Инкретины: роль в регуляции углеводного обмена

Раскина Кира

ISSN 2412-6195 18+ | Запрещено для детей

pQ

= Menu

Инкретины: роль в регуляции углеводного обмена

03.06.2015 by Кира Раскина

Отсутствие идеального препарата для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, который мог бы обеспечить не только адекватный контроль уровня гликемии с минимальным количеством побочных эффектов (прибавка веса, увеличение риска развития гипогликемии, негативное влияние на сердце, почки, печень), но и сохранить секреторную способность (З-клеток, заставило ученых продолжить поиски новых возможностей воздействия на причину возникновения и прогрессирования этого заболевания.

В поисках оптимального метода лечения СД2 научные исследования были направлены на изучение принципиально нового механизма регуляции гомеостаза глюкозы посредством гормонов желудочно-кишечного тракта, называемых инкретинами.

Выяснилось, что при пероральной нагрузке глюкозой инсулин секретируется в гораздо большем количестве, чем в ответ на внутривенное введение аналогичного количества глюкозы. Разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузки глюкозой называют «инкретиновым эффектом» (рис. 1).[1]

Глюко» iAAf/ДЛ)

J« 150

tu

50

В|14ИН :чнн: Üfjiun Iwhhi

Рм<. 1. Эффект иннвстпнвагссмдецнл тсупрн*« ткг

|ч nepofi-fcjibwrw ln'JDl Н крутрраннуп [BJBI мгруи*

История открытия инкретинов

Первые сведения об инкретинах появились более 100 лет назад. В 1902 году Bayliss и Starling обнаружили, что кишечная слизь содержит гормон, стимулирующий экзокринную секрецию поджелудочной железы, и назвали его «секретин». Четырьмя годами позже, в 1906 году, Moore опубликовал статью под названием «Лечение сахарного диабета при помощи экстракта слизистой двенадцатиперстной кишки». [2]

ОН ТЛЕ TREATMENT Cf DIABETES MELLITUS ÜY АСЮ EXTPAtT OF DUODENAL MUCOUS MEMBRANE

Hr н kH;чii [H ЧООР>; м л p.$frl Jr\um л -,1 J„ •/ Bi?-

C4rmit*j> Vihni^V IDWARIi i tlllt. Я.Л., n.St.,

HTu^u.-ji.' fn.k>n л. л^лл- ±i.ü JüH4 IMLL АВВ.ЛЧ. Kl П.. (IjOllJhr Kl k-t.-.!'.. Нлтгшгр JTii^rl 'f-trrs^tfi.

{Jtfili-fd a'v imj,

В своей статье ученый предположил, что «секретин» может воздействовать не только на экзокринную, но и на эндокринную часть поджелудочной железы. Для подтверждения своей гипотезы исследователь выделил экстракт слизистой двенадцатиперстной

кишки и начал использовать его в практике лечения пациентов с глюкозурией. Ниже представлен один из случаев из его практики:

"Пациент 25 лет, кучер, попал в Королевский лазарет г. Ливерпуля 14 сентября 1904 года с жалобами на частое мочеиспускание, потерю веса, избыточную слабость и сильную жажду.

При обследовании пациента диурез составил 110- 120 унций [3-3,5 л] и содержал 195 г сахара. 24 сентября пациенту была назначена 1 драхма [3,6 г] бикарбоната натрия в сутки, и такая терапия поддерживалась до 18 ноября. 11 октября была начата терапия кодеином в дозе Б гранул [0,03 г] 3 раза в день... На фоне такого лечения не наблюдалось никакого снижения сахара, и 24 ноября пациент был переведен на 0,3 г феназона [антипирин] три раза в день.

После назначения феназона уровень сахара стал медленно снижаться... до середины января 1905 г и оставался стабильным в пределах от 40 до 65 г в сутки. Не отменяя феназона, мы дали пациенту экстракт слизистой двенадцатиперстной кишки... по пол-унции... три раза в день, а 8 февраля 1905 года доза была удвоена.

Количество сахара [в моче] в течение первых трех недель оставалась неизменным, однако 28 февраля 1905 года оно внезапно снизилось до 32 граммов. Второго марта оно уже составило 25 грамм... Количество сахара продолжало снижаться, и, наконец, в мае сахар в моче перестал определяться, и исчезла

полиурия. Пациент вернулся к своей работе и вскоре перестал приходить за экстрактом".

Однако, несмотря на невероятный успех доктора Moore, финал этой

истории оказался достаточно драматичным.

"Пациент чувствовал себя удовлетворительно вплоть до 14 августа 1905 года..., когда он заболел простудой на работе. ..С тех пор он становился все слабее и потерял в весе. Тринадцатого октября пациент вернулся в лазарет, где у него определялось от 4 до 5 процентов сахара в 80-100унциях суточной мочи. Несмотря на назначение экстракта, снижения уровня сахара не наблюдалось, и скоро обнаружилось, что пациент страдает от быстропрогрессирующего туберкулеза, от которого он и умер 17 декабря 1905 года".

Несмотря на то, что этот случай закончился летально, нельзя не отметить существенных успехов доктора Moore в терапии препаратом, который стал предшественником инкретинов. Само же название «инкретин» было предложено La Barre в 1932 году для гормона, выделенного из слизи верхнего отдела кишечника и способного вызывать гипогликемию.

Первый гормон с инкретиновой активностью был выделен из экстракта дуоденальной слизи свиньи. Благодаря свойству ингибировать секрецию соляной кислоты желудка пептид был назван «желудочным ингибиторным полипептидом» (ЖИП). Позже выяснилось, что главным биологическим эффектом этого вновь открытого пептида является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина, в связи с чем было предложено переименовать ЖИП в глюкозозависимыи инсулинотропный полипептид (ГИП).

Местом его синтеза являются К-клетки слизистой кишечника, в основном - двенадцатиперстной и тощей кишки.

В 1983 году Bell и соавторы из гена проглюкагона хомяка выделили последовательность, кодирующую два глюкагоноподобных пептида -ГПП-1 и ГПП-2. На мышиных моделях было показано, что именно ГПП-1 стимулировал глюкозозависимую секрецию инсулина, т.е. обладал инкретиновой активностью. Местом синтеза этого гормона являются эндокринные L-клетки слизистой подвздошной кишки (рис. 2).

Кмлегки янныципмрпнн

И rüJJ^H K-HU-H^ ПлашЛ

(

ПИП J1-431

Рис. 1. Ситет я с*крццля ГПЛ. 1 щ ГУ П

Глюкагоноподобные пептиды, как и глюкагон, являются продуктами гена проглюкагона. В поджелудочной железе в результате считывания этого гена синтезируется глюкагон, а в L-клетках тонкого кишечника - ГПП-1, ГПП-2 и глицентин (энтероглюкагон). ГПП-2 несмотря на свою структурную схожесть с ГПП-1, не оказывает такого же биологического эффекта: действие ГПП-2 ограничивается регуляцией процессов роста в интестинальном тракте.

Сходства и различия ГПП-1 и ГИП

Высвобождение ГПП-1 и ГИП зависит от пищевых, неврогенных и гормональных стимулов и происходит сразу после приема пищи: значительное увеличение концентрации инкретинов отмечается через 10-15 минут.

Результаты исследований показали, что секреция ГПП-1 и ГИП стимулируется всасыванием в кишечнике жиров и углеводом. На секрецию ГПП-1 также влияет всасывание белков. Более того, для высвобождения инкретиновых гормонов из К- и L-клеток достаточно

простого контакта этих нутриентов со слизистой кишечника, что приводит к быстрому подъему уровня инсулина в крови. Однако подъем плазменной концентрации ГПП-1 происходит слишком быстро для того, чтобы быть следствием прямой активации L-клеток: большинство из этих клеток расположено в дистальной части тонкой кишки, и для того, чтобы нутриенты достигли этого уровня, потребовалось бы больше времени.

Альтернативной теорией, объясняющей скорость реакции высвобождения инкретинов клеток кишечника, является теория неврогенной регуляции, подразумевающей, что активация холинергических мускариновых рецепторов, находящихся на поверхности L-клеток, вызывает секрецию ГПП-1. Однако данных, подтверждающих наличие вагусного влияния на функцию L-клеток, очень мало, а активация симпатической нервной системы вовсе приводит к ингибированию секреторной функции L-клеток.

Третьей гипотезой, призванной объяснить раннее начало инкретиновой секреции, является теория паракринного влияния. Соматостатин, высвобождаемый из D-клеток кишечника, подавляет секрецию инкретинов, а угнетение действия соматостатина вызывает резкий подъем уровня ГПП-1. В опытах на животных ГИП в высоких дозах также стимулирует выработку ГПП-1 L-клетками, хотя наличие этого эффекта у человека не доказано.

Общие свойства ГИП и ГПП-1:

• быстро (ГПП-1 — в течение 2 минут, ГИП в течение — 6 минут) подвергаются расщеплению ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) (рис. 3).

IН-Пф^ай юелуикиэкц Лддр^ йзгг Йс^глЬ*^ ЛПДОифрГ^ДНЛЬ ЛЩик1 от я в/ Ога^я.

Рме. 3 Жв шгнн ыа и рея МДОГеннжь ГТ1П-1 к

• ГПП-1 разрушается, еще не покинув кишечник, так как ДПП-4 присутствует на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой кишечника.

• Способствуют увеличению массы (З-клеток (на животных моделях)

Различия ГИП и ГПП-1:

• ГИП:

• Не влияет на эвакуацию пищи из желудка

• Не влияет на процесс насыщения и массу тела

• Не влияет на секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы

• Не влияет на сердечно-сосудистую систему

• Секреция ГИП у больных диабетом сохранена

• Не стимулирует (или слабо стимулирует) секрецию инсулина у больных СД2

• ГПП-1:

• Замедляет эвакуацию пищи из желудка

• Снижает количество потребляемой пищи и массу тела

• Снижает секрецию глюкагона а-клетками поджелудочной железы

• Положительно воздействует на сердечно-сосудистую систему

• Секреция ГПП-1 у больных СД2 снижена

• Стимулирует секрецию инсулина у больных СД2

Мишени и механизм действия ГПП-1

Как следует из приведенных данных, ГПП-1 имеет большую привлекательность, чем ГИП, для лечения больных СД2. В связи с этим абсолютное большинство исследований в настоящее время направлено на изучение биологической активности и создание аналогов ГПП-1 как терапии СД2.

Детальное изучение эффектов ГПП-1 показало его непосредственное влияние не только на поджелудочную железу, но и на ткани печени, желудка, мозга, сердечной мышцы (рис. 4).

I ел

"в*1 Зк.гЫ* 41

нжп к~1 га н а- .- и ^ _ блЗСмнГ«) н»"||пн-л

Т ПцХ1Гмф.р*ини 0 -шппъ*

^ АЛОТТВД Э-яЛ*1й« ^ -С444ЯШ41 таМГвН*

Эффекты ГПП-1 опосредуются рецепторами (рГПП-1), которые были найдены в островках поджелудочной железы, почках, сердце, желудке, легких, а также в периферической и центральной нервной системе.

Влияние ГПП-1:

• На в-клетки поджелудочной железы

ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование секреции инсулина.

Механизм данного влияния следующий: контакт ГПП-1 с рецептором -увеличение количества внутриклеточного цАМФ - стимуляция протеинкиназы А - экзоцитоз инсулиновых гранул из (З-клеток.

Важно, что стимуляция секреции инсулина глюкагоноподобным пептидом-1 носит глюкозозависимый характер, т.е. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормального уровня (приблизительно до 4.5 ммоль/л), стимулирующий эффект ГПП-1 исчезает.

Помимо стимуляции секреции инсулина, ГПП-1 оказывает воздействие и на все этапы процесса биосинтеза инсулина, т.е. подготавливает запасы инсулина к его секреции, что предупреждает истощение запасов инсулина вследствие стимуляции его секреции.

В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 воздействует на массу (З-клеток, стимулируя их пролиферацию и неогенез и блокируя апоптоз. Однако эти данные в настоящее время не имеют клинического подтверждения у человека.

• На а-клетки поджелудочной железы

ГПП-1 вызывает снижение секреции глюкагона. Этот эффект может быть обусловлен:

• Непрямой стимуляцией а-клеток - через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина.

• Прямой стимуляцией а-клеток, поскольку в них также обнаружены рецепторы к ГПП-1.

• Подтверждением прямого действия ГПП-1 на а-клетки является тот факт, что у больных СД1 (при полном отсутствии секреции инсулина) введение ГПП-1 также подавляло секрецию глюкагона и снижало уровень гликемии.

Подавление секреции глюкагона под воздействием ГПП-1 также носит глюкозозависимый характер.

• На клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Стимуляция рГПП-1 в подвздошной кишке обеспечивает снижение моторики ЖКТ, замедление опорожнения желудка и всасывания глюкозы. В результате наблюдается снижение уровня постпрандиальной гликемии. Этот эффект носит название «кишечный тормоз».

Суть феномена заключается в том, что пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, способна затормозить моторику и секреторную активность верхних отделов кишечника и желудка. Механизм этого феномена связан с активацией афферентных волокон блуждающего нерва и торможением прохождения импульса по эфферентным. Исследование на здоровых добровольцах показало, что внутривенное введение ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. В результате постпрандиальный

уровень глюкозы в крови снижается вплоть до базального уровня.

Предполагают, что снижение постпрандиальной концентрации глюкозы при введении ГПП-1 достигается преимущественно за счет торможения опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудочной железой.

• На сердечную мышцу

Рецепторы к ГПП-1 были обнаружены в миокарде, что нашло свое применение в клинической практике. Исследования на мышах, лишенных рГПП-1, выявили у них сниженную сократимость левого желудочка и диастолическую дисфункцию, а испытания на собаках показали, что введение ГПП-1 может улучшить сердечную функцию у животных с сердечной недостаточностью, усиливая сердечный выброс.

На животных с ишемией миокарда была продемонстрирована способность ГПП-1 уменьшать размер инфаркта, что говорит о возможной кардиопротективной роли этого инкретина.

Кроме того, обнаружено и не опосредованное рГПП-1 благоприятное воздействие ГПП-1 на коронарный кровоток. Так, в эксперименте на собаках с дилатационной кардиомиопатией показано, что метаболит ГПП-1 (ГПП-1 (9-36)), образующийся в результате разрушения ГПП-1 ферментом ДПП-4, усиливает поступление глюкозы в миокард, что улучшает функцию левого желудочка у этих животных. Этот же метаболит обладает способностью вызывать NO-зависимую вазодилагацию коронарных сосудов и, как следствие, улучшать кровоснабжение сердечной мышцы.

• На ткань мозга

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Поскольку рГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процесс насыщения, то воздействие на эти рецепторы может влиять на пищевое поведение. У крыс введение ГПП-1 в желудочки мозга способствовало уменьшению времени приема пищи и ее количества, в то время как противоположный эффект наблюдался при назначении антагонистов ГПП-1.

Последующие испытания показали, что центральное введение агонистов ГПП-1 вызывает уменьшение частоты приемов пищи и воды, что приводит к снижению веса. Аналогичные результаты были получены и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных диабетом и у лиц с ожирением, когда периферическое подкожное введение этих препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребленной пищи и снижению веса.

• На печень, скелетные мышцы, жировую ткань

В печени ГПП-1 ингибирует глюконеогенез, а в жировой и мышечной тканях способствует усвоению глюкозы. Однако эти эффекты оказывают меньший эффект на снижение гликемии по сравнению с регуляцией секреции инсулина и глюкагона.

• На костную ткань

В эксперименте показано, что ГПП-1 контролирует процесс резорбции костной ткани. В отсутствие рГПП-1 у мышей наблюдалась кортикальная остеопения, увеличение числа остеокластов и маркеров резорбции кости.

• Эти эффекты устранялись в присутствии кальцитонина, что свидетельствовало о том, что протективное воздействие ГПП-1 на костную ткань осуществляется посредством кальцитонин-зависимого механизма.

Инкретиновый эффект при сахарном диабете 2 типа

У пациентов с СД2 и с ожиреним наблюдается значительное снижение инкретинового эффекта, т.е. снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенное введение глюкозы (рис.5).

Снижение инкретинового эффекта влечет за собой нарушение инсулинового ответа на прием углеводов и, соответственно, увеличение уровня глюкозы в крови.

При изучении причины снижения инкретинового ответа у больных с СД2 было установлено, что это связно с более низкой секрецией ГПП-1 (при сохранной секреции ГИП). На стадии предиабета также отмечается снижение секреции ГПП-1, однако менее выраженное, чем у больных с СД2. (рис.6)

ВЫВОДЫ:

• Инкретины — это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и стимулирующие секрецию инсулина.

• «Инкретиновым эффект» - это разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузки глюкозой.

• Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, обеспечиваемые ГПП-1, являются механизмами защиты от возникновения гипогликемических состояний.

• ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. Это приводит к значительному снижению постпрандиального уровня глюкозы в крови. Предположительно, этот эффект достигается преимущественно за счет торможения опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудочной железой.

• Активация рГПП, как и прямое воздействие метаболита ГПП-1 на сердечную мышцу, обеспечивают благоприятные сердечнососудистые эффекты аналогов ГПП-1: увеличение сердечного выброса, уменьшение зоны инфаркта миокарда, улучшение коронарного кровотока.

• Воздействие ГПП-1 на ядра гипоталамуса способствует быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребляемой пищи и, как следствие, к снижению массы тела.

• ГПП-1 снижает инсулинорезистентность периферических тканей и снижает продукцию глюкозы печенью.

• ГПП-1 препятствует развитию остеопороза и остеопении.

• У пациентов с инсулинорезистентностью наблюдается значительное снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенное введение глюкозы. Снижение инкретинового эффекта влечет за собой ослабление инсулинового ответа на прием углеводов и, как следствие, увеличение уровня глюкозы в крови.

Источники:

1. ДЕДОВ И.И. et al. ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ПРОДУКЦИЯ ИНКРЕТИНОВ У БОЛЬНЫХ МОРБИДНЫМ ОЖИРЕНИЕМ, В ТОМ ЧИСЛЕ ПЕРЕНЕСШИХ БИЛИОПАНКРЕАТИЧЕСКОЕ ШУНТИРОВАНИЕ // Ожирение и метаболизм. 2014. № 1. P. 24-31.

2. Moore В. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous // Biochem J. 1906. Vol. 1. P. 28-38.

Сохранить как .pdf Save as HTML Сохранить как .xml Распечатать

Оцените публикацию

Поделитесь или сохраните библиографическое описание □ П Добавить

< История "Д"

► Долгоживущий человеческий аналог ГПП-1 О Edit

Инкретины: роль в регуляции углеводного обмена Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Раскина Кира

Текст научной работы на тему «Инкретины: роль в регуляции углеводного обмена»