CC BY
37
© Н.Н.Смирнова, Н.Б.Куприенко, 2016
УДК 616 - 056.257 - 053.32 - 02: [616.61+ 612.349]
Н.Н. Смирнова1,2, Н.Б. Куприенко1,2
ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НЕФРОПАТИЯ ПРИ ОЖИРЕНИИ У ДЕТЕЙ
1Кафедра педиатрии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, 2Северо-Западный Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург, Россия
N.N. Smirnova1,2, N.B. Kuprienko1,2
INSULIN RESISTANCE AND NEPHROPATHY IN OBESE CHILDREN
1 Department of Pediatric of the First Pavlov Saint-Petersburg State Medical University, 2Federal Almazov North-West Medical Research Centre Saint-Petersburg, Russia
РЕФЕРАТ
В обзоре приводятся сведения о механизмах развития инсулинорезистентности (ИР) при избыточном накоплении жировой ткани и влиянии нарушений углеводного и жирового обмена на функцию почек. Представлены данные о причинах возникновения ожирения и ИР на ранних этапах онтогенеза. Подчеркнута значимость ранней диагностики ИР и её коррекции при приобретенных болезнях почек у детей. Ключевые слова: инсулинорезистентность, ожирение, нефропатия, дети.
ABSTRACT
Current review provides a multifaceted analysis of development of insulin resistance in extra accumulation of lipids and renal function in carbohydrate and lipid metabolism disturbances. Causes of obesity and insulin resistance in early ontogenesis elucidated. Significance of early diagnosis of insulin resistance and its correction in acquired kidney diseases in children emphasized.
Key words: insulin resistance, obesity, nephropathy, children.
За последнее десятилетие эпидемия ожирения распространилась по всему миру, вовлекая все группы населения, в том числе и детей. Влияние ожирения на здоровье населения, на социальные и экономические аспекты приобрело астрономические размеры. Число детей с избыточной массой тела утроилось с 60-х годов ХХ века [1]. У взрослых ожирение определяется по индексу массы тела (ИМТ), превышающему 30 кг/м2. У детей ИМТ выше 85-го перцентиля для возраста пациента считается избыточной массой тела, а выше 95-го перцентиля - классифицируется как ожирение [2]. Ожирение - наиболее частый тип нарушения метаболизма у детей и подростков. Ожирение является одним из критериев метаболического синдрома (МС). При избыточной массе тела и ожирении происходят изменения в органах-мишенях, значимо увеличивающих риск развития тяжелой патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, печени и почек.
Диагностика ожирения у детей представляет
Смирнова Н.Н. 197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6-8. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад.И.П.Павлова, кафедра педиатрии с курсом последипломного образования. E-mail: nephro-uro-kids@mail.ru
определенные трудности. ИМТ, по мнению многих педиатров, не отражает соотношение жировой и мышечной массы. Маркер ИМТ - это маркер смешанного фенотипа ожирения, поэтому так мало ассоциаций между генами и ИМТ. В отношении обычных форм ожирения доказана твердая связь ИМТ с один геном - FTO - Fat Mass and Obesity Associated Gene (ген, связанный с жировой массой и ожирением) [2]. Предлагаются более значимые маркеры, такие как индекс жировой массы тела (ИЖМТ), окружность талии, соотношение окружности талии к ИЖМТ, внутрибрюшная жировая ткань (окружность живота по максимальным точкам), окружность бедер [3]. Наряду с глобальной эпидемией ожирения, появляются много сообщений о гломерулопатии при ожирении (ГО), связанной с прогрессированием патологии почек у взрослых и подростков [4].
Активно об ассоциации между массой тела и патологией почек заговорили в середине XX века. Около 50 лет назад были опубликованы результаты исследования, проведенного во Франции, в котором продемонстрировали взаимосвязь низкой массы тела при рождении, снижения массы действующих нефронов и компенсаторной гиперфильтрацией
с последующим развитием гломеруломегалии и вторичного гломерулосклероза. Был предложен термин «олигомеганефрония» [5]. В 1974-1975 гг. J.R. Weisinger и др. [6], A.H. Cohen [7] описали связь тяжелой формы ожирения и почечной патологии. B 1994 г. D'Agati описал специфическое патологическое повреждение почек, связанное с ожирением, характеризующееся вторичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС) у взрослых больных [8]. B 2001 году R.D. Adelman описал протеинурию и ФСГС у подростков с тяжелой формой ожирения [9].
ГО у взрослых определяется как клинический синдром морбидного ожирения, проявляющийся протеинурией без отеков и при нормальном уровне альбумина в сыворотке крови [10]. Считается, что основной механизм, приводящий к изменениям в нефроне, - гиперфильтрация из-за несоответствия увеличивающейся массы тела и относительного дефицита действующих нефронов. Это универсальный механизм, не зависящий от его происхождения. Врожденное малое число нефронов - одна из его причин. У атлетов высокого роста с увеличенным индексом массы тела, связанным с большой мышечной массой, также выявлялось поражение почек с гломеруломегалией и вторичным ФСГС [11]. В другой серии наблюдений через определенный промежуток времени после односторонней нефрэк-томии у лиц с ожирением развивались протеинурия и прогрессирующее снижение функции почек. Это состояние обозначено авторами как «нефропатия гиперфильтрации»; термин считается синонимом «гломерулопатии ожирения» [12].
Несмотря на прогрессирующую эпидемию ожирения, охватившую детей по всему миру, гломерулопатия развивается лишь у небольшой части этих детей. В соответствии с концепцией «трех ударов» [13], малое число нефронов при рождении может быть «первым ударом», тогда как «третий удар» - развитие ожирения и инсулиноре-зистентности. В контексте патологии почек у детей уменьшенная масса нефронов и риск развития терминальной стадии почечной недостаточности ассоциированы с рождением ребенка с массой тела, малой к сроку гестации, или с преждевременным рождением с массой тела, соответствующей сроку гестации [14]. Во многих исследованиях представлены подтверждения гипотезы, что масса тела при рождении связана с заболеваниями в последующей жизни (гипотеза Barker). В частности, установлена зависимость между уменьшенной массой при рождении и увеличенным риском ише-мической болезни сердца, сахарным диабетом 2-го
типа, гипертонией, гиперлипидемией, инсультом и инфарктом [15].
Воздействие неблагоприятных факторов на плод объясняют несколько теорий. Среди них - теория «сберегающего фенотипа» [16], позже пересмотренная Глакменом и Хэнсоном [17]. Авторы предполагают, что нарушения во внутриматочной окружающей среде, например, недостаток питательных веществ или высокий уровень глюкокортикоидов, у эмбриона включает механизмы адаптации для выживания. Однако, если влияние неблагоприятных факторов сохраняется, изменения становятся необратимыми. Глакмен и Хэнсон ввели термин «прогнозирующий адаптивный ответ» - «predictive adaptive response» [18]. Эмбриональная гипотеза инсулина по Хаттерсли предполагает, что отношения между небольшим размером при рождении и нарушенной толерантностью к глюкозе во взрослой жизни могут быть объяснены унаследованным дефицитом секреции или активности инсулина [19, 20]. Задержка внутриутробного развития -«intrauterine growth restriction» (IUGR) - приводит не только к уменьшению массы тела при рождении, но и, как предполагается, программирует снижение количества нефронов в почке [21].
Описаны целый ряд метаболических нарушений у индивидуумов, рожденных с малой массой тела. Так, например, экспериментальные и клинические данные указывают на то, что дети с низкой массой тела при рождении (менее 2500 г) в последующем имеют более высокое содержание мочевой кислоты в сыворотке крови [22]. Еще одним метаболическим изменением, связанным с различными функциональными и структурными адаптивными физиологическими процессами в постнатальной жизни, являются маркеры генетической ассоциации между ранним ростом и функцией эндотелия [23]. Матрица металлопротеиназ (MMPs), как известно, участвует в деградации компонентов внеклеточного матрикса (ECM). Эти протеоли-тические ферменты ассоциированы с развитием сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома. В связи с тем, что они также се-кретируются эндотелиальными клетками, девиации MMPs, может служить маркером эндотелиальной дисфункции [24]. Взаимодействия между MMPs и коллаген-стимулирующими факторами играют важную роль в поддержании баланса биосинтеза и деградации сосудистой стенки. Нарушение такого баланса способствует развитию сердечнососудистых повреждений.
Инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I) имеет коллаген-стимулирующую и эндокринную
активность воздействия на ткани многочисленных органов-мишеней. Было показано, что низкие уровни IGF-I могут увеличивать риск сердечнососудистых заболеваний у здоровых людей [25]. Пониженный уровень IGF-1 обнаружен у людей с низкой массой тела при рождении [26]. При изучении плазменных концентраций ММР-2, ММР-9, Т1МР-2 (ингибиторы ткани металлопротеиназы 2), IGF-I и связывающего белка IGFBP-3 у детей найдены корреляционные связи между массой тела при рождении, уровнем артериального давления и эндотелиальной дисфункцией [27].
Морфологические изменения при ГО заключаются в расширении мезангиального матрикса, гипертрофии клубочков и уменьшении плотности подоцитов с отделением ножек подоцитов от гло-мерулярной базальной мембраны. Эти изменения часто сочетаются с развитием вторичного ФСГС. Ожирение само по себе не является единственной причиной этой нефропатии. Скорее всего, это «третий удар» для пациентов, которые имеют врожденную или приобретенную уменьшенную массу нефронов и генетическую уязвимость для действия цитокинов, вырабатываемых жировой тканью [28]. Следовательно, ожирение и недоношенность - аддитивные факторы риска патологии почек уже в детском возрасте [29].
В последние годы появились термины «Здоровое ожирение» и «Нездоровое ожирение». Определены биохимические критерии этих двух фенотипов конституционального ожирения. Основным отличием служит наличие или отсутствие инсулиноре-зистентности (ИР) [30, 31]. ИР в настоящее время признается основным патогенетическим звеном МС. ИР тесно связана с развитием эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, дислипиде-мии, системного воспаления и активации РААС, поэтому позиционируется как «нетрадиционный фактор риска» развития сердечно-сосудистых заболеваний [31, 32]. ИР определяется как снижение чувствительности органов-мишеней к биологическим эффектам инсулина. Главные функции инсулина включают стимулирование захвата глюкозы скелетными мышцами, ингибирование продукции глюкозы печенью и подавление липолиза в жировой ткани [33]. Основные причины ИР включают генетические факторы, ожирение, гиподинамию, алиментарные факторы, воздействие некоторых медикаментов и старение.
Ведущие механизмы развития ИР могут быть определены по принципу: где находится первичный дефект - перед рецептором, в самом рецепторе или за ним. Пре-рецепторные причины: аномальный
инсулин (мутация); антиинсулиновые антитела. Рецепторные причины: сниженное число рецепторов (главным образом, недостаточная активность тирозинкиназы); сниженная способность связывания инсулина; мутация рецептора инсулина; антитела, блокирующие рецептор. Пострецепторные причины: дефект сигнала трансдукции; мутация GLUT4 (теоретически эти мутации могут вызвать ИР, но полиморфизм гена GLUT4 редок). Обычна комбинация всех этих причин. Например, ожирение - наиболее частая причина ИР - связана, главным образом, с пострецепторными аномалиями, а также и со сниженным числом инсулиновых рецепторов [34].
Ожирение способствует развитию гиперин-сулинемии и ИР многочисленными путями. На клеточном уровне ожирение ведет к ИР через уменьшение окисления жирных кислот (ЖК) и усиление оксидативного стресса. Повышенный уровень ЖК ингибирует синтез адипоцитами ади-понектина - белка с молекулярной массой 30кДа, тормозящего липогенез. Механизм, с помощью которого ожирение влияет на уровень адипонекти-на, до конца не ясен. Он может быть опосредован увеличенным уровнем фетуина-А (fetuin-A) - белка с молекулярной массой 64 кДа, секретируемого печенью и связывающего и ингибирующего тиро-зинкиназу инсулинового рецептора в скелетных мышцах и печени, что прерывает трансдукцию сигнала инсулина и вызывающего ИР в этих тканях. Взаимодействие между адипонектин и фетуином-А предположительно регулирует чувствительность тканей к инсулину еще и потому, что оба они кодируются геном 3q27, экспрессия которого описана как при сахарном диабете, так и при МС. Действительно, фетуин-А и адипонектин у людей имеют обратную корреляцию: фетуин-А угнетает mRNA, кодирующую адипонектин в культуре человеческих адипоцитов. Высокий уровень фетуина-А прямо коррелирует с повышенным ИМТ, уровнем триглицеридов; обратные корреляции доказаны для пониженного уровня адипонектина с ИМТ и уровнем триглицеридов [35].
В настоящее время накопилось значительное число экспериментальных данных и клинических наблюдений, подтверждающих тесную взаимосвязь кальциотропных гормонов и фактора роста фибробластов-23 (ФРФ-23) с энергетическим и жировым обменом. Эта проблема подробно освещена в обзоре J.A. Fracisco, J. Clifford-Rosen [36]. Комплекс кальцитриол-рецептор осуществляет связь минерального, жирового и энергетического обмена. Однако корреляция между содержанием
витамина D и ИР в различных исследованиях неоднозначна [37]. Раскрыты отрицательные эффекты низких концентраций 25 (OH)D на уровни глюкозы натощак и при проведении перорального глюкозо-толерантного теста.
В одном из недавних исследований значимых отличий между уровнями витамина D у тучных больных с предиабетом и сахарным диабетом и пациентов с нормальным содержанием глюкозы не было найдено, однако, была выявлена обратная корреляция между уровнем 25(OH)D и гликированным гемоглобином, признанным маркером метаболизма глюкозы. В ряде исследований типа случай-контроль показано, что недостаточность витамина D приводит к ИР, сопровождается увеличением секреции инсулина и, в конечном итоге, приводит к возникновению МС. Была высказана гипотеза об «ионной» теории развития АГ, СД-2, ожирения и других проявлений МС, которая проявляется в увеличении концентрации внутриклеточного кальция, снижении содержания внутриклеточного магния.
Низкий уровень кальция в сыворотке крови вследствие ограниченного его потребления с пищей и дефицит витамина D приводят к вторичному повышению ПТГ, который, в свою очередь, вызывает увеличение концентрации внутриклеточного кальция, ведущее к усилению дифференцировки преадипоцитов в адипоциты и развитию ожирения. Увеличение потребления кальция с пищей и терапия 1,25-дигидроксивитамином D3 снижает активность адипогенеза, что было доказано в ряде исследований. Существуют данные, что повышение внутриклеточного кальция усиливает влияние 11 Р-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 на адипоциты, который так же, как и АТ II, приводит к повышению продукции кортизола в этих клетках [38].
Ожирение и ИР - общепризнанные главные причины развития эндотелиальной дисфункции (ЭД). Взаимосвязь между ожирением, ИР и ЭД предполагает существование общих регуляторов этих трёх явлений. Избыточное накопление жировой ткани не только активирует воспалительные реакции, но и способствует проявлению ИР, что усиливает ЭД. Эктопическая аккумуляция липи-дов и избыточная секреция провоспалительных адипокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), резистин, ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1, plasminogen activator inhibi-tor-1) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), ослабляют действие инсулина, увеличивают ИР, атерогенную дислипи-демию и гиперинсулинемию. TNF-a - центральная
субстанция, связующая диабет, ИР, ожирение и ЭД. Эта субстанция может индуцировать синтез других цитокинов, способных усугубить ЭД [39]. ИР часто ассоциирована с ЭД и играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме участия в гомеостазе глюкозы, инсулин известен как сосудистый гормон, действующий по-разному в физиологических и патологических условиях; он может оказывать как протекторное, так и атерогенное воздействие на сосуды. Баланс между NO-зависимой вазодилатацией и эндотелин-1-зависимой вазоконстрикцией поддерживается инсулином. Эта регуляция опосредована двумя сигнальными системами: фосфатидилинозитол-3-киназой (ФИ3К) и митоген-активированной про-теинкиназой (МАПК) в сосудистом эндотелии. В условиях ИР ослабление активности ФИ3К может вызвать дисбаланс между продукцией NO и секрецией эндотелина-1 и приводить к ЭД [40].
Известны два пути проникновения инсулина в нефрон: первый - путем гломерулярной фильтрации и последующей реабсорбции из клеток канальцев; второй - путем диффузии из перитубулярных капилляров [41]. Инсулин действует почти во всех сегментах нефрона. Он регулирует проницаемость фильтрационного барьера клубочка и выступает как мощный стимулятор реабсорбции натрия.
Интегральный компонент фильтрационного барьера в почечных клубочках - подоцит - находится в уникальном положении. Он обменивается химическими и механическими сигналами с капиллярами, боуменовой капсулой; гломеруляр-ной базальной мембраной. Как в любой клетке, способность подоцита принимать сигналы из окружения и передавать их во внутриклеточное пространство зависит от специфических молекул, находящихся на клеточной мембране, способных отвечать на дружественные сигналы и блокировать вредоносные [35]. В серии экспериментов in vitro, имитирующих генетическую мутацию нефрина и в отсутствие его, исследователи оценили влияние этого белка на чувствительность подоцитов к инсулину. Глюкоза входит в подоциты через транспортер - белковый комплекс ГЛЮТ4 под влиянием инсулина и адипонектина. Нефрин, один из ключевых компонентов щелевой диафрагмы подоцитов, -необходимая субстанция для слияния ГЛЮТ1 и ГЛЮТ4 с поверхностью мембраны клетки. Это -определяющий момент для обеспечения энергией, необходимой для преодоления фильтрационного барьера в условиях увеличения постпрандиально-го кровотока через гломерулы. Нефрин благодаря своей структуре оказывает антипротеинурический
эффект в поддержании целостности щелевой диафрагмы. Интересно, что нефрин играет такую же роль во внутриклеточном трафике инсулиновых везикул в панкреатических бета-клетках при стимуляции глюкозой крови. Форнони и соавт. обнаружили, что в островковых клетках пациентов с сахарным диабетом 2-го типа экспрессия нефрина понижена и негативно коррелирует с ИМТ. Нефрин первично экспрессируется в бета-клетках, где он обнаружен как в плазматических мембранах, так и в инсулиновых везикулах. Показано, что глюкоза стимулирует экзоцитоз нефрина в подоциты и что его роль в усилении экзоцитоза инсулина из бета-клеток частично зависит от ремоделирования цитоскелета актина. Дефицит нефрина in vivo -результат нарастающего оксидативного стресса, что, в свою очередь, ведет к стимуляции реакций воспаления [35].
В проксимальном канальце реабсорбируется около 70% общего натрия, профильтрованного через клубочки. Инсулин усиливает реабсорбцию натрия за счет активации натрий/водородного обменника 3-го типа (Na+-H+ exchanger type 3 (NHE3). Na-K-ATPase также является мишенью для действия инсулина в отношении реабсорбции натрия. Кроме того, инсулин стимулирует базо-латеральный Na-HCO3 котранспортер, которому принадлежит главная роль в выведении натрия и бикарбоната из клеток проксимального канальца. В петле Генле инсулин стимулирует Na-K-2Cl-котранспортер (NKCC2) и Na-K-ATPase.[42] Более того, М. Tsimaratos et al. выяснили, что С-пептид, продукт расщепления проинсулина, стимулирует Na-K-АТФазу в толстом восходящем сегменте, что опосредуется протеинкиназой С [43]. Хорошо известно, что в дистальном канальце, включая дистальный сегмент и собирательные трубочки, инсулин стимулирует амилорид-чувствительный эпителиальный натриевый канал (ENaC). Более того, в этом сегменте инсулин стимулирует и Na-K-АТФазу. Исходя из этих представлений, DeFronzo et al. сделали вывод, что гиперинсулинемия и гипергликемия увеличивают реабсорбцию натрия из дистального канальца [44]. В дистальном канальце существуют и другие транспортеры и киназы, чувствительные к действию инсулина, такие как with-no-lysine (WNK) kinases («киназы, не содержащие лизин») и натрий-хлор-транспортер [42].
В настоящее время накоплен большой клинический и экспериментальный материал, доказывающий важную роль ИР в патогенезе заболеваний почек. Показано, что ИР - независимый фактор риска и предиктор развития и прогрессирования
почечной патологии, включая уролитиаз, кистоз-ную болезнь почек и опухоли почек [45]. Доказана роль мутации INSR-гена инсулинового рецептора в развитии гиперкальциурии и нефролитиаза [47]. Результаты исследований последних лет показали, что ИР выявляется уже на начальных стадиях хронической болезни почек (ХБП), в том числе и при поражении почек, не связанном с сахарным диабетом и ожирением. ИР может быть отнесена к неиммунным механизмам прогрессирования ХБП. Концентрация иммунореактивного инсулина, исследуемого натощак, и индексы ИР у пациентов с начальной и умеренно выраженной ХБП в целом значительно выше по сравнению с показателями, полученными в общей популяции [47]. Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина является фактором, определяющим неблагоприятный прогноз течения ХБП, наряду с артериальной гипертензией и протеинурией.
По данным исследования, длившегося 6 лет и включающего ретроспективно отобранную группу пациентов с гистологически диагностированной ^А-нефропатией и начальными стадиями ХБП (исследование включало 174 человека, 104 из которых мужчины, в начале исследования средний возраст пациентов составлял 48,5 лет, индекс массы тела 26 кг/м2), установлено, что пациенты с прогрессирующим течением нефрита, определяемым как повышение уровня цистатина-С на 20% от исходного значения за период наблюдения, имели более высокие показатели периферической ИР по сравнению с группой, характеризующейся стабильным течением ^А-нефропатии [48, 49]. В ходе комплексного исследования гормонального гомеостаза у больных с хроническим гломеруло-нефритом установлено, что нарушения углеводного обмена, секреции ИРИ, С-пептида и контринсу-лярных гормонов (глюкагона, соматотропина, про-лактина) формируются в доазотемическую стадию болезни, прогрессируют по мере развития ХПН и отягощают клиническое течение ХГН [50]. Среди взрослых больных с первичными гломерулярными и интерстициальными поражениями почек ХБП С3-4 стадией, периферическая ИР выявлены у 79% пациентов [51].
Механизм формирования ИР при ХБП, видимо, универсален и не зависит от ее этиологии. При сравнении данных обследования пациентов с ХБП С1-4 стадий и ^А-нефропатией и поликистозной болезнью почек было продемонстрировано, что выраженность ИР практически одинакова как при иммунном, так и неиммунном характере поражения почек [52]. В литературе имеются ограниченное
число публикаций, в которых представлена связь приобретенных заболеваний почек у детей со степенью ИР. По данным китайских педиатров, у детей с первичным нефротическим синдромом (НС) доказаны значимые корреляционные связи между степенью инсулинорезистентности (по данным НОМА-ИР) и артериальным давлением, уровнем креатинина и триглицеридов в плазме. Это, по мнению авторов, говорит о значимости инсули-ночувствительности как фактора, влияющего на течение заболевания почек. С-пептид в сыворотке крови, определяемый натощак, был повышен при первичном НС, что расценено как фактор нефро-протекции [53].
ИР тесно связана со всеми компонентами МС и активно участвует в патогенезе поражения всех органов-мишеней при ожирении и МС, прежде всего - в прогрессировании дисфункции сердечнососудистой системы, печени и почек. Современные представления о природе ИР дают основания рассматривать её как важную предпосылку для развития ХБП и вне связи с ожирением и сахарным диабетом. ИР и патология почек - тесно связанные феномены, усиливающие друг друга, независимо от того, что в этом тендеме первично. Сегодня можно говорить о необходимости развития «метаболической нефрологии», рассматривающей работу почки в физиологических и патологических условиях в зависимости от особенностей метаболизма в целом организме. Нам представляется это положение особенно актуальным в педиатрической нефрологии, поскольку все особенности обмена веществ закладываются и формируются на ранних этапах онтогенеза. Оценка трофического и метаболического статуса ребенка дает возможность ранней и эффективной профилактики.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Hedley A, Ogden CL, Johnson CL et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA 2004; 291:2847- 2850
2. Weedon MN. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science 2007; 316:889-894
3. Sofia Inez et al. Obesity Facts 2008;1:138-145 Published online: June 20, 2008 DOI: 10.1159/000137665
4. Adelman RD, Restaino JG, Alon US, Blowley DL Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents. J Pediatr 2001; 138:482-485
5. Royer P, Habib R, Mathieu H, Coutecuisse V. L'hypola-sie rénale bilaterale congénitale avec réduction du nombre et hypertrophie des néphrons chez l'enfant. Annales de Pédiatrie 1962;9:133-140
6. Weisinger JR, Kempson RL, Eldridge FL, Swenson RS. The nephrotic syndrome: a complication of massive obesity. Ann Intern Med 1974; 81: 440-447
7. Cohen AH. Massive obesity and the kidney. Am J Pathol1975; 81:17-130
8. D'Agati V. The many masks of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 1994; 46:1223-1241
9. Adelman RD, Restaino JG, Alon US, Blowley DL. Proteinuria and focal segmental glomerulosclerosis in severely obese adolescents. J Pediatr 2001; 138:482-485
10. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM et al. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001; 59:1498-1509
11. Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri AM et al. Secondary focal segmental glomerulosclerosis in non-obese patients with increased muscle mass. Clin Nephrol 2003; 60(4):233-241
12. Tomaszewski M, Charchar FJ, Maric C et al. Glomerular hyper filtration: a marker of metabolic risk. Kidney Int 2007; 71:816-821
13. Смирнов АВ, Румянцев АШ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. XXI век - время интегративной нефрологии. Нефрология 2015; 19(2): 26-31 [Smirnov AV, Rumyantsev ASh, Dobronravov VA, Kayukov IG. XXI century - the time of integrative nephrology. Nephrology 2015; 19(2): 26-31]
14. Vikse BE, Irgens LM, Leivestad T et al. Low birth weight increases risk for end stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19:151-157
15. Hovi P, Andersson S, Raikkonen K et al. Ambulatory blood pressure in young adults with very low birth weight. J Pediatr 2010; 156: 54-59
16. Phillips DI. Insulin resistance as a programmed response to fetal undernutrition. Diabetologia 1996; 39: 1119-1122
17. Gluckman P, Hanson M (eds). The Fetal Matrix: Evolution, Development and Disease. Cambridge: Cambridge University Press, 2005
18. Gluckman PD, Hanson MA. Developmental origins of disease paradigm: a mechanistic and evolutionary perspective. Pediatr Res 2004; 56: 311-317
19. Hattersley AT, Tooke JE. The fetal insulin hypothesis: an alternative explanation of the association of low birth weight with diabetes and vascular disease. Lancet 1999; 353: 1789-1792
20. Day IN, Chen XH, Gaunt TR et al. Late life metabolic syndrome, early growth, and common polymorphism in the growth hormone and placental lactogen gene cluster. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5569-5576
21. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyper filtration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int 1996; 49: 1774-1777
22. Ingelfinger JR. Pathogenesis of perinatal programming. Curr Opin NephrolHypertens 2004; 13:459-464
23. Leeson CP, Kattenhorn M, Morley R et al. Impact of low birth weight and cardiovascular risk factors on endothelial function in early adult life. Circulation 2001; 103:1264-1268
24. Raffetto JD, Khalil RA. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease. Biochem Pharmacol 2008; 5: 78-84
25. Juul A, Scheike T, Davidsen M et al. Low serum insulinlike growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation 2002; 106:939-944
26. Johnston LB, Dahlgren J, Leger J et al. Association between insulin-like growth factor I (IGF-I) polymorphisms, circulating IGF-I, and pre- and postnatal growth in two European small for gestational age populations. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4805-4810
27. Ricardo Sesso, Maria C.P. Franco. Abnormalities in Metal-loproteinase Pathways and IGF-I Axis: A Link between Birth Weight, Hypertension, and Vascular Damage in Childhood. American journal of hypertension 2010; 23 (1): 6-11
28. Carolyn L. Abitbol; Maria M. Rodriguez. Obesity-Related Nephropathy in Children. Pediatr Health 2009; 3(2):141-153
29. Carolyn LA, Chandar J, Rodriguez MM et al. Obesity and preterm birth: additive risks in the progression of kidney disease in children. Pediatr Nephrol 2010; 23(3):413-419
30. Kursawe R. Metabolic Syndrome in Pediatrics: The Role of Lipid Partitioning. Ann Pediatr Child Health 2014; 2(1): 1007
31. Siew ED, Ikizler TA. Determinants of insulin resistance and
its effects on protein metabolism in patients with advanced chronic kidney disease. Contrib Nephrol 2008; 161:138-144
32. Hien Phama, Kristina M. Utzschneiderb and Ian H. de Boera Measurement of insulin resistance in chronic kidney disease. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2011; 20:640-646
33. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005; 365:1333-1346
34. van Raalte DH, Brands M, van der Zijl NJ, et al. Low-dose glucocorticoid treatment affects multiple aspects of intermediary metabolism in healthy humans: a randomised controlled trial. Diabetologia Aug 2011; 54(8):2103-2112
35. George Bayliss, Larry A. Weinrauch, John A. D'Elia Pathophysiology of Obesity-related renal Dysfunction Contributed to Diabetic nephropathy. CurrDiab Rep DOI 10. 1007/s11892-012-0288-1
36. Paula FJA, Rosen CJ. Bone remodeling and Energy metabolism: New perspectives. Bone research 2013; 1(1): 72-84. doi: 10.4248/BR201301005
37. Tai K, Need AG, Horowitz M, Chapman IM. Vitamin D, glucose, insulin, and insulin sensitivity. Nutrition 2008; 24(3): 279-285
38. Дудинская ЕН, Ткачева ОН. Роль витамина Д в развитии артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 11(3): 77-81 [Dudinskaia EN, Tkacheva ON. Rol" vitamina D v razvitii arterial'noi' gipertenzii. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika 2012; 11(3): 77-81]
39. Karolina DS, Silambarasan M, Armugam A, Yeyaseelan K. MicroRNAs and Endothelial Dysfunction in Relation to Obesity and Type2 Diabetes J Mol Genet med. S1: 011.doi:10.4172/1747-0862.S1-011)
40. Ranganath Muniyappa, James R. Sowers Role of insulin resistance in endothelial dysfunction. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders 2013; 14 (1): 5-12
41. Rabkin R, Ryan MP, Duckworth WC. The renal metabolism of insulin. Diabetologia 1984; 27 ( 3): 351-357
42. Shoko Horita, George Seki, Hideomi Yamada et al. Insulin Resistance, Obesity, Hypertension, and Renal Sodium Transport. International Journal of Hypertension 2011; Article ID 391762, 8 pages http://dx.doi.org/10.4061/2011/391762
43. Tsimaratos M, Roger F, Chabardes D et al. C-peptide stimulates Na+,K+-ATPase activity via PKC alpha in rat medullary thick ascending limb. Diabetologia 2003; 46 (1): 124-131
44. DeFronzo RA, Cooke CR, Andres R. The effect of insulin on renal handling of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. Journal of Clinical Investigation 1975; 55 (4): 845-855
45. Тюзиков ИА. Инсулинорезистентность как системный фактор патогенеза заболеваний почек. Сахарный диабет 2014; (1): 47-56 [Tiuzikov IA.Insulinorezistentnost" kak sistemnyT faktor patogeneza zabolevanii" pochek. SaharnyT diabet 2014; (1): 47-56]
46. Simpkin A, Cochran E, Cameron F et al. Insulin receptor and the kidney: nephrocalcinosis in Patients with Recessive INSR Mutations. Nephron Physiology 2014;128: 55-61 DOI: 10.1159/000366225
47. Becker B, Kronenberg F, Kielstein J et al. Renal insulin resistance syndrome, adiponectin and cardiovascular events in patients with kidney disease: the mild and moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1091-1098
48. Kaartinen K, Syrjanen J, Porsti I et al. Insulin resistance and
the Progression of IgA glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2006; 12: 1-6
49. Леванковская ЕИ, Швецов МЮ, Зилов АВ, Шилов ЕМ. Инсулинорезистентность как ранний предиктор неблагоприятного течения хронической болезни почек недиабетической этиологии. Нефрология и диализ 2010; 12(2): 74-81 [Levankovskaia EI, Shvetcov MIu, Zilov AV, Shilov EM. Insulinorezistentnost" kak rannii" prediktor neblagopriiatnogo techeniia khronicheskoi" bolezni pochek nediabeticheskoi" e tiologii. Nefrologiia i dializ.2010; 12(2): 74-81]
50. Казакова ИА. Клинико-патогенетические механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита при формировании хронической почечной недостаточности. Авто-реф. дис. ...д-ра мед.наук. Пермь, 2005 [Kazakova IA. Cliniko-patogeneticheskie mehanizmy" progressirovaniia khronicheskogo glomerulonefrita pri formirovanii khronicheskoi" pochechnoi" nedostatochnosti. Avtoreferat dis .d.m.n. Perm", 2005]
51. Chen J, Muntner P, Hamm L et al. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults. J Am Soc Nephron 2003; 14: 469-477
52. Sechi L, Catena C, Zingaro L et al. Abnormalities of glucose metabolism in patients with early renal failure. Diabetes 2002; Vol. 51: 1226-1232
53. Jiaping Jin, Bo Jin, Songming Huang et al. Insulin resistance in children with primary nephrotic syndrome and normal renal function. Pediatr Nephrol 2012; 27 (10):1901-1909
Сведения об авторах:
Проф. Смирнова Наталия Николаевна, д.м.н. Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6-8. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра педиатрии с курсом последипломного образования. Тел.: 8-921-995-45-66, E-mail: nephro-uro-kids@mail.ru Prof. Smirnova Natalia N MD, PhD, DmedSci Affiliation: Russia 197022, St-Petersburg, L.Tolstoy str., 6-8. First pavlov St-Petersburg State Medical University. Department of Pediatrics. Phone: 8-921-995-45-66E-mail: nephro-uro-kids@ mail.ru
Доцент Куприенко Наталья Борисовна, к.м.н. 197022 Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6-8. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра педиатрии с курсом последипломного образования. Тел.: 8-951-643-80-86, E-mail: n-b-k@bk.ru Senior lecturer KuprienkoNatalja B.
Affiliation: Russia 197022, St-Petersburg, L.Tolstoy str.., 6-8. First pavlov St-Petersburg State Medical University. Department of Pediatrics. Phone:8-9516438086E-mail: n-b-k@bk.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 10.01.2016 г.
Принята в печать: 18.03.2016 г.
