CC BY
59
ПЕРЕДОВАЯ
ИНСТИТУТУ РЕВМАТОЛОГИИ РАМН - 45 ЛЕТ
В.А. Насонова, Е.Л. Насонов
Несмотря на то, что 45-летие не юбилейная дата, но это этап исторического развития Института ревматологии РАМН, в отношении наиболее значимых научных исследований в области ревматических заболеваний, обосновывающий новые направления в изучении этих болезней в ближайшие 5 лет.
Уже в послевоенные годы стало очевидным, что проблема острой ревматической лихорадки (острого ревматического полиартрита, острого ревматизма, по терминологии тех лет) приобрела значительное народно-хозяйственное и социальное значение в связи с достаточно широкой распространенностью, быстрым формированием пороков сердца, нередко сложных, сочетанных, и ранней летальностью.
В 1958 г. по решению Совета Министров РСФСР был создан Государственный научно- исследовательский Институт ревматизма М3 РСФСР, на который и были возложены функции Головного института в СССР по проблеме "Ревматизм и болезни суставов". Инициатором создания Института и его первым директором был академик А. И. Нестеров, разработавший и активно развивавший проблему и ревматизма в широком плане, и других наиболее распространенных болезней суставов и позвоночника, как и получавших в те годы интенсивное развитие системных заболеваний соединительной ткани. Эта изначальная идея А.И. Нестерова по объединению ряда сходных по патогенезу болезней и была заложена в структуру вновь созданного Института, в котором к моменту открытия клиники 4 ноября 1958 г., было организовано 4 отделения - по изучению ревматизма (академик А.И. Нестеров), инфекционного неспецифического полиартрита (профессор М.Г. Астапенко), пограничных форм (академик Е.М. Тареев), детского ревматологического отделения (профессора Д.Д. Лебедев и
A.B. Долополова), а также целый ряд лабораторий прикладного и теоретического плана, создавших превосходную базу для совершенствования диагностики, а также изучения этиологии, патогенеза и патологии всего перечисленного выше круга болезней. Трудно переоценить заслугу А.И. Нестерова к привлечению к работе в Институте, кроме вышеперечисленных ученых, академика А.И. Струкова (патоморфология), профессоров АЛ. Тустановского и А.И. Кветковской (биохимия соединительной ткани), Г.В. Орловской (гистология), В.И. Сачкова (клиническая иммунология), И.М. Лямперт (стрептококковая инфекция), Б.Г. Лейтес (организация борьбы с ревматизмом). Позже были созданы отдел эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний (профессор Л.И. Беневоленская), фармакотерапии (профессор Я.А. Сигидин) и др. Как очевидно из перечисленного, с самых начальных моментов организации Института направления научной деятельности концентрировались на клинико-организационном и теоретическом, позволившие достаточно быстро получить убедительные данные по распространенности, клинике и патоморфологии наиболее распространенных болезней, их лечению, а также заложить основы понимания стадийности патогенеза поражения соединительной ткани (мукоидное, фибрии-ноидное набухание, воспаление и др.), клинико-иммунологических основ диагностики и иммуно-патогенеза ревматизма, суставных и системных проявлений перечисленных выше заболеваний.
Подводя краткий итог проведенных за прошедшие годы исследований, необходимо условно выделить, по крайней мере, три направления развития: 1 - изучение ревматизма в клинико-патогенетическом аспекте, II - глубокое исследо-
вание всех проблем ревматоидного артрита и системных (диффузных) болезней соединительной ткани и 111 - дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника.
По I направлению, начавшемуся с момента открытия Института и продолжающемуся до последних лет, были представлены доказанные данные по безусловной роли ß-гемолитического стрептококка группы А как этиологического фактора, обосновавшего весьма эффективную первичную и вторичную профилактику.
Трудно переоценить идею А.И. Нестерова по разработке характеристики активности ревматического процесса - высокой (III степень, максимальная), умеренной (II степень) и минимальной (I степень), и неактивной фазы, основанных на различиях клинических проявлений, элсктро-фоно-рент-генологических симптомов и лабораторных показателей, включавших как показатели воспалительной, так иммунологической активности. По сути, этот принцип дифференцированного определения активности, остроты начала и течения ревматизма был положен в основу и других классификаций, разработка которых началась в эти же сроки, но потребовала более тщательных и длительных наблюдений. И хотя предложенная А.И. Нестеровым и принятая в 1946 г. рабочая классификация и номенклатура ревматизма расширяла рамки болезни за счет включения в клинико-анатомическую характеристику поражений различных органов и систем, она сыграла чрезвычайно важную роль в понимании необходимости дифференцированной оценки остроты начала и течения болезни. Понятно, что потребовалось немало лет, чтобы к началу 90-х годов XX века, на основе изучения острого эпидемического (“солдатского") ревматизма обоснованно вернуться к обозначению болезни как острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) и уточнить, что основу ревматического поражения сердца определяет ревматический вальву-лит, а не миокардит.
Не менее важным было тщательное изучение семейногенетической предрасположенности, на роль которой в развитии ОРЛ указал еще A.A. Кисель, но только Л.И. Беневоленской с соавт. была предложена многофакторная модель - генетически - средовая, показавшая, что семейный ревматизм встречается в 6 раз чаще, чем популяционный, и по родителям и сибсам, и при браке "больной-здо-ровый". Позже H.A. Шостак установила связь ОРЛ и ревматических пороков сердца с носительством аллоантигена В-лимфоцитов Д8\17.
Огромная многосторонняя исследовательская работа была проведена по изучению противовоспалительной терапии ОРЛ и дифференцированном ее применении (глюко-кортикоидов (ГК) в средних дозах или активных нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВП, в первую очередь, индометацина и вольтарена), в сочетании с антибиотиками в острый период и продолжение бицилли-нопрофилактики в последующие 3-5 лет после атаки ОРЛ или пожизненное ее проведение при сформированном ревматическом пороке (пороках) сердца.
Пожалуй, впервые на модели ОРЛ была показана значимость образования широких масс врачебной общественности и населения в соблюдении принципов ранней диагностики ОРЛ и профилактики ее обострений.
Тем не менее и в начале XXI века, как это видно в табл., проблема ОРЛ остается высоко значимой для всех групп населения: для детей и подростков в связи со значительными показателями первичной и общей заболеваемости, а для взрослых - из-за необходимости понимания, что классифицируется как ОРЛ.
Таблица
ОРЛ - заболеваемость
Возраст 1999 г. 2000 г. 2001 г. 2002 г.
Дети (0-17 лет) 4269 3940 3585 3969
Взрослые 12907 10223 8655 7776
ОРЛ - первичная заболеваемость
Дета (0-17 лет) 1700 1748 1408 1723
Взрослые 3006 2872 2341 2175
Таким образом, ОРЛ и в начале XXI века остается острым системным воспалительным заболеванием с преимущественным и наиболее тяжелым поражением сердечнососудистой системы, развитием пороков сердца в исходе болезни у ряда больных. В настоящее время не вызывает сомнений, что ОРЛ поражает в основном детей и подростков, молодых людей после перенесенной острой носоглоточной А-стрептококковой инфекции. Но в то же время все больше накапливается данных о роли особых ревмато-генных А-стрептококков, в молекулах М-протеина которых, наряду с типоспсцифическими эпитопами, находятся эпитопы, способные перекрестно реагировать с тканями сердца, синовии и мозга. Реализация стрептококковой инфекции, как и развитие феномена молекулярной мимикрии и нарушений клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета, обусловлена индивидуальной реактивностью, связанной с семейно-генетической предрасположенностью и носительством В-лимфоцитарного антигена Д8\17.
Можно думать, что ревматогенный А-стрептококк, как и другие стрептококковые инфекции, подчиняется цикличным колебаниям с усилением или ослаблением вирулентности микроба, прогнозирование которых имеет большое практическое, в первую очередь профилактическое, значение.
II направление связано с развитием учения о ревматоидном артрите (РА) и других системных заболеваниях соединительной ткани (СЗСТ). Начавшись с открытием Института, научные исследования были направлены, в первую очередь, на совершенствование терминологии и классификации РА, изучение болезни, как системной с начала ее развития, и раскрытие механизмов ее прогрессирования. В этом отношении большую роль сыграло понимание, что выявление ревматоидного фактора (РФ) - это иммунологический маркер болезни, являющийся показателем аутоиммунного патогенеза, а, следовательно, системного процесса. Так была установлена роль ревматоидных узелков как показателей активности и системности, а также описаны различные проявления системности поражения. Трудно переоценить данные по изучению клинико-рентгено-функци-ональных механизмов развития суставной быстро нарастающей инвалидизации и конкретных предложений по снижению ее прогрессирования и, в целом, ранней инвалидизации больных. Разработанные большим коллективом под руководством профессора М.Г. Астапенко принципы лечения РА с ранним применением противовоспалительных и цитотоксических препаратов также способствовали снижению прогрессирования, однако РА и в настоящее время остается болезнью не до конца изученной. Несмотря на многочисленные поиски этиологических инфекционных факторов, так и не удалось найти достаточно обоснованных данных в пользу того или иного конкретного возбудителя. Однако то обстоятельство, что не была подтверждена роль хронического тонзиллита, с чем и было связано обозначение болезни как "инфекционный неспецифический полиартрит", позволило внедрить международную терминологию РА, приблизив отечественные исследования к международным направлениям, обосновать четкие критерии диагноза болезни и ее основных клинических проявлений, создав тем самым основу для разработки новой классификации и поисков новых методов лечения, обоснования сроков оперативного вмешательства при далеко зашедших деструктивных артритах.
Необходимо подчеркнуть, что при РА давно обсуждалась роль семейно-генетического предрасположения в развитии болезни (особенно по данным близнецовых исследований), а преимущественное поражение женщин среднего возраста позволяло обсуждать значение гормональных нарушений. Но только связь с отдельными локусами системы гистосовместимости HLA, важной функций которой в иммунном ответе является связывание и презентация чужеродных антигенов для их распознавания Т-лимфоцитами, поставила генетические исследования на новую основу. В исследовании дмн В.А. Мякоткина с коллегами было показано, что носительство HLA-DRBI повышает вероятность заболевания РА в 8,5 раз, являясь, таким образом, фактором риска болезни в русской популяции, особенно при но-сительстве аллели 0401* и 0408*. Кроме того, показано, что наряду с HLA-DRBI* в детермиинации подтвержденности к РА может принимать участие ген (гены), локализованные в сегменте qll.2 хромосомы 14. Значение этих исследований трудно переоценить, поскольку выявленные генетические нарушения могут играть роль факторов риска и необходимости тщательного контроля за носителя этих генов с целью раннего распознавания РА, а, возможно, и предупреждения болезни.
За прошедшие годы немало сделано в области лечения РА (профессора Я.А. Сигидин, P.M. Балабанова с сотрудниками), в частности, по линии применения НПВП для купирования боли и воспаления, внутрисуставного введения ГК и системного назначения малых и средних доз последних (метипред), а при выраженности системных проявлений проведение пульс-терапии (дмн С.К. Соловьев). Все годы, по мере появления новых патогенетических болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (БМАРП), проводились исследования по совершенствованию методик применения, показаний и противопоказаний, выбору отдельных препаратов или их комбинаций, что позволило приобрести собственный опыт по применению аминохинолиновых производных, сульфасалазина, метотрексата, циклофосфамида и циклоспорина и их комбинаций, а в последние годы специально созданного для лечения РА ле-флюномида (синтетического деривата изоксазола). Немаловажно подчеркнуть, что РА в Институте приобрел статус модели для разработки строго контролируемых по эффективности и безопасности, новых лекарственных средств, по проведению слепых, рандомизированных методов лечения, имеющих значение для оценки результатов лечения ревматических болезней вообще.
Не меньшее значение имеет разрабатываемая в настоящее время биологическая терапия, прежде всего антицито-киновая, направленная на воздействие на ключевые иммунные механизмы ревматоидного воспаления. Полученные первые результаты (кмн Г.В. Лукина, профессор Я.А. Сигидин) позволяют надеяться, что дальнейшее изучение эффективности и переносимости этих препаратов также улучшит общие результаты лечения и прогноз. В последние годы получены первые результаты по нейтрализации фактора некроза опухоли (ФНО-а) путем назначения больным активным препаратом ремикейд.
При таких системных заболеваниях соединительной ткани, как системная красная волчанка (СКВ) и системная склеродермия (ССД) также были получены практически важные результаты. Это относится в первую очередь к разработке клинических классификаций СКВ (академик
В.А. Насонова) и ССД (профессор Н.Г. Гусева), применение которых позволило обосновать наиболее рациональное комплексное лечение этих тяжелых болезней, изменяя их прогноз от абсолютно неблагоприятного, как при острой СКВ, до удовлетворительного, не только с точки зрения удлинения продолжительности жизни, но ее качества (профессор М.М. Иванова и др.).
Но особенно важны в этом отношении глубокие исследования по дифференциальной диагностике, которая в значительной степени, наряду с клинической, решается с использованием иммунологических тестов (профессор А.И. Сперанский с сотрудниками). За прошедшие годы изучено
диагностическое и дифференциально-диагностическое значение антинуклеарных факторов (АНФ) для раннего распознавания СКВ и близких заболеваний, антицитоплазма-тичсских антител (анти -Ro и энти-La) при своеобразно протекающей подострой красной волчанке. Бесспорным достижением явилось определение антител к экстрагируемым ядерным антигенам (Ro, La. Sm), а также рибонук-леопротеиду, (PNP), позволившим улучшить дифференциальную диагностику смешанного заболевания соединительной ткани, включающего признаки СКВ. ССД, дерматомиозита и в меньшей мере РА.
Безусловным прорывом в из>**ши клиники системных ревматических заболеваний (CFV оказалось распознавание антифосфолипидного синдрома (АФС) - вторичного, ассоциирующегося с рядом СРЗ, в первую очередь СКВ, и первичного, быстро завоевавшего позиции обшемедицин-ской проблемы, поскольку клиническая симптоматика АФС встречается при многих заболеваниях в акушерстве и гинекологии, неврологии и кардиологии, нефрологии и пульмонологии и др. Для АФС характерны артериальные и венозные тромбозы в сочетании с кровотечениями (профессор З.С. Алекберова, дмн Т.М. Решетняк и др.). Исследованиями было показано, что развитие АФС связано с циркуляцией антифосфолипидных антител, что позволяет правильно диагностировать иммуноопосредованныс причины тромбозов и проводить антикоагулянтную и иммунокорригирующую терапию, однако АФС по-прежнему трудно диагностируем, что придает ему значение проблемы, нуждающейся в дальнейшем развитии.
Одним из достижений прошедшего 45-летия Института ревматологии РАМН является изучение влияния возраста и пала на развитие, распознавание и особенности течения РБ, соответственно у детей, подростков, взрослых и пожилых людей.
В этом отношении необходимо отметить исследования профессоров A.B. Долгополовой, H.H. Кузьминой и кмн A.B. Шайкова и сотр. по изучению ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА), поражающего детей всех возрастов и нередко приводящего к ранней инвалидности из-за тяжелого поражения суставов и системных проявлений.
Немаловажное научно-практическое значение имело тщательное многолетнее наблюдения особенностей течения СКВ у подростков (кмн О.М. Фоломеева), подросткового РА (кмн Е. Ю. Логинова), ССД (кмн М.А. Старовойтова), а также РА и других болезней, начавшихся у больных в пожилом возрасте (дмн А.М. Сатыбалды-ев и др.).
Среди научных исследований Института по II направлению необходимо коротко остановиться на изучении и тем самым привлечении внимания к таким весьма распространенным заболеваниям, как остеоартроз и остеопороз, что и было начато в более поздние периоды деятельности Института. Необходимость изучения этих болезней была обусловлена накоплением в популяции людей старших возрастных групп и появлением новой диагностической техники. К последней в первую очередь относятся различные денситометрические аппараты, определяющие плотность костной массы, а также усовершенствование рентгеновской и ультразвуковой диагностики, как и магнитно-резонансной техники, объективно регистрирующих изменение пострадавших при остеоартрозе суставов.
За прошедшие годы профессором Э.С. Мач, дмн А.В. Смирновым и сотр. показана возможность оценить состояние хряща при остеоартрозе и его динамику при лечении, выявить наличие синовитов. включая кисты Бейкера и др.
Исследование по клинике, диагностике и лечению остеоартроза были начаты еще профессором М.Г. Астапенко, но безусловный всплеск произошел в связи с привлечением в клиническую практику не только новой диагностической техники, но и новых методов лечения хондропротек-торами, такими как хондроитин сульфат, глюкозамин гидрохлорид или их сочетанием (дмн Л.И. Алексеева, кмн Е.С. Цветкова с сотрудниками). Проведенные широкомасштабные исследования последних в сочетании с новыми НПВП,
лучше переносимыми пожилыми людьми, как и локальные процедуры, образование больных в отношении двигательного режима, снижения массы тела, позволили обсуждать значение в генезе остеоартроза активных метаболических процессов в хряще, а не его изнашивания, как об этом думали раньше.
Безусловной революцией в улучшении качества жизни людей стало изучение плотности костной массы в возрастном аспекте и выделение постменопаузального и сенильного остеопороза как наиболее распространенных вариантов, часто осложняющихся переломами шейки бедра, позвонков и нижней трети предплечья. Под руководством профессора Л.И. Беневоленской с сотр. были проведены широкомасштабные специальные клинико-денситометри-ческие исследования, убедительно установившие связь между прочностью кости и ее травмой.
Наряду с этими исследованиями, была также установлена связь остеопороза с рядом прогрессирующих ревматических заболеваний, в первую очередь РА, СКВ, болезнью и синдромом Шегрсна (дмн А.В. Смирнов с соавт.). При этом показано, что применение высоких доз ГК увеличивает риск развития переломов шейки бедра и позвоночника, неблагоприятное сочетание гормональной (медикаментозной) перестройки кости в постменопаузе нередко наблюдается при РА.
К концу XX века были накоплены определенные данные по триггерной роли ряда инфекционных факторов в развитии артритов и они должны получить дальнейшее развитие. Особенно интенсивно изучалась хламидийная инфекция в этиологии реактивных артритов, болезни Рейтера, анкилозирующего спондилоартрита (профессор Э.Р. Агабабова с сотр.). Получены существенные результаты по распространенности Лайм-боррелиоза - системного заболевания, при котором, наряду с суставами, поражаются сердце, ЦНС, кожа (у ряда больных развивается хронический акродерматит). Показано, что Borrelia burgdorferi, проникая с укусом клеща в кровь, обладает тропизмом к тканям суставов, сердца и мозга с развитием, соответственно, си-новита. кардита и разнообразных поражений нервной системы - от серозного менингита до полирадикулоневритов и периферических невритов черепно-мозговых нервов. Важно подчеркнуть, что во всех этих случаях антибиотики достаточно эффективны, особенно при раннем применении. В будущем необходимо исследовать конкретные механизмы персистирования инфекций и причин реализации тех или иных заболеваний.
Весьма интересные данные получены в отношении семейно-генетического предрасположения к РБ. Например, установлено "накопление” анкилозирующего спондилоартрита в отдельных семьях. Доказательством роли генетических факторов является достаточно высокая распространенность в отдельных семьях анкилозирующего спондилоартрита и значительное более частое обнаружение болезни у ближайших родственников. Обследование лиц, являющихся носителями В-27.05 антигена HLA, позволило изучить стертые, неполные формы этой болезни, и задача будущих исследований - разработка возможностей ее первичной профилактики. Должны быть продолжены исследования по раннему выявлению конкретных микробных и органных антигенов, способствующих развитию феномена молекулярной мимикрии как основного патогенетического механизма РБ.
Таким образом, полученные за прошедшие годы научные данные укрепили ревматологию как научно-практическую дисциплину с большим теоретическим общемедицинским потенциалом, как это стало очевидным в связи с зарождением и развитием таких междисциплинарных научных направлений, как иммунные механизмы воспаления и тромбоцитообразования, а также остеопороза и остеоартроза. Не меньшее значение имеет изучение механизмов нежелательных медикаментозных эффектов, например, Ж КТ -гастропатии и энтеропатии (кмн А.Е. Каратеев). нефропатии и др.
Именно эти исследования обосновали новые направле-
ния, среди которых изучение взаимоотношения СРЗ и атеросклероза. В этой связи небезынтересно, что еше в середине XX века была обшепризнана точка зрения, что ревмокардит и ревматические пороки сердца, как и другие воспалительные ревматические заболевания, находятся как бы в конкурентных взаимоотношениях с атеросклерозом и коронаросклерозом, в частности. Однако последняя четверть прошедшего века показала достаточно частое развитие инфаркта миокарда как при (СКВ), так и при РА. При этом не всегда, а скорее крайне редко, обнаруживались классифиче-ские факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии, известные по популяционным исследованиям. Поэтому основное внимание уделялось изучению влияния длительной ГК терапии, способствовавшей удлинению жизни больных с системной волчанкой, и, таким образом, реализации возрастных аспектов развития атеросклероза. В последние годы показано, что атеросклеротический процесс, нередко прогрессирующий, обусловлен многообразными факторами. Среди последних, особенно при системной волчанке, обсуждается вопрос о связи атеросклеротического процесса с нередким поражением почек и развитием почечной гипертензии, наличием антифосфолипидных антител. Среди последних гипотез атерогенеза определенное значение придается повышению сывороточного уровня гомоцистеина, обладающего способностью прямого и непрямого повреждения эндотелия. Причина же гипергомоцистеинемии при системной волчанке все еще остается недостаточно ясной. В известной мере неожиданностью были данные о развитии гипергомо-цистеинемии у больных РА, леченных метотрексатом, которая связана с антифолатным эффектом последнего. Неудивительно, что в конце XX века и СКВ, и РА стали рассматривать как факторы риска сосудистых катастроф, конкретные причины которых предстоит уточнить. В этом отношении огромное практическое значение имеют накопление клинического и специального материала, тщательное исследование больных и необходимость длительного наблюдения за ними с точки зрения изучения формирования нарушения
липидного обмена и факторов, способствующий поражению сосудистой системы.
От XXI века следует ожидать разработки принципов и более совершенных критериев ранней диагностики РБ -клинической, иммунологической, рентгенологической, ультразвуковой, на основе которых должны быть созданы более совершенные критерии диагноза основных РБ. Задачей будущих исследований также является совершенствование патогенетически обоснованных классификаций основных РБ как инструмента индивидуализации лечения на этапах стационар - поликлиника. Заслуживают дальнейшего внимания объективизация оценки эффективности комплексной терапии и надежности вторичной профилактики обострений. И, наконец, необходимо разрабатывать консервативные и ортопедо-хирургические реабилитационные мероприятия при хронических заболеваниях суставов и позвоночника, которые позволяли бы отодвинуть на многие годы суставную инвалидизацию.
Обнадеживают принципиально новые направления в лечении хронических воспалительных ревматических заболеваний, в первую очередь, речь идет о лечебном применении антител к фактору некроза опухоли. С одной стороны, поражает быстрота клинического эффекта у клинически безнадежных больных, но в то же время настораживает небезопасность лечения в отношении инфекционных осложнений. Видимо, только будущие исследования помогут определить значение и место биологических препаратов в комплексном лечении перечисленных заболеваний, как возможно и других, при которых исследования только начаты (псориатический артрит, полимиозит, гранулематоз Вегенера и др.).
Для дальнейшего развития научных исследований в области клинической и теоретической ревматологии необходимо развивать высокие технологии, которые позволили бы, в первую очередь, создать интегральную программу улучшения ранней диагностики РБ, профилактики, лечения и прогноза, направленную на укрепление здоровья нации.
