ИНСУЛИНОМА. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Инсулинома. Клиническое наблюдение

Д.м.н. И.В. Друк1, С.С. Сафронова1, Е.Н. Подольский2, А.А. Марикян2,

к.м.н. А.Г. Шиманская1, д.м.н. С.И. Мозговой1, С.Б. Глатко3, профессор А.В. Кононов1,

О.О. Миронова2, к.м.н. И.И. Минаев3, А.Ю. Гамбург1

1ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск 2ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России, Омск

3БУЗОО «Клинический онкологический диспансер», Омск

РЕЗЮМЕ

Инсулинома — наиболее распространенная панкреатическая нейроэндокринная опухоль, обусловливающая развитие гипогликеми-ческого симптомокомплекса вследствие эндогенного органического гиперинсулинизма. В 85—90% случаев инсулинома представляет собой солитарную доброкачественную опухоль. Множественные синхронные или метахронные инсулиномы могут возникать при множественной эндокринной неоплазии типа 1. «Золотым стандартом» диагностики является проба с трехдневным голоданием, цель которого — провокация патогномоничной триады Уиппла. Визуализирующие методы исследования включают компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, трансабдоминальное и эндоскопическое ультразвуковое исследование и методы молекулярной визуализации. Радикальным методом лечения является хирургический, а именно энуклеация опухоли или резекция части поджелудочной железы. Операция в подавляющем большинстве случаев обеспечивает полное излечение. Консервативная тактика лечения рассматривается, когда состояние здоровья пациента значительно повышает риск хирургического вмешательства. В статье представлено описание клинического наблюдения инсулиномы, демонстрирующее классическое течение доброкачественной инсулиномы, информативность основных лабораторно-инструментальных методов диагностического поиска, включая типичные результаты пробы с голоданием, первого этапа визуализации и иммуногистохимического исследования, в также эффективность оперативного лечения как метода выбора терапии солитарных доброкачественных инсулином. Органический гиперинсулинизм маскировал клинические проявления сахарного диабета 2 типа у пациентки с факторами риска. Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, эндогенный гиперинсулинемический гиперинсулинизм, инсулинома, поджелудочная железа, диагностика, лечение.

Для цитирования: Друк И.В., Сафронова С.С., Подольский Е.Н. и др. Инсулинома. Клиническое наблюдение. РМЖ. 2023;2:25-32.

ABSTRACT

Insulinoma. Case report

I.V. Druk1, S.S. Safronova1, E.N. Podolsky2, A.A. Marikyan2, A.G. Shimanskaya1, S.I. Mozgovoy1, S.B. Glatko3, A.V. Kononov1, O.O. Mironova2, I.I. Minaev3, A.Yu. Hamburg1

'Omsk State Medical University, Omsk

West Siberian Medical Center of Federal Medical-Biological Agency of Russian Federation, Omsk

3Clinical Oncological Dispensary, Omsk

Insulinoma is the most common pancreatic neuroendocrine tumor that causes the development of a hypoglycemia due to endogenous hyperinsulinism. In 85-90% of cases, insulinoma is a solitary benign tumor. Multiple synchronous or metachronous insulinomas can occur in multiple endocrine neoplasia type '. The gold standard of diagnostics is a 72-hour fast, the purpose of which is to provoke the pathognomonic Whipple's triad. Imaging techniques include computed tomography, magnetic resonance imaging, transabdominal and endoscopic ultrasound, and molecular imaging techniques. The radical treatment method is surgical, namely, tumor enucleation or pancreatectomy. The operation in the vast majority of cases provides a complete cure. Conservative treatment tactics are considered when the patient's health condition significantly increases the risk of surgical intervention. The article presents a description concerning the clinical case of insulinoma, demonstrating the standard course of benign insulinoma, the information value of the main laboratory and instrumental methods of diagnostic search, including typical results of a fasting test, the first stage of imaging and immunohistochemistry, as well as the efficacy of surgical treatment as a method of treatment tactics for solitary benign insulinoma. Organic hyperinsulinism masked the clinical manifestations of type 2 diabetes mellitus in a patient with risk factors.

Keywords: neuroendocrine tumors, endogenous hyperinsulinism, insulinoma, pancreas, diagnosis, treatment. For citation: Druk I.V., Safronova S.S., Podolsky E.N. et al. Insulinoma. Case report. RMJ. 2023;2:25-32.

Введение

Нейроэндокринные новообразования (НЭН) представляют собой группу гетерогенных опухолей, которые возникают из диссеминированной эндокринной клеточной системы, в основном из органов желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (ПЖ). Классифицируются НЭН в соответствии с морфологией их клеток и индексом пролиферации (К1-67) как высокодифференцированные нейроэн-

докринные опухоли (НЭО), включая G1 (К1-67<2), G2 (К1-67 3-20%) и хорошо дифференцированный G3 (К1-67>20%), демонстрируя более благоприятное поведение по сравнению с плохо дифференцированными G3 и нейроэндокрин-ными карциномами (НЭК, мелко- и крупноклеточные). Реже встречаются опухоли бронхолегочного тракта (20-25%), которые в настоящее время классифицируются как типичные и атипичные карциноидные опухоли. Большинство НЭН

не функционируют, в то время как у меньшинства наблюдаются симптомы, связанные с гиперсекрецией биоактивных соединений [1]. Панкреатические НЭН (ПанНЭН) являются редкими новообразованиями, проявляются симптомами гиперпродукции гормонов Наиболее распространенным вариантом ПанНЭО является инсулинома, происходящая из р-клеток ПЖ и обусловливающая развитие гипоглике-мического симптомокомплекса. Согласно данным эпидемиологических исследований частота новых случаев заболевания за последние годы не увеличилась, составляя 1-3 случая на 1 млн человек в год в любом возрасте [2]. Основной пик распространенности приходится на пятое десятилетие жизни, заболеваемость у женщин несколько выше, чем у мужчин [2, 3]. В 85-90% случаев инсулиномы представляют собой солитарные доброкачественные опухоли, в 10-15% выявляются множественные опухоли, менее 6% опухолей оказываются злокачественными [4]. Множественные синхронные или метахронные ПанНЭО/инсулиномы могут возникать при множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1). Практически 50% пациентов с МЭН-1 имеют ПанНЭО [2]

Клинические проявления инсулином

В основе клинических проявлений лежит автономная гиперпродукция инсулина, провоцируемая голоданием или физическими упражнениями Не подчиняясь физиологическим механизмам, регулирующим гомеостаз глюкозы, инсулиномы приводят к развитию гипогликемии, в ответ на которую происходит выброс контринсулярных гормонов, вызывающих характерную симптоматику Отличительными чертами клинических проявлений инсулином являются вегетативные симптомы, связанные с компенсаторной активацией симпатической нервной системы, и нейрогликопенические вследствие снижения в крови уровня глюкозы — основного энергетического субстрата для головного мозга (табл 1) [2]

Важным клиническим проявлением инсулиномы считается увеличение массы тела (вплоть до развития морбид-ного ожирения) вследствие вынужденного частого приема пищи для устранения симптомов гипогликемии [5]

Первым шагом в диагностике инсулиномы является выявление гиперинсулинемической гипогликемии, которая может возникнуть спонтанно, но чаще требуется проведение пробы с голоданием. «Золотым стандартом» диагностики гипогликемического синдрома является проба с трехдневным голоданием, цель которого — провокация патогномоничной для инсулиномы триады Уиппла [2]:

— возникновение приступов гипогликемии натощак;

— падение уровня глюкозы в крови ниже 3,0 ммоль/л во время приступа;

— купирование приступа внутривенным введением глюкозы

Более 95% случаев можно диагностировать на основе результатов этого простого теста Во время проведения пробы пациент находится под пристальным наблюдением медицинского персонала Начало голодания — это время последнего употребления пищи Во время голодания следует прекратить прием всех второстепенных лекарств В начале голодания берутся образцы крови для определения уровня глюкозы, инсулина, С-пептида [6]. В ходе проведения пробы исключается любой прием пищи, и каждые 6 ч проводится определение уровня глюкозы крови . Когда

Таблица 1. Отличительные симптомы гипогликемии [2]

1 Вегетативные симптомы Нейрогликопенические симптомы 1

Адренергические Затуманенное зрение

Сердцебиение Когнитивные нарушения

Тремор Изменение в поведении

Тревога Психомоторные нарушения

Возбуждение Спутанность сознания

Нервозность Дезориентация

Холинергические Потеря памяти

Потливость Судороги

Чувство голода Ступор

Парестезии

1 1

уровень глюкозы в плазме падает ниже уровня 3,3 ммоль/л (60 мг/дл), образцы следует брать каждые 1-2 ч под тщательным наблюдением . Голодание продолжается до тех пор, пока уровень глюкозы в плазме не упадет ниже 2,5 ммоль/л (уровень глюкозы в плазме менее 3,0 ммоль/л является альтернативной конечной точкой, если ранее была задокументирована триада Уиппла) и не проявятся симптомы нейроглюкопении [6]

При гликемии менее 3,0 ммоль/л в сочетании с симптомами гипогликемии проводится забор венозной крови для определения уровня инсулина, проинсулина и С-пепти-да Поскольку абсолютный уровень инсулина повышен не у всех пациентов с инсулиномами, неопределяемый или неповышенный уровень инсулина не исключает инсулиному Значения инсулина, равные или превышающие 3 мкЕд/мл при уровне глюкозы в крови менее 3 ммоль/л, с высокой вероятностью свидетельствуют в пользу инсулиномы Большинство специалистов предпочитают ориентироваться на более строгие предельные значения глюкозы, составляющие 2,2 ммоль/л или менее для повышения диагностической специфичности. Из-за потенциальной повышенной секреции проинсулина, которая не обнаруживается с помощью используемых в настоящее время анализов на инсулин, обычно рекомендуется также измерять уровни проинсули-на и/или С-пептида, особенно в тех случаях, когда уровень инсулина в крови низкий или неопределяемый [1]. Результат определения указанных маркеров, а также содержания в крови пероральных сахароснижающих препаратов позволяет проводить дифференциальную диагностику между эндогенным и экзогенным гиперинсулинизмом (табл 2)

Примерно у 75% пациентов с инсулиномами гипогликемия диагностируется после 24-часового голодания, у 90-94% — через 48 ч . Тем не менее некоторые эксперты утверждают, что продление голодания до 72 ч сводит к минимуму ошибочный диагноз и максимизирует вероятность диагностики инсулиномы [6]

Визуализация инсулином

При наличии эндогенной гиперинсулинемической гипогликемии проводятся визуализирующие исследования, успешно выявляющие примерно 75% инсулином. Анатомическая локализация доброкачественных инсули-

Таблица 2. Дифференциальная диагностика симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы <3,0 ммоль/л) после длительного голодания [6]

С-пептид, нмоль/л Проинсулин, пмоль/л Прием пероральных гипогликемических препаратов Интерпретация

>>3 <0,2 <5 Нет t экзогенный инсулин

>3 >0,2 >5 Нет t эндогенный инсулин*

>3 >0,2 >5 Да Ятрогенная гипогликемия

Примечание. "Инсулинома; гипогликемия панкреатогенная, не связанная с инсулиномой; гипогликемия после операции желудочного шунтирования.

ном также важна для выбора между лапароскопической, роботизированной и открытой хирургической операцией, а также для выбора между энуклеацией или частичной пан-креатэктомией [2]. Процедуры визуализации могут включать традиционные методы: компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансабдоминальное и эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ), а также методы молекулярной визуализации .

Методы, наиболее часто используемые для выявления опухолей в ПЖ, включают трехфазную КТ и МРТ, а также эндоскопическое УЗИ [2]. По результатам КТ инсулиномы, как правило, небольшие (0,5-2 см) образования, гипер-васкулярные на ранних и поздних постконтрастных изображениях, в то время как нефункционирующие ПанНЭН, как правило, большие по размеру, могут быть кистозными или демонстрировать некротические изменения Метастазы в печень при злокачественных инсулиномах могут сочетаться с признаками стеатоза печени МРТ с большей вероятностью выявляет небольшие образования из-за лучшего контраста мягких тканей, однако это различие часто не считается клинически значимым из-за более длительного времени обследования и доступности МРТ Типичные нейроэндокринные опухоли проявляются в виде темных образований на Т1-взвешенных МР-изображениях и в виде ярких образований на Т2-взвешенных МР-изображениях. В остальном контрастное усиление и морфологические характеристики часто схожи с КТ (табл . 3).

Открытие молекулярных мишеней из-за сверхэкспрессии специфических рецепторов пептидных гормонов на поверхности НЭО привело к разработке нескольких методов радио-нуклидной визуализации, в том числе и для определения локализации ПанНЭН Рецептор глюкагоноподобного пепти-да-1 (рГПП-1) в основном экспрессируется на р-клетках ПЖ и поэтому является основной мишенью для визуализации инсулином, которые сложно диагностировать из-за их небольшого размера и анатомической близости к почкам Ин-сулинома обычно экспрессирует малое количество рецепторов соматостатина (рССТ), что приводит к низкой частоте выявления при использовании рССТ-визуализации. Однако рГПП-1 экспрессируются с высокой частотой и высокой плотностью в инсулиномах [7]. В отличие от доброкачественных инсулином, в злокачественных часто отсутствует ГПП-1 [8]. Были разработаны ГПП-1-подобные радиоли-ганды, сохраняющие высокую аффинность к рГПП-1. Один из таких радиолигандов — эксендин-4 . Процедура 68Ga-DOTA-exendin-4 ПЭТ/КТ с использованием эксендина-4, нацеленного на рГПП-1, вероятно, станет методом выбора при подозрении на инсулиному, не выявленную при обычной визуализации, а также при оценке множественных поражений ПЖ у пациентов с МЭН-1. Благодаря дополнительному преимуществу, заключающемуся в более коротком

Таблица 3. Чувствительность различных методов визуализации инсулином, % [2]

1 Метод визуализации Чувствительность, % 1

До операции

Трехфазная КТ 60-80

МРТ (взвешенные изображения Т1 + Т2 + подавление жира) 85-90

Эндоскопическое УЗИ 75-90

Селективная внутриартериальная стимуляция кальцием и венозный забор проб 80-90

Интраоперационно

Пальпация 70

Интраоперационное УЗИ (ИОУЗИ) 75-90

Пальпация + ИОУЗИ 85-95

Молекулярные

Визуализация рССТ ОФЭКТ/ПЭТ (68Gallium-SSTR) 46-50/50-86

ПЭТ с 18F-DOPA 50

Визуализация рГПП-1 ОФЭКТ/ПЭТ (68Ga-DOTA-exendin-4) 75/95

1 1

времени исследования и меньшей лучевой нагрузке, ПЭТ/ КТ 6^а^ОТА-ехепШп-4 был предложен в качестве метода диагностики выбора при подозрении на инсулиному и отрицательном результате обычной визуализации, что позволяет избежать громоздкой селективной внутриартериальной стимуляции кальцием с забором проб венозной крови [7].

При злокачественной инсулиноме экспрессия рГПП-1 ограничена, но часто сохраняется экспрессия рецепторов соматостатина, что делает их также пригодными для визуализации с помощью 68Ga-SSTR-ПЭТ/КТ. Экспрессируются рССТ на поверхности большинства хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей, при этом плотность экспрессии снижается в плохо дифференцированных образованиях. Долгое время рССТ подтипа 2 был единственным объектом визуализации и терапии, в настоящее время большое значение приобрели подтипы 3 и 5. Визуализация опухолей с различными характеристиками чувствительности возможна при применении однофо-тонной эмиссионной КТ (ОФЭКТ)/КТ с октреосканом (на протяжении многих прежних лет — «золотой стандарт» визуализации рССТ), ПЭТ/КТ с галлием (68Gallium-SSTR-ПЭТ

на основе 6^а^ОТАТОС (аффинность к рССТ подтипов 2, 3, 5), 6!^а^ОС (аффинность к рССТ подтипов 2, 3, 5) и 6^а^ОТАТАТЕ (аффинность к рССТ подтипа 2)); применяется в качестве стандартного метода визуализации для определения стадии нейроэндокринных опухолей Поскольку доброкачественные инсулиномы часто небольшие и обычно имеют низкую экспрессию рССТ, правильная локализация не всегда возможна с использованием 68Ga-SSTR-ПЭТ/КТ [7]. Альтернативными методами визуализации рССТ являются ПЭТ с ^-фтордезоксиглюкозой (показана высокая клиническая значимость для выявления прогрессирования заболевания с неблагоприятным клиническим исходом), ПЭТ с F-18 фтордигидроксифенила-ланином (^-ДОРА, описана роль в дифференциальной диагностике эндогенного гиперинсулинизма, является альтернативным ПЭТ-индикатором для стран, где недоступна визуализация 68Ga-SSTR) (табл . 3).

В настоящее время 68Ga-exendin-4 ПЭТ/КТ используется только в рамках клинических исследований и доступна лишь в нескольких центрах, однако многообещающие данные об эффективности при выявлении небольших рГПП-1-позитивных инсулином, вероятно, приведут к увеличению использования в клинической практике По мнению большинства участников международного консенсуса экспертов по молекулярной визуализации и те-раностике НЭН, 68Ga-exendin-4 ПЭТ/КТ станет методом первого выбора для выявления доброкачественной ин-сулиномы При инсулиноме со значительной экспрессией рССТ (рГПП-1-негативная, злокачественная инсулино-ма) 68Gallium-DOTA-SSA также является диагностическим и терапевтическим вариантом, когда применение ^^ОРА ПЭТ может быть затруднено физиологическим биораспределением в ПЖ [1].

Гистопатология нэо

Панкреатические НЭО имеют выраженную нейроэндо-кринную дифференцировку, которая проявляется особенностями морфологической структуры и иммуногистохи-мической экспрессией синаптофизина — маркера мелких везикул, а также в большинстве случаев хромогранина А — характерного неспецифического маркера, связанного с плотными секреторными гранулами [2, 5, 13]. Экспрессия хромогранина А может варьировать или отсутствовать в низкодифференцированных формах, при этом наличие синаптофизина обязательно для постановки диагноза НЭО Для подтверждения эпителиальной природы НЭО используют иммуногистохимическое окрашивание на кератины, большинство демонстрируют положительную экспрессию при окрашивании антителами к панцитокератину (АЕ1/ АЕ3) и антителами к низкомолекулярным цитокератинам (СК8, СК18, САМ 5. 2) [5]. Окрашивание инсулином не всегда положительное при инсулиномах и обычно не является обязательным требованием после постановки клинического диагноза [2]

Классификация нэо

В классификации НЭО введена градация ^1, G2 и G3) степени злокачественности панкреатических опухолей, основанная на оценках степени дифференцировки (митоти-ческого индекса) и пролиферативной активности опухоли, которую необходимо определять при помощи окрашивания на маркер пролиферации Ю-67 (табл. 4) [5].

Таблица 4. Классификация и градация ПанНЭН (ВОЗ, 2017 г.) [5]

Градация Индекс Ki-67, % Митотический индекс

Высокодифференцированные ПанНЭН: панкреатические НЭО

ПанНЭО G1 Менее 3 Менее 2

ПанНЭО G2 3-20 От 2 до 20

ПанНЭО G3 Более 20 Более 20

Низкодифференцированные ПанНЭН: панкреатический НЭР

ПанНЭР G3 Более 20 Более 20

Мелкоклеточный тип - -

Крупноклеточный тип - -

Смешанные нейроэндокринные и не нейроэндокринные новообразования

Примечание. Индекс пролиферации Ki-67 базируется на оценке более 500 клеток в областях наиболее высокого ядерного мечения, митотический индекс — на оценке митозов в 50 полях зрения при большом увеличении (0,2 мм2) в областях наибольшей плотности и выражается как митозы в 10 HPF (2 мм2). Градация определяется на основании наивысшего показателя. Для оценки индекса Ki-67 рекомендуется подсчет с использованием распечатанного изображения; НЭР — нейроэндокринный рак.

дифференциальная диагностика

У пациентов без сахарного диабета спектр заболеваний и состояний для дифференциальной диагностики гипогликемии довольно широк Среди причин гипогликемии у взрослых выделяют (по [6]):

— прием лекарственных средств (сахароснижающие средства, глюкагон (во время эндоскопии), индаме-тацин, фторхинолоны, сульфониламиды, салицила-ты, иАПФ, неселективные антагонисты в-адреноре-цепторов, инсулиноподобный фактор роста 1 и др );

— алкоголь;

— печеночную, почечную или сердечную недостаточность;

— сепсис, травму, ожоги;

— недостаточное питание;

— гормональный дефицит (кортизол, глюкагон, адреналин);

— опухоли неостровковых клеток (опухоли, секрети-рующие инсулиноподобный фактор роста 2);

— инсулиному (опухоли, секретирующие инсулин);

— панкреатогенную гипогликемию, не связанную с ин-сулиномой (незидиобластоз);

— операции желудочного шунтирования;

— антитела к инсулину или антитела к рецептору инсулина (болезнь Хирата, применение клопидогрела или а-липоевой кислоты);

— случайно скрытую или преднамеренную гипогликемию;

— генетические нарушения (мутация в гене АВСС8).

При дифференциальной диагностике гипогликеми-

ческих состояний необходимо учитывать гипогликемию, связанную с приемом медикаментозных средств, стимулирующих секрецию инсулина, — производных суль-фонилмочевины, меглитинидов или введения инсулина, а также возможные случаи при приеме неселективных

в-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, фторхинолоно-вых антибиотиков (ципрофлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина) и противогрибкового лекарственного препарата пентамидина [6, 8, 9]. Риск гипогликемии повышается при почечной недостаточности, заболеваниях печени, сепсисе, расстройствах пищевого поведения, употреблении алкоголя и наркотиков, перенесенной бари-атрической операции [6, 11]. Также дифференциальная диагностика проводится с инсулиновым аутоиммунным синдромом, для которого характерно наличие антител к инсулину и/или проинсулину, или рецептору инсулина у лиц, ранее не получавших экзогенный инсулин [6, 12]. Воздействие препаратов, содержащих сульфгидриль-ную группу, таких как клопидогрел или а-липоевая кислота, которая также содержит серу, может вызвать ин-сулиновый аутоиммунный синдром Предполагается, что сульфгидрильная группа разрушает дисульфидную связь инсулина, увеличивая ее иммуногенность [6]

Лечение инсулином

В настоящее время единственным радикальным методом лечения инсулином ПЖ является хирургический, а именно энуклеация опухоли или резекция части железы, поэтому важна точная локализация опухоли до или во время операции Операция в подавляющем большинстве случаев обеспечивает полное излечение Однако это должно выполняться только тогда, когда диагноз установлен, и только хирургом, который имеет опыт в хирургии ПЖ Инсулиномы обычно удаляются путем энуклеации опухоли, редко опухоли в головке ПЖ требуют панкреатодуоденэктомии Доказано, что лапароскопическая или роботизированная энуклеация инсулиномы возможна, особенно если поражение визуализируется до операции на КТ или УЗИ [1, 11]. Когда гипогликемию можно контролировать только с помощью диеты или небольших, хорошо переносимых доз диазоксида, и/или когда состояние здоровья пациента значительно повышает риск хирургического вмешательства, может быть рассмотрено только медикаментозное лечение Консервативная тактика при доброкачественных инсулинамах включает в себя изменение рациона питания с включением легких углеводов или нерафинированных углеводов, которые дают так часто, как требуется для предотвращения гипогликемии Нередко пациенты могут избежать симптомов гипогликемии в течение различных периодов времени, сокращая количество часов между приемами пищи . Для некоторых достаточно дополнительного питания перед сном (в 23:00); для других необходим перекус в середине утра, в середине дня и/или ночью в 3:00 Как правило, предпочтительны более медленно усваиваемые формы углеводов (например, крахмалы, хлеб, картофель, рис) Во время эпизодов гипогликемии для их купирования используются легкоусвояемые углеводы быстро (например, фруктовые соки с добавлением глюкозы или сахарозы) [1].

Осложнения и прогноз

Осложнения, связанные с инсулиномой, включают стойкую гипогликемию, вызывающую нарушения повседневной деятельности, необратимые нейрокогнитивные нарушения и смерть . У пациентов с инсулиномой 10-летняя выживае-

мость составляет 88% после успешного хирургического удаления, 87,5% пациентов излечиваются (без симптомов не менее 6 мес ) после операции По некоторым данным, 10-летняя выживаемость при злокачественных инсули-номах составляет 29% после успешного хирургического лечения . Пациенты с синдромом МЭН-1 или со злокачественными инсулиномами имеют более высокую частоту неудачных первоначальных операций или рецидивов заболевания. Частота рецидивов среди пациентов с МЭН-1 составляет около 21% в течение 10 и 20 лет, в то время как у пациентов без МЭН-1 сообщается о 5% рецидивов в течение 10 лет и 7% рецидивов — в течение 20 лет [13].

Клиническое наблюдение

Пациентка Н., 73 года, поступила в ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России (г Омск) с жалобами на слабость, головокружение, эпизоды потери сознания, сонливость

Считает себя больной с июня 2022 г. , когда на фоне относительного здоровья стала отмечать эпизоды выраженной общей слабости, головокружения, появление которых объясняла пропуском приема пищи (примерно 6-часовое голодание), а полное устранение связывала с приемом пищи . В связи с этим в течение 1-1,5 мес . пациентка увеличила кратность приема пищи до 5-6 раз день, на фоне чего отметила постепенное увеличение массы тела В июле 2022 г впервые при пропуске приема пищи в обед возник эпизод резкой слабости, нарушения координации движений и потери сознания Со слов пациентки, очнулась глубоким вечером, расценив время суток как раннее утро В связи с указанными жалобами пациентка обратилась за медицинской помощью амбулаторно, была консультирована неврологом, обследована (включая МРТ головного мозга). Ввиду отсутствия данных за неврологическую патологию было рекомендовано наблюдение и обследование у терапевта, чем пациентка пренебрегла . Через несколько недель пациентка была госпитализирована бригадой скорой медицинской помощи, вызванной соседями по подъезду, которые обнаружили пациентку стоящей на улице босиком, не ориентирующейся в месте пребывания и плохо поддерживающей контакт. По данным медицинской документации, была впервые зарегистрирована гипогликемия с уровнем глюкозы крови <1,1 ммоль/л . По лабораторным данным, в стационаре отмечалось колебание уровня глюкозы от 1,7 до 6,6 ммоль/л Была проведена МСКТ органов брюшной полости, выявлено образование тела ПЖ От оперативного лечения пациентка отказалась и была выписана с рекомендациями соблюдения дробного режима питания и разъяснениями способов выявления и купирования гипогликемии В дальнейшем Н периодически отмечала эпизоды легких симптомных вероятных гипогликемий, которые купировала приемом углеводов, уровень гликемии при этом не определяла Через 1 мес пациентка самостоятельно обратилась для проведения планового хирургического лечения в ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России

Из анамнеза жизни: отягощенная наследственность по онкологическим заболеваниям (у отца и деда по линии отца — рак желудка), ранний климакс (в 39 лет), артериальная гипертензия (в течение 20 лет; максимальное артериальное давление (АД) 160/100 мм рт. ст. , адаптированное АД 130/80 мм рт. ст. ; постоянный прием в течение 3 лет гипотензивной терапии: индапамид 1,5 мг, торасемид 5 мг, бисо-пролол 5 мг, лозартан 100 мг/сут. При физикальном осмотре

состояние пациентки расценено как удовлетворительное, сознание ясное, положение активное. Из особенностей клинического статуса: избыточное питание, рост 154 см, масса тела 106,3 кг (индекс массы тела 46,2 кг/м2), кожные покровы умеренной влажности, гиперпигментация кожи в области естественных складок (черный акантоз), липома в области верхней трети спины около 10 см в диаметре; АД 120/80 мм рт. ст. ; живот правильной формы, увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, отеков нет При лабораторном обследовании в общем анализе крови, общем анализе мочи, биохимическом анализе крови, коагулограм-ме отклонений от нормы не выявлено . При определении гли-кемического профиля (глюкоза плазмы капиллярной крови) выявлялась тенденция к низконормальной гликемии, эпизод биохимической бессимптомной гипогликемии (табл . 5).

При проведении МСКТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным усилением (ультравист 370100 мл) в задневерхних отделах тела ПЖ выявлено очаговое образование с довольно четкими ровными контурами, незначительно выступающее за наружный контур железы, не вызывающее обструкцию вирсунгова протока, примерными размерами до 23,5x20x20 мм. Образование изо-денсно паренхиме железы в нативную фазу (до 35 единиц

Таблица 5. Показатели глюкозы крови у пациентки в течение суток, ммоль/л

Время Дата исследования |

220922 230922 240922 2509.22 260922 1

08:00 4,7 5,3 3,9 4,5 4,7

11:00 5,3 5,1 4,1 5,8 4,4

16:00 4,7 3,7 3,6 5,3 4,5

20:00 4,0 3,2 - - -

Хаунсфилда (Ни)), однородной структуры, при внутривенном усилении равномерно накапливало контрастный препарат с пиком контрастирования в артериальную фазу (до 132-140 Ни); в портальную фазу образование выглядело несколько гиперденсным (110-116 Ни); в отсроченную фазу образование нивелировалось Перифокально ткань ПЖ не изменена, парапанкреатическая клетчатка не инфильтрирована (рис 1)

Рис. 1. Данные МСКТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным усилением. Аксиальная проекция: натив-ная артериальная портальная (ф, отсроченная ф) фазы

Рис. 2. Макро- и микроскопическая картина опухоли: А — общий вид опухоли на разрезе; В — трабекулярно-солидный тип строения опухоли; С — опухолевые комплексы, состоящие из мономорфных клеток, разделены соединительнотканными гиалинизированными тяжами; й — экспрессия соматостатина опухолевыми клетками; Е — экспрессия хромогра-нина А опухолевыми клетками; Р — экспрессия маркера пролиферации К1-67 — отдельные позитивно окрашенные ядра клеток. В, С — окраска гематоксилином и эозином, й-Р — иммуногистохимическая реакция; В, й, Р — х100; С, Е — х200

С учетом неопределенных клинико-лабораторных данных была проведена проба с голоданием, во время которой у пациентки проявилась симптоматика гипогликемии (резкая слабость, потливость, головокружение, нарушение сознания) в течение первых 3 ч пробы, уровень глюкозы сни-

зился до 2,5 ммоль/л Результаты оценки уровня гормонов крови во время гипогликемии: инсулин 406 мЕд/мл (норма 2,3-28,4 мЕд/мл), С-пептид 17,1 нг/мл (норма 0,78-5,19 нг/мл), СА 19-9 2,0 МЕ/мл (норма 0-37 МЕ/мл), проинсу-лин 147,6 пмоль/мл (норма 0,7-4,3 пмоль/мл).

На основании анамнестических, клинических, лабора-торно-инструментальных данных был установлен диагноз инсулиномы Пациентке проведено оперативное лечение — атипичная резекция ПЖ. Удаленная опухоль была представлена хорошо отграниченным образованием округлой формы диаметром 2,2 см плотноэластической однородной консистенции, на разрезе поверхность имела желто-белый цвет (рис. 2А). При морфологическом исследовании (рис. 2В, С) опухоль имела трабекуляр-но-гнездный тип строения Комплексы клеток разделены тяжами гиалинизированной стромы, опухолевые клетки мономорфные, цилиндрической и кубической формы с обильной светлой эозинофильной цитоплазмой, с центрально расположенными округлыми ядрами и зернистым хроматином (крупно- и мелкозернистый хроматин по типу «соли и перца»). Картин митозов нет. Окончательная верификация проводилась иммуногистохимическим методом, согласно которому в опухолевых клетках определялась выраженная экспрессия нейроэндокринных маркеров: маркер мелких везикул — синаптофизин, маркер плотных секреторных гранул — хромогранин А, нейронспецифи-ческая енолаза. Экспрессия маркера пролиферации Ю-67 составляла не более 3% (рис. 2D-F). Таким образом, морфологическая картина соответствовала высокодиффе-ренцированной ПанНЭО, G1, 8240/3.

В послеоперационном периоде эпизодов гипоглике-мий зарегистрировано не было, состояние пациентки было удовлетворительным На этапе последующего амбулаторного наблюдения эпизодов гипогликемии не отмечалось, уровень глюкозы крови натощак варьировал от 7,4 до 9,6 ммоль/л, на основании чего был верифицирован сахарный диабет 2 типа Пациентка соблюдает соответствующие рекомендации по модификации образа жизни, получает сахароснижающую терапию (метформин пролонгированного действия 1,5 г/сут), наблюдается у эндокринолога

зАКЛЮЧЕНИЕ

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует классические клинические проявления доброкачественной инсулиномы, информативность основных лабораторно-инструментальных методов диагностического поиска, включая типичные результаты пробы с голо-

данием, первого этапа визуализации (МСКТ-позитивная инсулинома) и иммуногистохимического исследования, в также эффективность оперативного лечения как метода выбора терапии солитарных доброкачественных инсулином . В клиническом наблюдении обращает на себя внимание тот факт, что органический гиперинсулинизм маскировал клинические проявления сахарного диабета 2 типа у пациентки с факторами риска последнего (возраст >45 лет, ожирение, низкая физическая активность, артериальная гипертензия)

Литература

1. Ambrosini V., Kunikowska J., Baudin E. et al. Consensus on molecular imaging and theranostics in neuroendocrine neoplasms. Eur J Cancer. 2021;146:56-73. DOI: 10.1016/j.ejca.2021.01.008.

2. De Herder W.W., Zandee W.T., Hofland J. Insulinoma. In: Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R. et al., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2020. PMID: 25905215.

3. Svensson E., Muth A., Hedenström P. et al. The incidence of insulinoma in Western Sweden between 2002 and 2019. Ann Gastroenterol. 2022;35(4):434-440. DOI: 10.20524/ aog.2022.0707.

4. Sada A., Glasgow A.E., Vella A. et al. Malignant Insulinoma: A Rare Form of Neuroendocrine Tumor. World J Surg. 2020;44(7):2288-2294. DOI: 10.1007/s00268-020-05445-x.

5. Моргошия Т.Ш. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: от теории к практическим рекомендациям. Педиатр. 2018;9(1):90-99. [Morgoshiia T.Sh. Neuroendocrine tumors of the pancreas: from theory to practical recommendations. Pediatrician (St. Petersburg). 2018;9(1):90-99 (in Russ.)]. DOI: 10.17816/PED9190-99.

6. Bansal N., Weinstock R.S. Non-Diabetic Hypoglycemia. In: Feingold K.R., Anawalt B., Blackman M.R. et al., eds. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText. com, Inc.; 2020. PMID: 27099902.

7. Refardt J., Hofland J., Wild D., Christ E. New Directions in Imaging Neuroendocrine Neoplasms. Curr Oncol Rep. 2021;23(12):143. DOI: 10.1007/s11912-021-01139-2.

8. Luo Y., Chen X. Imaging of Insulinoma by Targeting Glucagonlike Peptide-1 Receptor. PET Clin. 2021;16(2):205-217. DOI: 10.1016/j.cpet.2020.12.008.

9. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. [Endocrinology. National leadership. Ed. Dedova I.I., Melnichenko G.A. 2nd ed., reprint. and add. M.: GEOTAR-Media; 2018 (in Russ.)].

10. Elshimy G., Techathaveewat P., Alsayed M. et al. R. Simple Reason for Hypoglycemia: ACE Inhibitor-induced Severe Recurrent Hypoglycemia in a Nondiabetic Patient. Cureus. 2019;11(8):e5449. DOI: 10.7759/cureus.5449.

11. Ким Е.И., Ершова Е.В., Мазурина Н.В. и др. Постбариатрические гипогликемии: взгляд эндокринолога. Ожирение и метаболизм. 2021;18(4):471-483. [Kim E.I., Ershova E.V., Mazurina N.V. et al. A view at postbariatric hypoglycemia by endocrinologist. Obesity and metabolism. 2021;18(4):471-483 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/omet12785.

12. De Castro T., Beier C., Terkamp C. et al. Insulinautoimmunsyndrom: Eine seltene, aber wichtige Differentialdiagnose der Hypoglykämie [Insulin autoimmune syndrome: A rare, but important differential diagnosis of hypoglycemia]. Internist (Berl). 2022;63(2):217-220 (in German)]. DOI: 10.1007/s00108-021-01180-0.

13. Zhuo F., Anastasopoulou C. Insulinoma. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. PMID: 31335019.