Ascaso J.F. Old and new basal insulin formulations: understanding pharmacodynamics is still relevant in clinical practice // Diabetes Obes. Metab. 2014. Vol. 16. P. 695-706.
38. Classification of diabetes mellitus. World Health Organization, 2019. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182
39. Ahlqvist E., Storm P., Käräjämäki A. et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 5. P. 361-369.
REFERENCES
1. Scheen A.J. Pathophysiology of insulin secretion. Ann Endocrinol (Paris). 2004; 65 (1): 29-36.
2. Hou J.C., Min L., Pessin J.E. Insulin granule biogenesis, trafficking and exocytosis. In: G. Litwack (ed.). Vitamins and Hormones Insulin and IGFs. 2009: 473-506.
3. Ametov A.S. The role of ß-cells in regulation of glucose homeostasis in normal conditions and in type 2 diabetes mellitus. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2008; 11 (4): 6-11. (in Russian)
4. Rorsman P., Renstrom E. Insulin granule dynamics in pancreatic beta cells. Diabetologia. 2003; 46 (8): 1029-45.
5. Curry D.L., Bennett L.L., Grodsky G.M. Dynamics of insulin secretion by the perfused rat pancreas. Endocrinology. 1968; 83 (3): 572-84.
6. Donelan M.J., Morfini G., Julyan R., Sommers S., Hays L., Kajio H. Ca2+-dependent dephosphorylation of kinesin heavy chain on beta-granules in pancreatic beta-cells. Implications for regulated beta-granule transport and insulin exocytosis. J Biol Chem. 2002; 277 (27): 24 232-42.
7. Goeddel D.V., Kleid D.G., Bolivar F., Heyneker H.L., Yansura D.G., Crea R., et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin. Proc Natl Acad Sci USA. 1979; 76: 106-10.
8. Miller W.L., Baxter J.D. Recombinant DNA - a new source of insulin. Diabetologia. 1980; 18: 431-6.
9. Cereghino G.P.L., Cregg J.M. Applications of yeast in biotechnology: protein production and genetic analysis. Curr Opin Biotechnol. 1999; 10: 422-7.
10. Soeborg T., Rasmussen C.H., Mosekilde E., Colding-Jorgensen M. Absorption kinetics of insulin after subcutaneous administration. Eur J Pharm Sci. 2009; 36: 78-90.
11. Yki-Järvinen H., Dressler A., Ziemen M.; HOE 901/300s Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 1130-6.
12. Ametov A.S., Pugovkina Ya.V. Glucose homeostasis and metabolic flexibility in healthy individuals. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (4): 12-22. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2020-9-4-12-22 (in Russian)
13. Gusarov D.A., Gusarova V.D., Bairamashvili D.I., Mironov A.F. Human insulin and its pharmaceutical analogs. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry]. 2008; 54 (6): 624-2. (in Russian)
14. Rosenstock J., Park G., Zimmerman J.; U.S. Insulin Glargine (HOE 901) Type 1 Diabetes Investigator Group. Basal insulin glargine (HOE 901) versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes on multiple daily insulin regimens. Diabetes Care 2000; 23: 1137-42.
15. Heise T., Pieber T.R. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 648-59.
16. Ratner R.E., Hirsch I.B., Neifing J.L., Garg S.K., Mecca T.E., Wilson C.A. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 639-43.
17. Home P.D., Fritsche A., Schinzel S., Massi-Benedetti M. Meta-analysis of individual patient data to assess the risk of hypoglycaemia in people with type 2 diabetes using NPH insulin or insulin glargine. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 772-9.
18. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J.; Insulin Glargine 4002 Study Investigators. Randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2003; 26: 3080-6.
19. Steinstraesser A., Schmidt R., Bergmann K., et al. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab. 2014; 16 (9): 873-6. DOI: https://doi. org/10.1111/dom.12283
20. Shestakova M.V., Galstyan G.R. Insulin glargine 300 U/ml in type 2 diabetes mellitus patients: results of the EDITION program (review). Prob-lemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2017; 63 (4): 257-68. DOI: https://doi.org/10.14341/probl2017634257-268 (in Russian)
21. Ritzel R., Roussel R., Bolli G.B., et al. Patient-level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycaemia with new insulin glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 859-67.
22. Dornhorst A., Lüddeke H.J., Sreenan S., et al. Safety and efficacy of insulin detemir in clinical practice: 14-week follow-up data from type 1 and type 2 diabetes patients in the PREDICTIVE European cohort. Int J Clin Pract. 2007; 61: 523-8.
23. Danne T., Datz N., Endahl L., et al. Insulin detemir is characterized by a more reproducible pharmacokinetic profile than insulin glargine in children and adolescents with type 1 diabetes: results from a randomized, double-blind, controlled trial. Pediatr Diabetes. 2008; 9: 554-60.
24. Heise T., Hermanski L., Nosek L., Feldman A., Rasmussen S., Haahr H. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 859-64.
25. Heise T., Hövelmann U., Nosek L., et al. Insulin degludec: two-fold longer half-life and a more consistent pharmacokinetic profile than insulin glargine. Diabetologia. 2011; 54 (suppl 1): S 425.
26. Heise T., Meneghini L.F. Insulin stacking versus therapeutic accumulation: understanding the differences. Endocr Pract. 2014; 20: 75-83.
27. Mathieu C., Hollander P., Miranda-Palma B., et al.; NN 1250-3770 (BEGIN: Flex T1) Trial Investigators. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1154-62.
28. Meneghini L., Atkin S.L., Gough S.C., et al.; NN 1250-3668 (BEGIN FLEX) Trial Investigators. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily: a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36: 858-64.
29. Ratner R.E., Gough S.C.L., Mathieu C., et al. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 175-84.
30. Lane W., Bailey T.S., Gerety G., et al. SWITCH 1: Reduced Hypoglycemia With Insulin Degludec (IDeg) vs Insulin Glargine (IGlar), both U 100, in Patients With T1D at High Risk of Hypoglycemia: A Randomized, Double-Blind, Crossover Trial [Abstract]. Presented at American Diabetes Association (ADA) 76th Annual Scientific Sessions, 10-14 June 2016. New Orleans, LA, USA. Abstract number 87-LB.
31. Wysham C., Bhargava A., Chaykin L., et al. SWITCH 2: Reduced Hypoglycemia with Insulin Degludec (IDeg) vs. Insulin Glargine (IGlar), Both U 100, in Patients with T2D at High Risk of Hypoglycemia: A Randomized, DoubleBlind, Crossover Trial [Abstract]. Presented at American Diabetes Association (ADA) 76th Annual Scientific Sessions, 10-14 June 2016. New Orleans, LA, USA. Abstract number 90-LB.
32. Hanefeld M., Fleischmann H., Landgraf W., Pistrosch F. EARLY-Studie: Frühe Basalinsulintherapie unter realen Bedingungen bei Typ-2-Diabetikern. Diabetes Stoffwech H. 2012; 2: 91-7.
33. Ray K.K., Seshasai S.R., Wijesuriya S., et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2009; 373 (9677): 1765-72.
34. Lee A.K., Warren B., Lee C.J., et al. The association of severe hypoglycemia with incident cardiovascular events and mortality in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2018; 41 (1): 104-11.
35. Shestakova M.V. A1chieve Program in Russian Federation: a multicenter prospective observational study of insulin analogue treatment efficiency and safety in daily management of patients with type 2 diabetes mellitus, who start and intensify insulin treatment having never received it before. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2012; 15 (1): 63-70. DOI: https://doi.org/10.14341/2072-0351-5981 (in Russian)
36. Brod M., Rana A., Barnett A.H. Impact of self-treated hypoglycaemia in type 2 diabetes: a multinational survey in patients and physicians. Curr Med Res Opin. 2012; 28 (12): 1947-58. DOI: https://doi.org/10.1185/0300799 5.2012.743457
37. Rossetti P., Ampudia-Blasco F.J., Ascaso J.F. Old and new basal insulin formulations: understanding pharmacodynamics is still relevant in clinical practice. Diabetes Obes Metab. 2014; 16: 695-706.
38. Classification of diabetes mellitus. World Health Organization, 2019. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182
39. Ahlqvist E., Storm P., Käräjämäki A., et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (5): 361-9.
