CC BY
7
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Инсулинорезистентность при ранних нарушениях углеводного обмена. Ранняя коррекция
Черникова Н.А.1, Григорьева М.А.1, Гайрабекова Л.А.-Х.2
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы», 117198, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Инсулинорезистентность (ИР) - это в первую очередь приобретенное состояние, связанное с избытком жировых отложений, хотя существуют и другие причины, в том числе генетические. Метаболический синдром многократно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, сахарного диабета 2-го типа (СД2), хронических обструктивных заболеваний легких, нейродегенеративных заболеваний, остеоартрита. ИР тесно связана с гиперинсулинемией и висцеральным ожирением. Как указывалось выше, ИР считается ведущим фактором в развитии предиабета и СД2. Считается, что ИР предшествует развитию СД2 на 10-15 лет. В связи с этим очень важно своевременно диагностировать ожирение и самые ранние нарушения углеводного обмена. Программа профилактики сахарного диабета (англ. Diabetes Prevention Program, DPP) продемонстрировала важную роль изменения образа жизни у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена - предиабетом. Таким образом, по сравнению с плацебо снижение риска развития СД2 на 58% было получено у 1079 пациентов. При проведении этого исследования 1073 участника получили фармакотерапию метформином, и риск развития СД2 снизился на 31%. Таким образом, фармакотерапия ранних нарушений углеводного обмена наряду с изменением образа жизни показана большинству пациентов с предиабетом. В Российской Федерации для лечения предиабета используются метформин, лираглутид 3,0 мг, Субетта. Препарат Субетта активирует инсулиновый рецептор, воздействуя на его ß-субъединицы, конформационное состояние которых имеет значение для активации инсулинового рецептора. Вышеуказанный эффект можно рассматривать как один из ведущих механизмов коррекции ИР у этого препарата.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Все авторы внесли равный вклад в подготовку статьи.
Для цитирования: Черникова Н.А., Григорьева М.А., Гайрабекова Л.А.-Х. Инсулинорезистентность при ранних нарушениях углеводного обмена. Ранняя коррекция // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. C. 63-68. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-63-68 Статья поступила в редакцию 01.02.2024. Принята в печать 26.02.2024.
Ключевые слова:
инсулинорезистентность; ожирение; ранние нарушения углеводного обмена; программа профилактики сахарного диабета; фармакотерапия; Субетта; коррекция инсулинорези-стентности; пер-оральный глюко-зотолерантный тест; достижение нормальных показателей глюкозы
Insulin resistance in early carbohydrate metabolism disorders. Early correction
Chernikova N.A.1, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education,
Grigorieva M.A.1, Ministry of Health of the Russian Federation, 125993, Moscow,
Gairabekova L.A.-Kh.2 Russian Federation
2 Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, 117198, Moscow, Russian Federation
Abstract
Insulin resistance (IR) is primarily an acquired condition associated with excess body fat, although there are other causes, including genetic ones. Metabolic syndrome repeatedly increases the risk of cardiovascular diseases, malignant neoplasms, type 2 diabetes mellitus (T2DM), chronic obstructive pulmonary diseases, neurodegenerative diseases, osteoarthritis. IR is closely related to hyperinsulinemia and visceral obesity. As stated above, insulin resistance is a leading factor in the development of prediabetes and T2DM. It is believed that insulin resistance precedes the development of TDM2 by 10-15 years. In this regard, it is very important to diagnose obesity and the earliest disorders of carbohydrate metabolism in a timely manner. The diabetes prevention Program (DPP) demonstrated the important role of lifestyle changes in patients with early disorders of carbohydrate metabolism - prediabetes. Thus, compared with placebo, a 58% reduction in the risk of developing T2DM was obtained in 1079 patients. 1073 participants in this study received pharmacotherapy with metformin and the risk of developing T2DM decreased by 31%. Thus, pharmacotherapy of early disorders of carbohydrate metabolism, along with lifestyle changes, is indicated for most patients with prediabetes. In the Russian Federation, metformin, liraglutide 3.0, Subetta are used for the treatment of prediabetes. Subetta activates the insulin receptor by influencing its p-subunits, the conformational state of which is significant for the activation of the insulin receptor. The above-mentioned effect can be considered as one of the leading mechanisms for correcting insulin resistance in this drug.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. All authors contributed equally to the preparation of the article.
For citation: Chernikova N.A., Grigorieva M.A., Gairabekova L.A.-Kh. Insulin resistance in early carbohydrate metabolism disorders. Early correction. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 63-8. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-63-68 (in Russian) Received 01.02.2024. Accepted 26.02.2024.
Keywords:
insulin resistance; obesity; early disorders of carbohydrate metabolism; diabetes prevention program; pharmacotherapy; Subetta; correction of insulin resistance; oral glucose tolerance test; achievement of normal glucose values
Эксперты Американской диабетической ассоциации (англ. American Diabetes Association, ADA) дают следующее определение инсулинорезистентности (ИР): «это нарушение биологического ответа [молекулярно-ге-нетического и метаболического (на метаболизм углеводов, жиров и белков)] на экзогенный и эндогенный инсулин, и изменение синтеза ДНК, процессов роста и дифференци-ровки клеток тканей организма, регуляции транскрипции генов» [1].
В практическом определении ИР в первую очередь,- приобретенное состояние, связанное с избытком жира в организме, хотя существуют и другие причины. Клиническое определение ИР не разработано, так как нет общепринятого теста на ИР. Клинически ИР распознается через метаболические последствия, связанные с ней, как при метаболическом синдроме [2]. Метаболический синдром многократно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований, сахарного диабета 2-го типа (СД2), хронических обструктивных болезней легких, нейродегенеративных заболеваний, остеоартрита. ИР и метаболический синдром тесно связаны с гиперинсулинемией и висцеральным ожирением [3].
ИР характеризуется снижением чувствительности мышечной, печеночной и жировой ткани к действию инсулина, что, в свою очередь, приводит к снижению синтеза гликогена и активации гликогенолиза и глюконеогенеза. При ИР происходит нарушение пострецепторных и рецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала.
Инсулиновый сигнал и ответные реакции на его проведение представляют собой непростой многоэтапный комплекс
биохимических реакций, на каждом уровне которого может произойти сбой - снижение и мутация тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, уменьшение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид-3-киназы, нарушение встраивания переносчика GLUT4 в мембраны клеток инсулин-чувствительных тканей.
При ожирении ИР характеризуется уменьшением в адипо-цитах индуцированного инсулином транспорта и метаболизма глюкозы.
Гиперплазия адипоцитов и увеличение их размеров при ожирении приводят к выраженным изменениям их секреторной активности - увеличению секреции провоспалительных цито-кинов и свободных жирных кислот. Это приводит к развитию медленно прогрессирующего хронического воспаления, дисфункции эндотелия, оксидативного стресса, что увеличивает риск развития предиабета, СД2, гипертонической болезни и атеросклероза.
Взаимосвязь уровня адипонектина с развитием ИР представлена в многочисленных работах. В одних показана обратная связь между показателями индекса ИР HOMA-IR (англ. Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), индексом массы тела (ИМТ), уровнем адипонектина, окружностью талии, в других выявлен более низкий уровень адипонектина у пациентов с СД2 или нарушенной толерантностью к глюкозе. Очень важна роль лептина во влиянии на секрецию инсулина при ожирении и ИР. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что несоответствующая секреция адипокинов имеет выраженное влияние на прогрессирование ИР при ожирении. Многие исследования выявляют положительную корреляцию между степенью выраженности гиперлептинемии и ИР у пациентов с различным ИМТ [1].
Таблица 1. Диагностика различных нарушений углеводного обмена
Время определения Концентрация глюкозы, ммоль/л
Цельная капиллярная кровь Венозная плазма
Норма
Натощак <5,6 <6,1
Через 2 ч после ПГТТ <7,8 <7,8
Нарушенная гликемия натощак
Натощак >5,6<6,1 >6,1<7,0
Через 2 ч после ПГТТ (если определяется) <7,8 <7,8
Нарушенная толерантность к глюкозе
Натощак (если определяется) <6,1 <7,0
Через 2 ч после ПГТТ >7,8<11,1 >7,8<11,1
Сахарный диабет
Натощак >6,1 >7,0
Через 2 ч после ПГТТ >11,1 >11,1
Случайное определение >11,1 >11,1
ПГТТ - пероральный глюкозотолерантный тест.
Как было изложено выше, ИР - ведущий фактор в развитии предиабета и СД2. Считается, что ИР предшествует развитию СД2 на 10-15 лет. Развитие ИР обычно приводит к нарушению утилизации глюкозы в инсулинорезистентные ткани, особенно скелетные мышцы. Следовательно, при избыточном суточном калораже, который есть у пациентов с ожирением, для переноса глюкозы в эти ткани требуется больше инсулина. Полученная в результате гиперинсулинемия еще больше усиливает ИР [2]. Формируется порочный круг, который продолжается до тех пор, пока активность ß-клеток поджелудочной железы больше не сможет адекватно удовлетворить потребность в инсулине, создаваемую ИР, что приводит к гипергликемии. При продолжающемся несоответствии между спросом на инсулин и выработкой инсулина гликемия повышается до уровня, соответствующего предиабету или СД2. Анаболический эффект инсулина уменьшается по мере того как ткани становятся более устойчивыми к инсулину, способствуя дальнейшему увеличению массы тела. Ожирение I степени увеличивает риск заболеть СД2 в 2 раза, ожирение II степени - в 5 раз, ожирение III степени - более чем в 10 раз. ИР на фоне гипертрофии и дисфункции жировых клеток - основа ассоциации ожирения и нарушений углеводного обмена. Известно, что ожирение различной степени выявляют у 80% пациентов с СД2 и более [4].
На сегодняшний день для диагностики ИР существует около 10 различных методов. Каждый из них имеет свои достоинства и недостатки. Выделяют прямые и непрямые методы оценки ИР.
На территории РФ наиболее часто используется индекс HOMA-IR, разработанный в 1985 г. Рассчитывается он следующим образом: уровень инсулина натощак (мкЕД/л)хуровень глюкозы плазмы крови натощак (ммоль/л)/22,5. Индекс
НОМА-^ более 2,7 свидетельствует о наличии инсулиноре-зистентности.
Следующие два способа оценки ИР основаны на показателях липидного спектра. Первый - это соотношение уровня триглицеридов (мг/дл) и уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП; мг/дл). ИР подтверждается при полученном уровне 3,5 и более. Второй способ основан также на показателях липидного профиля и уровня глюкозы и называется метаболическим индексом. Формула метаболического индекса выглядит следующим образом: уровень триглицеридов (ммоль/л)хглюкоза (ммоль/л)/холестерин ЛПВП (ммоль/л). ИР выявляется при уровне метаболического индекса 7,0 и более.
Данные математические модели применимы и используются в практике, но имеют высокую вариабельность.
«Золотым стандартом» диагностики ИР считается эугли-кемический гиперинсулинемический клэмп-тест - прямой информативный метод диагностики, обладающий высоким уровнем специфичности и чувствительности. Увеличение концентрации инсулина в крови достигается при помощи инфузии инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и одновременном внутривенном введении глюкозы для поддержания уровня гликемии 5,5 ммоль/л. Чем больше выражена ИР, тем меньше понадобится глюкозы. Данный метод сложно выполним в повседневной клинической практике, так как связан с необходимостью инфузии экзогенного инсулина, поэтому косвенные методы оценки ИР с использованием специальных расчетных индексов, основанных на соотношении инсулина и глюкозы как натощак, так и через 2 ч после нагрузки при проведении перорального глюкозотолерантного теста, нашли более широкое применение в клинической практике.
ИР - фундаментальная основа развития экзогенно-кон-ституционального ожирения и нарушений углеводного обмена.
Таблица 2. Препараты для терапии предиабета, зарегистрированные на территории РФ
Показатель Метформин (Глюкофаж-лонг) Лираглутид 3,0 мг (Саксенда) Субетта
Механизм Снижение продукции глюкозы печенью, снижение инсулинорезистентности жировой и мышечной ткани Центрального действия, подавляет аппетит Действует на уровне р-субъединицы инсулинового рецептора, снижение инсулинорезистентности
Регистрация Во всем мире, много дженериков Во всем мире РФ
Безопасность Высокий профиль безопасности, большой опыт применения Высокий профиль безопасности, большой опыт применения лираглутида при СД2 Высокий профиль безопасности
Максимальный период терапии Длительная терапия Длительная терапия Длительная терапия
Возможны реакции
Нежелательные явления Дискомфорт в желудке, риск развития лактат-ацидоза, дефицита витамина В Небольшая тошнота у 30-40% пациентов на старте повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам препарата
Очень важно своевременно выявить ИР и найти способы ее коррекции. Здесь необходимо не пропустить и вовремя диагностировать эти заболевания на самых ранних этапах. Для постановки диагноза ожирения оценивается ИМТ, окружность талии. При ИМТ более 30 кг/м2 ставится диагноз: «ожирение». При окружности талии более 80 см у женщин и 94 см у мужчин диагноз - «висцеральное ожирение». Для выявления нарушений углеводного обмена необходимо определение глюкозы в плазме крови натощак, проведение стандартного перораль-ного глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы, определение гликированного гемоглобина (НЬА1с) [5]. Решающую роль при установке диагноза, например при однократном повышении глюкозы плазмы натощак и/или уровня НЬА1с, играет пер-оральный глюкозотолерантный тест. Врачам-клиницистам очень важно знать правила проведения данного теста. Пероральный глюкозотолерантный тест проводится утром на фоне не менее чем 3-дневного эугликемического (неограниченного) питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Пациенту до анализа нельзя есть 8-14 ч (можно пить воду). Забор крови осуществляется натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы. Пероральный глюкозотолерантный тест не проводится на фоне острого заболевания, на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, в-адреноблокаторы и др.). В табл. 1 представлены критерии диагностики нарушений углеводного обмена [6].
После выявления того или иного типа нарушения углеводного обмена возникает вопрос о его коррекции. Изменение образа жизни [7] (соблюдение принципов сбалансированного питания и выполнение рекомендаций по физической активности) служит одним из способов коррекции ранних нарушений углеводного обмена, таких как нарушенная толерантность к глюкозе и/или нарушение гликемии натощак. В программе профилактики сахарного диабета (англ. Diabetes Prevention Program, DPP) была продемонстрирована важная
роль изменения образа жизни у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена - предиабетом. Так, по сравнению с плацебо было получено снижение на 58% риска развития СД2 у 1079 пациентов из группы изменения образа жизни. Другая группа - 1073 участника этого исследования получали фармакотерапию метформином по 850 мг 2 раза в сутки, и риск развития СД2 снизился на 31% [8]. На основе данного и других исследований были разработаны рекомендации по ведению пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена, в основе которых лежат:
■ изменение образа жизни с ограничением суточного калоража, физические нагрузки не менее 150 мин в неделю и снижение массы тела на 5-7%;
■ достижение основных целевых показателей метаболического синдрома (глюкозы, артериального давления, липидов);
■ медикаментозное лечение как дополнение к диете и физическим нагрузкам пациентам, не достигающим поставленных целей на изменении образа жизни (мет-формин, метформин лонг) [5].
Таким образом, фармакотерапия ранних нарушений углеводного обмена вместе с изменением образа жизни показана большинству пациентов с предиабетом. В Российской Федерации для лечения предиабета используются метформин, лираглутид 3,0 мг, Субетта (табл. 2).
Субетта - препарат, появившийся на отечественном фармацевтическом рынке в 2010 г. [9]. Это комбинированный лекарственный препарат, разработанный на основе градуальной технологии с применением антител к эндотелиальной N0 синтазе (анти-eNOS) и к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина (анти-р^) [10]. Основа молекулярных механизмов действия препарата - воздействие на фосфорилирование внутриклеточных доменов в-субъединиц инсулинового рецептора, что приводит к увеличению чувствительности соматических клеток к инсулину и улучшению
Молекулы глюкозы
Инсулиновый рецептор
Транспорт глюкозы внутрь клетки О
Конформационные изменения в-субъединицы инсулинового рецептора
Повышение соотношения фосфорилированных форм р-субъединицы инсулинового рецептора к общему числу в-субъединиц инсулинового рецептора
Стимулирование индуцированного инсулином захвата глюкозы
Активированные везикулы с GLUT4
Механизм сахароснижающего действия препарата Субетта
инсулинозависимого метаболизма глюкозы, корректируя ИР. Кроме этого, доказано, что Субетта повышает продукцию адипонектина - гормона, контролирующего энергетический гомеостаз и играющего важную роль при ожирении и ИР [11].
Было показано, что в отсутствие инсулина Субетта активирует инсулин-индуцированную продукцию адипонектина зрелыми адипоцитами человека. Тогда появилась гипотеза, что указанный препарат может активировать инсулиновый рецептор. С целью ее обоснования была исследована возможность препарата Субетта активировать инсулиновый рецептор в зрелых адипоцитах человека при недостатке или наличии инсулина. Выяснилось, что препарат Субетта существенно увеличивал соотношение фосфорилированных форм р-субъединицы инсулинового рецептора к общему количеству р-субъединиц (как в присутствии, так и в отсутствие инсулина) [11]. Таким образом, результаты подтверждают, что препарат способен активировать инсулиновый рецептор посредством влияния на его в-субъединицы, конформационное состояние которых значимо для активации инсулинового рецептора. Вышеуказанное воздействие можно рассматривать как один из ведущих механизмов коррекции ИР у этого препарата.
Механизм сахароснижающего действия препарата Субетта представлен на рисунке.
Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования для анализа клинической эффективности 12-недельной
терапии препаратом Субетта показали, что уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки в группе препарата Субетта снизился на 2,05±2,11 ммоль/л по сравнению с 0,56±2,55 ммоль/л в группе плацебо через 12 нед. Разница между двумя группами составила 1,49+2,33 ммоль/л (р<0,0001). Через 12 нед у 65,2% пациентов уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч был <7,8 ммоль/л, что соответствует нормальным показателям. НЬА1с имел тенденцию к снижению. Число нежелательных явлений не различалось в обеих группах.
Таким образом, применение препарата Субетта у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе позволяет снизить риск развития сахарного диабета на 65,2% [12].
Заслуживает внимания сравнение сахароснижающего действия росиглитазона и препарата Субетта на модели стрепто-зотоцинового СД у крыс. В течение 50 дней внутрижелудочное введение препарата в дозе 5 мл/кг снижало уровень гликемии, глюкозурии и кетонурии, а также увеличивало выживаемость животных. По эффективности препарат Субетта был сопоставим с росиглитазоном [1, 5]. Проведенные научные исследования, а также уникальный механизм действия препарата Субетта доказывают целесообразность применения препарата как у пациентов с СД, включая впервые выявленный СД2, в качестве комплексного лечения, так и у пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена, такими как нарушенная толерантность к глюкозе.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Черникова Наталья Альбертовна (Natalya A. Chernikova)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии, ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, врач высшей категории, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0562-8396
* Автор для корреспонденции.
Григорьева Мария Афанасьевна (Mariya A. Gп'goп'eva) - врач-ординатор 2 года кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Минздрава России, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0009-0007-1232-0051
Гайрабекова Лейла Абдул-Хамидовна ^уЬ A.-Kh. Gairabekova) - ординатор 2 года кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики ФГАОУ ВО РУДН им. П. Лумумбы, Москва, Российская Федерация
https://orcid.org/0000-0002-0538-6016
ЛИТЕРАТУРА
1. Study of hypoglycemic activity of subetta and rosiglitazone on the model of streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. 2012 May. URL: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/22808493/
2. Hyperinsulinemia: an Early Indicator of Metabolic Dysfunction. 2019 Sep. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc6735759/
3. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of insulin action and insulin resistance // Physiol. Rev. 2018. Vol. 98, N 4. P. 2133-2223. URL: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc6170977/
4. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых». 2022.
5. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / eds C.J. Bailey, J.W. Campbell, J.C.N. Chan. Wiley, 2007. 272 p. URL: https://research.aston.ac.uk/ en/publications/metformin-the-gold-standard-a-scientific-handbook
6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й вып. / под ред. И.И Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Москва, 2023.
7. Аметов А.С. Камынина Л.П., Черникова Н.А., Джусоева М.А. Роль и место рационального питания в оптимизации управления сахарным диабетом 2 типа // Медицинский совет. 2016. № 3. С. 106-111.
8. Quinn C.E., Hamilton P.K., Lockhart C.J., McVeigh G.E. Thiazolidinediones: effects on insulin resistance and the cardiovascular system // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153, N 4. P. 636-645.
9. Воробьев С.В., Петровская Е.Ю., Кузьменко Н.А., Хрипун И.А. Новый препарат в комплексной терапии сахарного диабета пострегистрационный опыт применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа // Медицинский совет. 2018. № 16. С. 86-92. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-16-86-92
10. https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-9/ biologicheskie-lekarstvennye-preparaty-poluchennye-na-osnove-gradualnoy-tekh-nologii/
11. Gorbunov Е.А., Nicoll J., Kachaeva E.V., Tarasov SA, Epstein O.I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor p-subunit alone and in the presence of insulin // Nutr. & Diabetes. 2015. Vol. 5, N 7. P. e169. DOI: https://doi.org/10.1038/ nutd.2015.20
12. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A. et al. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 5. P. 1390. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm11051390
REFERENCES
1. Study of hypoglycemic activity of Subetta and rosiglitazone on the model of streptozotocin-induced diabetes mellitus in rats. 2012 May. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/22808493/
2. Hyperinsulinemia: An Early Indicator of Metabolic Dysfunction. 2019 Sep. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC 6735759/
3. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev. 2018;98 (4): 2133-223. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar-ticles/PMC 6170977/
4. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical guidelines «Type 2 diabetes mellitus in adults». 2022. (in Russian)
5. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / eds C.J. Bailey, J.W. Campbell, J.C.N. Chan. Wiley, 2007. 272 p. URL: https://research.aston.ac.uk/ en/publications/metformin-the-gold-standard-a-scientific-handbook
6. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes. Edited by I.I. Dedov, M.V. Shestakova, A.Yu. Mayorov, 11th issue. Moscow, 2023. (in Russian)
7. Ametov A.S., Kamynina L.P., Chernikova N.A., Dzhusoeva M.A. The role and place of adequate nutrition in optimizing management of diabetes mellitus type 2. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; (3): 106-11. (in Russian)
8. Quinn C.E., Hamilton P.K., Lockhart C.J., McVeigh G.E. Thiazolidinediones: effects on insulin resistance and the cardiovascular system. Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153, N 4. P. 636-45.
9. Vorob'yev S.V., Petrovskaya E.U., Kuz'menko N.A., Khripun I.A. A new drug in the complex therapy of diabetes mellitus. post-registration experience in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (16): 86-92. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-16-86-92 (in Russian)
10. https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/1/1-9/bio-logicheskie-lekarstvennye-preparaty-poluchennye-na-osnove-gradualnoy-tekhnologii/
11. Gorbunov E.A., Nicoll J., Kachaeva E.V., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor p-subunit alone and in the presence of insulin. Nutr & Diabetes. 2015; 5 (7): e169. DOI: https://doi.org/10.1038/ nutd.2015.20
12. Mkrtumyan A., Ametov A., Demidova T., Volkova A., et al. A new approach to overcome insulin resistance in patients with impaired glucose tolerance: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of efficacy and safety of Subetta. J Clin Med. 2022; 11 (5): 1390. DOI: https://doi.org/10.3390/ jcm11051390
