CC BY
341
Инсулинорезистентность при беременности (обзор литературы)
С.В. ГОРДЮНИНА
Insulin resistance during pregnancy (a literature review)
S.V. GORDYUNINA
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ, Москва
Рассматриваются механизмы развития инсулинорезистентности при беременности.
Ключевые слова: инсулинорезистентность, метаболизм, энергия, беременность.
The author considers the mechanisms of development of insulin resistance during pregnancy.
Key words: insulin resistance, metabolism, energy, pregnancy.
Беременность сопровождается инсулинорези-стентностью (ИР) [1], но причина ее возникновения и значение при данном состоянии остаются открытыми вопросами [2]. Их анализ позволил обосновать роль ИР в регуляции метаболизма и развития процессов жизнедеятельности [3]. Механизмы ИР могут функционировать в организме эффективно, неэффективно и сверхэффективно. Это отражается на уровне продукции энергии, функциональной активности клеток, органов-мишеней и организма в целом [4, 5].
У взрослого здорового человека, который уже перестал расти, но еще не начал стареть, катаболизм белка приблизительно равен его анаболизму. Для продукции энергии у него используются преимущественно углеводы и жиры, которые утилизируются эффективно. При беременности, старении, ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии и многих других состояниях имеет место уменьшение образования белка и увеличение его катаболизма [1, 6]. Для эндогенной продукции энергии при этих состояниях привлекаются белки. Утилизация глюкозы становится неэффективной из-за нарушения ее фосфорилирования и частичного снижения анаболических действий инсулина. Это влечет за собой снижение продукции энергии, метаболические и функциональные изменения в организме, которые наиболее полно представлены при сахарном диабете 2-го типа (СД2) [1].
По мере развития таких процессов утилизация глюкозы и анаболические эффекты инсулина снижаются постепенно. Сначала уменьшается образование энергии и гликогена [1, 7], происходит накопление жировой ткани [8, 9] и свободных жирных кислот [10], возникает дислипопротеинемия атеро-генных классов [11]. Затем синтез жиров снижается
[8, 9] и тормозится образование белка [1, 6]. Функциональные изменения в органах и тканях сначала являются обратимыми. Позднее уменьшается образование белка и нуклеиновых кислот [1, 12]. С этого момента функциональные нарушения в организме или органе-мишени становятся необратимыми.
Преобладание синтеза белка над его катаболизмом имеется в фето-плацентарном комплексе, у новорожденного, у ребенка и подростка, во время физиологического сна, при мышечной активности, при злокачественных и доброкачественных заболеваниях и др. [6, 13—15]. При этих состояниях за счет механизмов компенсации ИР [3] значительно возрастает образование энергии и функциональная активность клеток, органов-мишеней или организма в целом. Аминокислоты, появляющиеся при катаболизме белка, используются не для синтеза энергии, а в пластических целях [6, 16]. К механизмам компенсации ИР относятся активация эндокринной системы, выработка веществ, повышающих чувствительность к инсулину, и регуляция метаболизма на уровне клетки: аутокринная, паракринная, ин-тракринная, юкстакринная [1, 2, 14, 16—19].
Способ образования энергии, не требующий существования ИР на уровне депо, можно также отнести к механизмам компенсации ИР. Сохраняя запасы углеводов, жиров и белков, он препятствует возрастанию дезорганизации биосистемы организма. Последствия голода известны. С другой стороны, показано что пища является одним из основных факторов, усиливающих ИР в организме: еда приводит к возрастанию свободнорадикально-го окисления липидов, выработке провоспалитель-ных цитокинов и С-реактивного белка, активации внутрисосудистого свертывания крови [20]. После еды механизмы ИР начинают функционировать
© СВ. Гордюнина, 2013
e-mail: gordunina03@mail.ru
менее эффективно. Чем обильнее рацион, тем хуже они функционируют. Из практики известно, что умеренность в еде и физическая активность благотворны для сохранения здоровья. Диалектику внешнего пути образования энергии определяет второй закон термодинамики, согласно которому термодинамические системы развиваются в сторону увеличения своей энтропии (разупорядоченно-сти) [4, 5].
Причины возрастания ИР при физиологической
беременности
Во время физиологической беременности (ФБ) увеличивается потребность в пластических и энергетических веществах для создания фето-плацен-тарного комплекса (ФПК), поэтому в организме матери ИР возрастает [8, 21, 22]. В результате усиливается распад гликогена, жировых депо, белковых структур, которые поступают в ФПК [21, 23]. Неэффективное функционирование механизмов ИР у матери сопровождается нарушением фосфорилиро-вания глюкозы и передачи сигнала гормона — ослаблением сахароснижающего действия инсулина [1, 8], уменьшением продукции АТФ [7] и обратимыми метаболическими и функциональными изменениями [7—11]. Таким образом, возрастание ИР при ФБ — необходимое условие для создания ФПК, неизбежным следствием которого являются адаптационные изменения в организме матери, напоминающие патологические.
Особенности механизмов ИР при ФБ
Механизмы ИР действуют при ФБ и при СД2 вне беременности аналогичным образом [1, 8]. Это обусловливает возникновение сходных изменений в организме при данных состояниях, которые включают уменьшение образования АТФ, эндотелиоз, оксидативный стресс, системное воспаление, угнетение клеточного и активацию гуморального звена иммунитета, активацию внутрисосудистого свертывания крови, возрастание ОЦК и др. [1, 7, 8, 16, 24,
25]. При ФБ их выраженность менее значительна из-за более мощной компенсации ИР [15, 21, 23,
26], особенно в I и II триместрах. ФБ свойственно также возрастание уровня свободных жирных кислот [10] и увеличение жировой ткани [8, 9], дисли-попротеинемия IV атерогенного класса [11] и торможение образования белка [6]. Накопленный жир в организме матери после 30 нед ФБ используется для образования энергии [8, 9]. На ослабление саха-роснижающего действия инсулина указывает, в частности, увеличение постпрандиальной гликемии с 8 нед гестации [21]. Возрастание скорости клубоч-ковой фильтрации с 8-го дня ФБ [9, 24] может указывать на их адаптационные изменения, которые, как и при СД, обусловлены повышением синтеза оксида азота и усилением потери белка [26, 27]. Из-
менения при ФБ и на ранних стадиях СД2 являются обратимыми [1, 11, 24].
В динамике ФБ изменяется участие механизмов ИР в регуляции образования и расходования энергии. Так, в ангиогенезе до 6 нед и в 7—8 нед ведущее значение имеют матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы, а на сроке 11—14 нед эта роль переходит к сосудисто-эндотелиальному фактору роста и его ингибиторам [28, 29]; сокращения миометрия в третьем и в первом триместрах сопровождаются повышением синтеза разных цитокинов [30].
В ФПК в отличие от организма матери утилизация веществ происходит сверхэффективно. Это обеспечивается выработкой гормонов и белков «зоны беременности» в ФПК, где их влияние на ИР наиболее выражено [21, 23, 26], а также регуляцией образования энергии на уровне клетки [2, 17—19]. Свой вклад в компенсацию ИР вносит и экзогенный путь образования энергии из веществ материнского организма. Результатом является значительное возрастание продукции энергии в ФПК и, как следствие, увеличение анаболизма и его функциональной активности. Пластические процессы у плода возрастают на три порядка, в плаценте — на два, а в органах-мишенях (матке и молочных железах) — на порядок [12]. Таким образом, функциональная активность систем плода [15] и плаценты [6, 11, 16, 23] гораздо выше, чем в организме матери.
В I и II триместрах ФБ компенсация ИР достаточно высока [21, 31], поэтому в ФПК активно идут анаболические процессы: скорость удвоения массы плода до 28 нед ФБ гораздо выше, чем после этого срока [12]. Функциональная активность органов матери и антиоксидантная защита в ее организме остаются сохранными [7, 32]. Синтез белка в ее организме страдает мало [6, 14, 16].
По мере развития ФБ образование энергии в нем постепенно уменьшается [7]. С III триместра ослабляется компенсация ИР: снижаются уровни инсулина, пролактина, прогестерона, хориониче-ского гонадотропина, плацентарного лактогена, а-фетопротеина [16, 26, 31]. Прогрессирование ИР в динамике ФБ приводит к повышению концентрации всех маркеров ИР в III триместре [22, 24].
Снижение синтеза энергии в организме беременной находит отражение в функциональных изменениях ее органов и систем. Так, перед родами ослабевает активность сердца и почек [9, 24], изменяется тип кровообращения с гиперкинетического на гипокинетический [24], прогрессируют нарушения микроциркуляции и хронический ДВС-синдром [24, 33], возрастает периферическое сопротивление сосудов [9, 24, 34], повышаются АД [24, 34] и тонус миометрия, нарастают гипоксия и ацидоз [7, 24], увеличивается аутоиммунизация [16, 24], усиливается активность иммунной системы в целом и особенно ее клеточного звена [16], изменяется
спектр продуцируемых цитокинов с противовоспалительных на провоспалительные [16, 24] и т.п.
В ФПК в динамике ФБ также уменьшается продукция энергии. Это приводит к замедлению прироста массы плода, которая от 28 до 34 нед удваивается с 1100 г до 2200 г, а с 34 до 40 нед увеличивается только наполовину [12]. Важен тот факт, что в плаценте ИР выше, чем у плода, так как ангиогенез в ней находится под контролем плацентарного гормона роста, который значительно повышает ИР, тогда как у плода — под контролем плацентарного лактогена [16]. Компенсация ИР в плаценте меньше, чем у плода, поэтому механизмы ИР в ней функционируют менее эффективно. В связи с этим в плаценте быстрее снижаются анаболические действия инсулина и продукция энергии. В ней происходят необратимые изменения: с 36 нед ФБ выявляется старение плаценты, уменьшение продукции гормонов [16, 31], фактора ее роста [35] и общего белка [6,12]. В ней нарастают процессы катаболизма, ухудшается микроциркуляция, усиливается активность иммунной системы. Синтез нуклеиновых кислот в плаценте не страдает [36], что сохраняет ее функции до родов. Началу родовой деятельности предшествуют повышение уровней окситоцина (регулирующего не только сокращения миометрия, но и углеводный обмен у матери), простагландина F2-a в плодных оболочках и кортикотропин-рилизинг гормона в плаценте [11, 16, 23].
Таким образом, по мере нарастания ИР в динамике ФБ от ее начала к родам в системе мать—плацента—плод постепенно снижается образование энергии. Этот процесс наиболее выражен в плаценте. Можно предположить, что в плаценте происходит декомпенсация ИР, инициирующая начало родовой деятельности, в которой, наряду с плацентой, принимают участие также организмы матери и плода.
Особенности образования энергии в родах
Во время родов в миометрии образование АТФ осуществляется так же, как и при сокращениях скелетных мышц [13]. В родах участвует алактатный механизм образования энергии, окисляются углеводы и жиры [8]. Возрастание продукции глюкокорти-костероидов [16, 21] усиливает ИР, обеспечивая гликогенолиз в печени и плаценте [37], глюконеоге-нез и повышение уровня глюкозы в крови [37]. Увеличение уровней лактата и пирувата во втором периоде родов [37] указывает, что в это время глюкоза окисляется анаэробным путем [4]. Снижение уровня гликемии в конце периода изгнания [37] может быть обусловлено следующими причинами. Во-первых, гликолиз, который преобладает в период потуг, в отличие от дыхания требует значительного количества глюкозы [4]. Во-вторых, запасы углеводов в процессе родов истощаются, а возможности глюконеогенеза недостаточны для поддержания
эугликемии [1]. Снижение концентрации инсулина в родах [8, 37] связано с усилением активности сим-патико-адреналовой системы и является профилактической мерой против возможного развития гипогликемии. Увеличение концентрации инсулина в конце периода потуг [8, 37] отражает активацию парасимпатического звена вегетативной нервной системы.
Особенности образования энергии в послеродовом
периоде
Через 3 дня после родов инсулин возвращается к уровню, характерному для небеременных женщин [11], что указывает на уменьшение ИР в послеродовом периоде. Механизмы ИР начинают функционировать эффективно. В организме матери постепенно возрастает продукция энергии и происходит обратное развитие адаптационных изменений, характерных для ФБ. В матке синтез АТФ снижается, что является биохимической основой нарастания в ней катаболических процессов и ее инволюции. В начале послеродового периода энергия образуется в основном из гликогена матки, не использовавшегося в родах [37], и молочной кислоты, которая накопилась за время ФБ и родов. Некоторое время после родов в организме матери сохраняются присущие ФБ изменения [24]. Они направлены на ликвидацию «кислородного долга», восполнение запасов гликогена в печени и скелетных мышцах и ликвидацию нарушений клеточных структур в восстановительном периоде [13] после ФБ и родов.
Особенности механизмов ИР при осложнениях
беременности
Современные теории рассматривают развитие преэклампсии (ПЭ) с позиций функционирования отдельно взятых систем организма [2, 24, 38, 39]. Бесперспективность такого подхода показывает практика: проблема патогенеза ПЭ не решена до настоящего времени.
ПЭ чаще возникает при тех состояниях, при которых имеется значительная ИР: у юных и возрастных первородящих, при ожирении, гипертонической болезни, эндокринной патологии, инфекциях, болезнях почек, гипокинезии [1, 24, 40]. Механизмы ИР носят универсальный характер, и это объясняет полиэтиологичность развития ПЭ [3].
При ПЭ уровень ИР выше, чем при ФБ [41—44], а чувствительность к инсулину ниже [10, 45]. Следствием выраженной ИР при ПЭ является усиленный распад жиров, который приводит к повышению ацилов жирных кислот [10, 13]. Они наряду с гипоксией и ацидозом разобщают окисление с фосфори-лированием [1, 10, 13]. Это приводит к значительному, по сравнению с ФБ, снижению образования энергии у беременной в плаценте и у плода [24, 46— 48]. Уменьшение продукции энергии при ПЭ объ-
ясняет терапевтический эффект производных АТФ, которые улучшают гемодинамические показатели и работу сердца [24].
Изменения в организме матери, свойственные концу III триместра ФБ, при ПЭ более значительны. Это находит отражение в нарушении метаболизма [42] и его регуляции на уровне клетки [18, 35, 49], состояния эндотелия, клеточной мембраны, сосудистой стенки, микроциркуляции, антиоксидант-ной активности, деятельности эритроцитов, сердца, печени и почек [7, 24, 33], поджелудочной железы [50], иммунной системы [16, 24], углублении гипоксии и ацидоза [7, 24].
При прогрессировании ИР нарастает тяжесть ПЭ. Поэтому, как и при ФБ, изменяется гемодинамика: гиперкинетический тип кровообращения при легкой ПЭ изменяется на эукинетический при ПЭ средней тяжести, а затем на гипокинетический при тяжелой ПЭ; сниженное периферическое сопротивление сосудов при легкой ПЭ повышается с нарастанием ее тяжести [24]. При ПЭ установлена прямая связь между гипертензией и ИР [42, 51—53] и показана роль ИР как предшественника повышения АД [42, 53].
Гемодинамические изменения идут параллельно с усилением нарушений жирового обмена [5, 34, 53, 54]. Значительное снижение анаболических эффектов инсулина при ПЭ приводит к атерогенным изменениям липидного обмена, выраженной дисфункции эндотелия и гипертрофии сосудистой стенки [10, 24, 55]. Указанные механизмы приводят к необратимым изменениям в сердечно-сосудистой системе матери и плода. Поэтому у женщин с ПЭ в анамнезе и у их маловесных детей повышен риск сердечно-сосудистой патологии в будущем [10, 42, 52, 55, 56].
Снижение компенсации ИР при ПЭ происходит поэтапно. Вначале оно затрагивает аутокринную [18, 35, 49], а затем эндокринную регуляцию метаболизма [16, 35, 57]. В плаценте уменьшается образование плацентарного фактора роста [18, 35] и ряда белков «зоны беременности» [16]. В ответ на это в ней возрастает активность ферментных систем, ответственных за синтез АТФ [57], а также функцию щитовидной железы и надпочечников [47, 54, 58] у матери и плода. С нарастания тяжести ПЭ компенсация ИР снижается: уменьшается активность ферментных систем [57] и продукция глюкокортикосте-роидных [47, 58], тиреоидных [47], плацентарных [16] гормонов, но возрастают влияния вагуса и связанное с этим повышение инсулина в крови [8, 59].
Развитие ПЭ можно прогнозировать с I—II триместров. Ряд показателей, характеризующих ИР [10, 41, 44, 60, 61] и тканевую регуляцию метаболизма [18, 29, 35, 39], уже используются для этой цели. Полезными могут оказаться и другие проявления ИР, такие как скорость клубочковой фильтрации и постпрандиальная гликемия, изменяющиеся на ранних сроках беременности [23, 24].
Декомпенсация ИР при преэклампсии
Приступ эклампсии можно рассматривать как декомпенсацию ИР при ПЭ. У женщин с тяжелой ПЭ нередко отмечается гипогликемия [24, 62], которая обусловлена уменьшением выработки контрин-сулярных гормонов [16, 47, 58]. В результате снижаются глюконеогенез и запасы гликогена в печени, а повышение уровня инсулина в крови препятствует распаду гликогена и образованию кетоновых тел [1, 59]. Итогом этих изменений является дефицит субстратов для образования энергии в ЦНС, что приводит к развитию судорожного синдрома. Судороги на фоне гипогликемии во время приступа эклампсии аналогичны гипогликемической коме при СД [59]. Развитие приступа эклампсии возможно и в послеродовом периоде, так как в родах в организме матери ИР усиливается.
Приступу эклампсии может предшествовать критическая ПЭ. Она может и не реализоваться в гипогликемическую кому, поскольку уровень глюкозы может восстановиться за счет возрастания синтеза глюкагона и активации симпато-адренало-вой системы [1, 59]. Клинические проявления этого осложнения ПЭ (головная боль, диплопия, боли в эпигастрии) [24, 58] аналогичны гипогликемиче-скому состоянию при СД [59].
Тяжелая ПЭ и приступ эклампсии реже развиваются при повторной и чаще — при первой беременности [24, 40]. При повторном контакте с антигеном иммунная система реагирует более активно. Поэтому иммунокомпетентные клетки интенсивнее продуцируют цитокины, участвующие в ремоделирова-нии маточных сосудов [16, 29, 63] и в переключении стероидогенеза на образование дегидроэпиандро-стерон-сульфата [63]. Это подтверждает обнаружение на сроке 30 нед у повторнородящих здоровых женщин (по сравнению с первобеременными) экскреции эстриола [64]. Дегидроэпиандростеро-суль-фат является предшественником эстриола и повышает чувствительность к инсулину [65]. Это означает более значительную компенсацию ИР при повторной беременности и уменьшение возможности развития ПЭ и декомпенсации ИР.
Сокращение синтеза энергии может происходить при ПЭ не только в организме матери, но и в ФПК. Поэтому при ПЭ нередки угроза прерывания беременности, преждевременные роды, отслойка плаценты, фето-плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода [24, 46— 48]. Они могут возникать и в отсутствие ПЭ, как и ПЭ может протекать без нарушений в ФПК. Все эти осложнения объединяет уменьшение образования энергии [24, 46—48], возникающее преимущественно в матке и/или в ФПК.
Таким образом, общебиологические представления позволяют объяснить факты, относящиеся к ФБ и ее осложнениям.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М:Универсум Паблишинг 2003.
2. Бурлев В.А., Тимошина И.В., Ильясова Н.А., Комиссарова Л.М. Жировая железа: молекулярные и функциональные особенности у беременных женщин. Пробл репрод 2012; 5: 9—16.
3. Гордюнина С.В. Инсулинорезистентность и регуляция метаболизма. Пробл эндокринол 2012; 3: 31—34.
4. Ленинджер А. Пер. с англ. Биохимия. М: Мир 1974.
5. Доброборский Б. С. Термодинамика биологических систем. www.interlibrary.narod.ru./Get Cat. Scient. Dep/
6. Рослый И.М., Абрамов С.В. Биохимические показатели крови во время физиологической беременности. Вопр гин акуш и перинатол 2005; 4: 2: 7—13.
7. Бурлев В.А. Свободно-радикальное окисление в системе мать—плацента—плод при акушерской патологии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1992.
8. Оркодашвили Л.Ш., Потин В.В., Кошелева Н.Г. и др. Сахарный диабет и беременность. Пробл эндокринол 1987; 2: 82—87.
9. Шехтман М.М., Закиров И.З., Глезер Г.А. Артериальная ги-пертензия у беременных. Ташкент: Медицина 1982.
10. Вельков В.В. Свободные жирные кислоты — маркер патологии беременности. http://Diakonlab.ru/files/Docs/SciArticles/ FFApregnansy.pdf
11. Клиническая патология беременности и новорожденного: Пер. с англ. Под ред. М.Н. Кочи, Г.Л. Гилберт, Дж. Б. Брауна. М: Медицина 1986.
12. Клиническая фармакология при беременности: В 2 т. Т.1. Пер. с англ. Под ред. Х.П. Кьюмерле, К. Брендел. М: Медицина 1987.
13. Волков Н.И., Несен Э.Н., Осипенко А.А., Корсун С.Н. Биохимия мышечной деятельности. Киев: Олимпийская литература 2000.
14. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. М: Медицина 1983.
15. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета: Пер. с англ. Под ред. К. Нисвандера, А. Эванса. М: Практика 1999.
16. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Иммунитет беременной женщины. М: Медицина 2003.
17. Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В. и др. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 2. Соотношение проангиогенных и анти-ангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности. Акуш и гин 2012; 4: 1: 4—9.
18. Орлов А.В. Фактор роста плаценты при физиологическом и осложненном течении беременности. Всероссийский форум «Мать и дитя», 7-й: Тезисы. М 2005.
19. Савельева И.А., Конев В.П., Баринов С.В. и др. Прогностическое значение плацентарного фактора роста в снижении функциональной активности формирующегося эмбриона. Акуш и гин 2012; 7: 26—29.
20. Метаболический синдром. Под. ред. В. Фонсеки. Пер. с англ. М: Практика 2011.
21. МакДермотт М.Т. Секреты эндокринологии. Пер. с англ. М: БИНОМ, 2001.
22. Mazze R.S. Detection of glucose intolerance in pregnancy. Intern J Ther Toxycol 1993; 31: 9: 440—448.
23. Репродуктивная эндокринология. В 2 т. Т. 2. Пер. с англ. Под ред. С.С.К. Йен, Р.Б. Джаффе. М: Медицина 1998.
24. Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск: ИнтелТек 2003.
25. Strevens H., Wide—Swensson D., Hansen A. et al. Glomerular endotheliosis in normal pregnancy and pre-eclampsia. BJOG 2004; 111: Issue 2: 191 — 195.
26. Luciano A.A., Varner M.W. Decidual, amniotic fluid, maternal and fetal prolactin in normal and abnormal pregnancy. Obstet Gynecol 1984; 63: 3: 384—388.
27. Орлов А.В. Вазоактивная система эндотелин-оксид азота — NO-синтаза при физиологическом и осложненном течении беременности. Всероссийский форум «Мать и дитя», 7-й: Тезисы. М 2005.
28. ШестаковаМ.В., СеверинаИ.С., ДедовИ.И. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии. Вестн РАМН 1995; 5: 30—34.
29. Зиганшина М.М., Кречетова Л.В., Ванько Л.В., Ходжаева З.С. и др. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть 1. Особенности содержания про- и антиангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности. Акуш и гин 2012; 3: 14—19.
30. Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков С.А. Роль иммунной системы фето-плацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности. Акуш и гин 2004; 2: 9—11.
31. Besser G.M., Bodansky H.J. Clinical Diabetes. An Illustrated text. Cudworth A.G. Philadelphia: J B Lippincott Comp 1990; 20.1 — 20.10.
32. Chen X., School T.O., Leskiw M.J. et al. Association of glutathione peroxidase activity with insulin resistens and dietary fat intake during normal pregnancy. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 9: 4772—4773.
33. Салов И.А., Глухова Т.Н., Понукалиева Е.В. Особенности нарушений гемореологии у беременных с гестозом. Конгресс международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, 36-й: Тезисы. М 2004; 202—203.
34. Ma R.M., Lao T.T. Maternal mean arterial pressure and oral glucose tolerance test results. Relationship in normotensive women. J Reprod Med 2001; 46: 8: 747—751.
35. Тютюнник В.Л., Бурлев В.А., Зайдиева З.С. Морфофункцио-нальное состояние системы мать—плацента—плод при плацентарной недостаточности и инфекции. Акуш и гин 2003; 6: 11—16.
36. Айламазян Э.К., Кветной И.М. Молекулярные маркеры старения и зрелости плаценты. Всероссийский форум «Мать и дитя», 7-й: Тезисы. М 2005; 12—13.
37. Абрамченко В.В., Николаев А.А. Современное состояние вопроса об углеводном обмене в системе мать—плод в норме и при гипоксии. Акуш и гин 1983; 10: 6—9.
38. Ломова Н.А., Орджоникидзе Н.В., Ванько Л.В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы). Акуш и гин 2012; 1: 23—27.
39. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акуш и гин 2012; 1: 128—136.
40. Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330: 565—567.
41. Hauth J.C., Clifton R.J., Roberts J.M. et al. Maternal insulin resistance and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2011; 204: 327; e1—e6.
42. Kaaja R, Laivuori H, Laakso M. et al. Evidence of state of increased insulin resistance in preeclampsia. Metaboliism 1999; 48: 7: 892—896.
43. Martin A.O., Sullivan A.J., Brown M.A. Body composition and energy metabolism in normotensive and hypertensive pregnancy. BJOG 2001; 108: 1263—1271.
44. Wolf M., Sandler L, Munoz K. et al. First trimester insulin resistance and subsequent preeclampsia: a prospective study. J Clin Endocrinol Metabol 2002; 87: 4: 1563—1568.
45. Villa P.M., Laivuori H, Kajantie E, Kaaya R. Free fatty acid profiles in preeclampsia. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009; 81: 1: 17—21.
46. Кузнецова В.А., Слободин В.Б. Роль энергетической недостаточности в формировании нейродистресс-синдрома у новорожденных. Рос вест перинатол и педиатр 1993; 38: 6: 18—20.
47. Полянчикова О.Л. Клинические и метаболические факторы в патогенезе задержки развития плода и выборе акушерской тактики (30.11.2009). Dibase.ru /article/30112009 polyanchikovaol /6
48. Синаташвили К.Е. Клинико-лабораторные критерии диагностики, прогнозирования преждевременных родов и перинатальных исходов. http://www.msmsu.ru/usedata/manual/ doc/avtoref/2010_04/sina
49. Verlohren S., Galindo A., Schlembach D. et al. An automated method for determination of sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010; 202: 161:e1—e11.
50. Долгих В.Т., Баринов С.В., Есипович В.Т. Нарушения функции поджелудочной железы при тяжелых формах гестоза. Съезд акушеров-гинекологов России:, 4-й. Тезисы. М 2008; 75—76.
51. Innes K.E., Wimsatt J.H., McDuffie R. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2001; 96: 6: 905—910.
52. Li X., Zhuang Y, Zhang J. The relationship of insulin resistance and the pathogenesis and perinatal outcome of pregnancy induced hypertension. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1998; 33: 10: 581—584.
53. Seely E.W., Solomon С.G. Insulin resistance and its potential role in pregnancy-induced hypertension. Endocrinol Metabol 2003; 88: 6: 2393—2398.
54. Чайковски К., Сиенько Ю., Вуйцицка-Бентын Ю. и др. Липи-ды и гормоны у женщин с преэклампсией. Конгресс между-
народного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза, 36-й: Тезисы. М 2004; 296—297.
55. Вилкинсон Я.Б., Стефен Уоринг В., Кокрофт Д.Р. Артериальная гипертензия. Будапешт: Elsevier Sci Limited 2005.
56. Pouta A., Hartikainen A.L., Sovio U. et al. Manifestation of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy. Hypertension 2004; 43: 4: 825—831.
57. Волобуев А.И., Бурлев В.А., Высоколян Э.И., Оганесян А.Ж. Взаимосвязь между показателями некоторых ферментов крови и состоянием маточно-плацентарного кровотока у беременных с высоким риском перинатальной патологии. Акуш и гин 1989; 1: 38—42.
58. Михно И.В. Патогенетическая интенсивная терапия у женщин с гестозом в периоперационном периоде. Vak. ed. gov. ru //common/ eploaded/ files/Vak /2010/anno...
59. Мазовецкий А.Г., ВеликовВ.К. Сахарный диабет. М: Медицина 1987.
60. Lorentzen B., Drevon C.A., Endresen V.J. et al. Fatty acid pattern of esterified and free fatty acids in sera of women with normal and pre-eclamptic pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 7: 530—537.
61. Parretti E, Lapolla A., Dalfra M.G. et al. Preeclampsia in lean normotensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes. Hypertension 2006; 47: 449— 453.
62. Гипертензивные нарушения при беременности. Серия технических докладов ВОЗ. Женева: Медицина 1989.
63. Ванько Л.В., Сухих Г. Т. Фактор некроза опухоли в иммунологии репродукции. Акуш и гин 1993; 4: 9—14.
64. Орлова В.Г. Уровень экскреции стероидов при физиологическом течении беременности. В кн.: Невынашивание беременности. Под ред. В.М. Сидельниковой. М 1984; 47—55.
65. Обут Т.А. Дегидроэпиандростерон, сетчатая зона коры надпочечников и устойчивость к стрессовым воздействиям и патологиям. Вестн РАМН 1998; 10: 18—20.
