CC BY
207
ингибиторы вазопептидаз:
новый КЛАСС НЕфРОПРОТЕКТИВНых
лекарственных средств
УДК 615.25
© О. Б. Кузьмин, М. О. Пугаева, В. В. Жежа, Л. Н. Ландарь
ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава», Оренбург
Ключевые слова:
ингибиторы вазопептидаз, адреномедуллин, на-трийуретические пептиды, нефропротективная терапия.
Ингибиторы вазопептидаз являются новым классом лекарственных средств для лечения артериальных гипертензий. Препараты этого класса, в отличие от ингибиторов АПФ, дополнительно подавляют активность нейтральной эндопептидазы, которая участвует в регуляции эффекторных звеньев ренин-ангиотензиновой, калликреин-кининовой и эндотели-новой систем, а также в метаболизме адреномедул-лина и натрийуретических пептидов. Многочисленные исследования подтверждают наличие у ингибиторов вазопептидаз выраженных нефропротективных свойств, которые не зависят от их антигипертен-зивного действия. В обзоре обсуждаются сведения об особенностях механизма формирования не-фропротективного эффекта этих препаратов, их эффективности при различных видах нефропатий и перспективы клинического применения в качестве антигипертензивных и нефропротективных лекарственных средств. Библ. 46 назв.
Среди лекарственных препаратов для лечения ги-пертензивных больных с хронической болезнью почек (хБП) наибольшей нефропротективной активностью обладают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС). На этом основании ингибиторы ангиотензин 1-превращающего фермента (АПф) и заменяющие их антагонисты АТ1-ангиотензиновых рецепторов рассматриваются сейчас в качестве основных нефропротективных средств, которые способны значительно снижать у таких пациентов повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и дальнейшего прогрессирования ХБП [2, 25]. Однако препараты этого ряда имеют ряд недостатков, которые ограничивают их терапевтические возможности. К ним, прежде всего, относится недостаточно высокая антигипертензивная и нефропротективная активность при солечувствительной гипертонии, протекающей на фоне низкой активности ренина в плазме крови, и возможность формирования при
длительном применении феномена «ускользания» альдостерона, который существенно снижает их терапевтическую эффективность. В связи с этим в последнее время ведется поиск новых подходов к повышению эффективности лекарственной терапии этой категории больных [3, 4].
Омапатрилат, илепатрил ^Е 7688) и другие «двойные» ингибиторы вазопептидаз, подавляющие одновременно активность АПФ и нейтральной эндопептидазы (НЭП) , являются новым классом антигипертензивных средств, обладающих высокой нефропротективной активностью. Первоначально эти препараты создавались и внедрялись в клиническую практику как средства лекарственной терапии артериальной гипертонии и хронической сердечной недостаточности (хСН) [33, 46]. Однако многочисленные исследования подтвердили наличие у препаратов этого класса выраженных нефропро-тективных свойств, которые не зависят от их антиги-пертензивного действия и проявляются у животных с субтотальной нефрэктомией, диабетической нефропатией и другими моделями воспалительного и склеротического повреждения почек. В связи с этим ингибиторы вазопептидаз рассматриваются сейчас как потенциально перспективные средства для лечения гипертензивных больных с ХБП различного происхождения.
взаимодействие ИНГИБИТОРОВ вазопептидаз с вазоактивными НЕЙРОГуМОРАЛьныМИ СИСТЕМАМИ почки
Все «двойные» ингибиторы вазопептидаз оказывают на почки однотипное влияние, которое напоминает действие ингибиторов АПФ и в основном определяется их способностью угнетать активность АПФ, участвующего в генерации ангиотензина (Анг) II, главного эффекторного пептида РАС (рис. 1). Эти препараты, подобно ингибиторам АПФ, увеличивают также продукцию в почке Анг (1-7), который яв-
ляется внутрисистемным функциональным антагонистом Анг II [17], и повышают активность почечной калликреин-кининовой системы.
Главное отличие ингибиторов вазопептидаз от ингибиторов АПФ заключается в их способности дополнительно подавлять активность НЭП, которая осуществляет метаболизм различных вазоактивных пептидов. Этот энзим совместно с АПФ и эндотелин-превращающим ферментом (ЭПФ)
входит в группу Zn-содержащих металлопротеи-наз, родственных по химической структуре и биохимическим свойствам. Эти ферментные системы функционируют в клетках как эктоэнзимы, активные центры которых открываются на наружную поверхность клеточных мембран, где контролируют локальное образование и инактивацию различных регуляторных пептидов. НЭП обладает при этом весьма широким спектром биологической
Проренин
_____I____
Ренин
I
------► Рениновый рецептор
Ангиотензин I
АПФ
Химаза CAGE
АПФ 2
ПЭП
НЭП
АП А
АП N
. .
Ангиотензин IV
Ангиотензин II
Ангиотензин (1-9)
Ангиотензин (1-7)
АПФ
I
Ангиотензин (1-5)
АТ4-рецепторы
АТ3-рецепторы
АТгрецепторы АТ2 -рецепторы
АТ 1-рецепторы
АТ 2-рецепторы АТ з-рецепторы АТ4-рецепторы
АТ(1_7)-рецепторы
АТ2-рецепторы
■ Рисунок 1. Основные звенья ренин-ангиотензиновой системы.
АПФ, АПФ 2 — ангиотензин I-превращающие ферменты; CAGE — чувствительный к хи-мостатину энзим, генерирующий Анг И; ПЭП — пролиловая эндопептидаза; НЭП — нейтральная эндопептидаза; КОП — карбоксипепти-даза; АП А — аминопетидаза А; АП N — аминопептидаза N. Жирным шрифтом выделены подтипы АТ-рецепторов, специфически чувствительные к соответствующим эффекторным пептидам РАС.
научные обзоры
активности, который обеспечивает ей участие в регуляции функционального состояния РАС, эф-фекторных звеньев калликреин-кининовой и эн-дотелиновой (ЭТ) систем, а также в метаболизме адреномедуллина (АМ) и натрийуретических пептидов (рис. 2).
В почке специфическая активность НЭП выявляется главным образом в клетках проксимальных сегментов нефрона, где она совместно с АПФ локализуется преимущественно в мембранах щеточной каемки, и в клетках конечной части дистальных почечных канальцев. Значительное количество фермента поступает в канальцевую жидкость, где метаболизирует бради-кинин и натрийуретические пептиды, проходящие через гломерулярный фильтр [11]. Высокая активность НЭП обнаружена также на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток почечных сосудов и в мезангиальных клетках клубочков [15, 16].
Подавление ингибиторами вазопептидаз избыточной активности этого фермента вызывает в почках характерный нейрогуморальный сдвиг, который способствует улучшению их функционального состояния. Ведущее значение в нем имеет повышение активности почечной АМ-системы и тканевых натрийуретических пептидов, которые защищают почки от повреждающего действия симпатико-адреналовой системы, РАС и других вазоконстрик-торных нейрогуморальных систем, задерживающих натрий в организме.
ПОЧЕЧНАЯ ТКАНЕВАЯ АДРЕНОМЕДУЛЛИ-НОВАЯ СИСТЕМА
АМ является циркулирующим пептидом, который синтезируется в клетках различных органов и
Метаболит
Кининоген
АПФ
Ангиотензиноген
/ Анг (1-5) _________/
Рени н
АПФ
Брадикинин Метаболит
НПС-типа МНП ПНП
Метаболиты
Анг I
Анг (1 -7)
ПроЭТ- 1
Э ПФ
ЭТ-1
Метаболит
АМ (1-52)-МИ2 Метаболит
АМ (1 -52)-глицин -СООН
ПроАМ
■ Рисунок 2. Взаимодействие вазопептидаз в регуляции метаболизма вазоактивных пептидов.
Анг — ангиотензин, АПФ — ангиотензин 1-превращающий фермент, НЭП — нейтральная эндопептидаза, ЭПФ -эндотелин-1-превращающий фермент, АМ — адреномедуллин, ПНП — предсердный натрийуретический пептид, МНП -мозговой натрийуретический пептид, НПС-типа — натрийуретический пептид С-типа, ЭТ-1 — эндотелин-1.
тканей. Этот пептид в значительных количествах продуцируется в почках здоровых людей, у которых содержание АМ в моче более чем в 6 раз превышает его концентрацию в плазме крови [38].
АМ-система почек представляет собой многокомпонентную нейрогуморальную систему, которая обеспечивает синтез, выделение и метаболизм АМ в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, подо-цитах, мезангиальных клетках клубочков, в клетках дистальных отделов нефрона, интерстициальных фибробластах и других клеточных структурах [5, 18, 30]. АМ, выделяемый в активных количествах непосредственно
на поверхность клеток под влиянием Анг II, ЭТ-1 и других стимулов, действует как ауто/паракрин-ный гормон, изменяя функциональное состояние этих и соседних клеток почечной ткани. Основным ферментом, метаболизирующим этот регуляторный пептид, является НЭП. Реализация действия АМ связана с возбуждением специфических рецепторных комплексов CRLR/RAMP 2 и CRLR/RAMP 3, которые локализованы в цитоплазматических мембранах клеток-мишеней. В результате их возбуждения в почке формируются ряд эффектов, которые оказывают заметное влияние на ее гемодинамику, обработку электролитов и воды и процессы циклического развития гладкомышечных, мезангиальных и других клеток почечной ткани. Наиболее характерными из них являются дилатация почечных сосудов и торможение реабсорбции натрия в дистальных сегментах нефрона, которые связаны с увеличением клеточной продукции простагланди-нов и оксида азота (N0) [27]. АМ участвует также в контроле роста клеток почечной ткани, синтезе и обновлении белков мезангиального матрикса. Длительное возбуждение АМ-рецепторов подавляет пролиферацию мезангиальных клеток, интерстициальных фибробластов и воспалительные процессы в клубочках, препятствуя склеротическому повреждению почечной ткани при действии различных повреждающих факторов [24, 35, 36].
Развитие и прогрессирование ХПН вызывает компенсаторное напряжение АМ-системы почек с нарастающим повышением уровня АМ в плазме крови, который у больных с конечной стадией заболевания в 4-5 раз выше, чем у здоровых людей [31, 38]. Экспериментальные данные свидетельствуют при этом, что в коре и внутреннем мозговом вещества почек SHRSP-крыс, имеющих массивную протеинурию, резко возрастает не только экспрессия мРНК самого АМ, но и рецепторных комплексов CRLR/RAMP 2 и CRLR/RAMP 3, которые опосредуют его специфическое влияние на клетки различных структур почечной ткани [29]. Результаты, указы-
вающие на активацию тканевой АМ-системы почек, получены также у животных с моделью обструктив-ной нефропатии, характеризующейся выраженным склеротическим повреждением клубочков и почечного интерстиция [28].
почечная ТКАНЕВАЯ СИСТЕМА НАТРИй-уретических ПЕПТИДОВ
Семейство циркулирующих натрийуретических пептидов включает предсердный (ПНП) , мозговой (МНП) и натрийуретический пептид С-типа, которые продуцируются кардиомиоцитами предсердий (ПНП), желудочков (МНП) и эндотелиальными клетками сосудов.
В клетках почечной ткани также осуществляется синтез, выделение и метаболизм этих биологически активных веществ, которые, подобно АМ, выполняют функцию естественных антагонистов норадре-налина, Анг II, ЭТ-1 и других эффекторных пептидов сосудосуживающих нейрогуморальных систем, способных вызывать дисфункцию и склеротическое повреждение почек. Наиболее активно этот процесс происходит в мезангиальных клетках клубочков, клетках проксимальных канальцев и, особенно, собирательных трубках внутреннего мозгового вещества почек. В мембранах этих же клеток располагаются рецепторы ГЦ-А-типа, опосредующие большинство клеточных эффектов ПНП и МНП [9, 20]. Эффекты, возникающие в почках под влиянием натрийуретических пептидов, напоминают действие АМ, но обусловлены активацией сигнальной системы гуанилат-циклазы и увеличением внутриклеточной продукции цГМФ. Одним из них является угнетение реабсорбции натрия, которое наблюдается преимущественно в собирательных трубках внутренней зоны мозгового слоя и связано со снижением проницаемости апикальных Na+-каналов и подавлением активности Na+, К+-АТФ-азы, локализованной в базолатеральных мембранах канальцевых клеток [7]. Другой характерный эффект этих соединений — торможение избыточной пролиферации гломерулярных мезангиальных клеток, возникающей под влиянием Анг II или ЭТ-1, с одновременным снижением продукции ими хемокина МСР-1 и коллагена IV типа [21, 32, 34].
Почечные натрийуретические пептиды, также как и АМ, участвуют в механизме, защищающем почки от повреждающего действия нейрогуморальных и других факторов, вызывающих развитие ХПН. В почках крыс с моделью диабетической нефропатии отмечается выраженная гиперэкспрессия мРНК ПНП с увеличением его продукции в проксимальных канальцах и, особенно, дистальных отделах нефрона.
В клетках собирательных трубок наружного и внутреннего мозгового вещества уровень мРНК этого пептида возрастает при этом в 3,5-5,5 раз [23]. Повышающая регуляция экспрессии гена ПНП в почке характерна и для гипертензивных крыс с моделью ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией [43]. Однако компенсаторные возможности почечных натрийуретических пептидов, по-видимому, достаточно ограничены. У гипертензивных больных с выраженной ХПН, несмотря на значительное повышение содержания в крови ПНП и МНП, наблюдается снижение выделения с мочой цГМФ, указывающее на угнетение в почках активности этой нейрогумо-ральной системы [37].
Таким образом, имеются основания полагать, что нефропротективный эффект «двойных» ингибиторов вазопептидаз связан не только с подавлением активности АПФ, но и с увеличением продукции в почках АМ, ПНП, других натрийуретических пептидов, которые способствуют восстановлению нарушенного при ХПН баланса почечных нейрогуморальных систем и защищают почки от повреждающего действия Анг II и других неблагоприятных факторов (таблица).
В последнее время предприняты попытки создания и внедрения в клиническую практику «тройных» ингибиторов вазопептидаз, способных дополнительно подавлять активность ЭПФ, участвующего в образовании ЭТ-1 из проЭТ-1 (рис. 2). Предпосылкой для разработки подобных лекарственных средств стала необходимость предотвращения возможного избыточного накопления этого потенциально опасного пептида в ткани сердца, почек и других органов при длительном применении «двойных» ингибиторов вазопептидаз. Одним из таких препаратов является CGS 35601, находящийся в настоящее время на начальной стадии доклинических испытаний [6, 12, 13].
экспериментальная оценка нефро-протективных свойств ингибиторов вазопептидаз
Более высокая эффективность ингибиторов АПФ у больных с ХПН различного происхождения по сравнению с p-адреноблокаторами, диуретиками и другими антигипертензивными средствами в значительной мере определяется их способностью прямо подавлять избыточную активность почечной тканевой РАС. В связи с этим можно было ожидать, что «двойные» ингибиторы вазопептидаз, дополнительно повышающие в почках активность защитных нейрогуморальных систем, обладают еще более выраженными нефропротективными свойствами.
Это предположение получило экспериментальное подтверждение на животных с моделью тяжелой ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией, и ZDF (Zucker diabetic fatty)-крысах с генетической моделью сахарного диабета 2 типа.
У крыс с субтотальной нефрэктомией ХПН развивается как следствие значительного уменьшения массы здоровой почечной ткани и общего числа функционирующих нефронов. Для этой модели ХПН характерен выраженный гипертензив-ный синдром, высокий уровень креатинина в крови и быстро нарастающая протеинурия, приводящая животных к гибели. В механизме формирования нефропатии у таких животных участвуют избыточная активность СНС, почечной тканевой РАС, ЭТ-системы и угнетение активности сосудистой и тканевой NO-синтазы, подавляющее в почках продукцию оксида азота [8, 19].
Уже первоначальная оценка нефропротективных свойств ингибитора вазопептидаз омапатрилата у крыс с моделью ХПН, вызванной субтотальной не-
■ Таблица. Сравнение почечных эффектов ангиотензин И, адреномедуллина и предсердного натрийуретического пептида
Показатель Ангиотензин II Адреномедуллин Предсердный натрийуретический пептид
Системное АД Повышение Снижение Снижение
Активность СНС Стимуляция ? Подавление
Тонус гладкой мускулатуры Повышение Снижение Снижение
Секреция ренина Угнетение Угнетение Угнетение
Секреция альдостерона Стимуляция Угнетение Угнетение
Почечный кровоток Снижение Увеличение Увеличение
Клубочковая фильтрация Снижение Увеличение Увеличение
Реабсорбция натрия Увеличение Угнетение Угнетение
Пролиферация мезангиальных клеток Стимуляция Торможение Торможение
Продукция мезангиального матрикса Увеличение Снижение Снижение
фрэктомией, показала, что по способности устранять протеинурию после 12-недельного курса лечения этот препарат превосходит ингибитор АПФ фозино-прил, хотя примерно одинаково снижает АД и ослабляет морфологические проявления склеротического и воспалительного повреждения клубочков и интерстициальной ткани [10]. Еще более убедительные доказательства более высокой нефропротективной активности ингибиторов вазопептидаз были получены при сравнении результатов длительного лечения крыс с субтотальной нефрэктомией омапатрилатом и ингибитором АПФ эналаприлом. Первоначально оба препарата, назначавшиеся в сопоставимых антигипертензивных дозах, одинаково эффективно препятствовали развитию протеинурии. Однако после 12 недель лечения антипротеинурическое действие ингибитора АПФ значительно ослаблялось и к 20 неделе наблюдения потеря белка с мочой у крыс, получавших эналаприл, составляла уже 81 % первоначального уровня, а к 32 неделе превышала его в 1,8 раза, вызывая гибель большинства животных. У крыс, получавших омапатрилат, динамика нарастания протеинурии была значительно медленнее. Спустя 20 недель лечения этим препаратом ее величина составила 44 % от исходного уровня, а к 50 неделе наблюдения превысила его всего в 1,2 раза, не оказывая при этом влияния на выживаемость животных [41]. Выяснение механизма нефропротективного действия нового ингибитора вазопептидаз AVE 7688 показало, что его более высокая, чем у ингибитора АПФ эналаприла, эффективность у крыс с субтотальной нефрэктомией прямо связана с более значительным подавлением активности почечной ЭТ-системы и стимуляцией синтеза ПНП, способствующей нормализации в почках продукции NO [8].
Не менее эффективными эти препараты оказались и у ZDF-крыс с моделью сахарного диабета 2 типа. Повреждение почек у таких животных напоминает нефропатию у тучных больных сахарным диабетом 2 типа и обусловлено не только артериальной гипертонией, но и повышенной активностью почечной тканевой РАС, вызывающей гиперэкспрессию мРНК воспалительных хемокинов интерлейкина-6, МСР-1 и некоторых внеклеточных матриксных белков, включая фибронектин [44]. Для оценки нефропротективной активности ингибиторов вазопептидаз и ингибиторов АПФ у крыс с этой моделью диабетической нефропатии был выполнен ряд экспериментальных исследований, подтвердивших превосходство новой группы препаратов. В одном из них сравнивались результаты длительной терапии диабетических ZDF-крыс AVE 7688 и ингибитором АПФ рамиприлом, назначавшихся в сопоставимых антигипертензивных дозах в течение 27 недель. В конце наблюдения у
контрольных животных развивалась выраженная нефропатия, которая сопровождалась ростом альбуминурии с исходных 8 до 342 мг/кг/сут. Спустя 27 недель лечения в группе крыс, получавших рамиприл, было отмечено ослабление морфологических признаков почечного повреждения с незначительным снижением количества белка, теряемого с мочой. В то же время в группе животных, лечившихся AVE 7688, уровень альбуминурии к концу наблюдения составил всего 33 мг/кг/сут, что прямо указывает на значительно более высокую нефропротективную активность этого препарата [39]. Более благоприятное действие ингибиторов вазопептидаз у ZDF-крыс с диабетической нефропатией связано с подавлением активности НЭП, которое способствует, в частности, накоплению в почках брадикинина и повышению активности эф-фекторных звеньев почечной тканевой калликреин-кининовой системы [14, 40]. Возможность участия АМ и натрийуретических пептидов в формировании нефропротективного эффекта ингибиторов вазопептидаз при диабетическом повреждении почек не исследована.
Несколько менее обнадеживающие результаты были получены при анализе нефропротективных свойств ингибиторов вазопептидаз у животных с моделями гипертонической нефропатии. Одной из таких моделей являются гиперрениновые (т Ren-2) 27-трансгенные крысы, у которых наблюдается повреждение почек с выраженным гломерулоскле-розом, интерстициальным фиброзом и массивной протеинурией.
Эксперименты, выполненные на таких крысах, показывают, что по своей нефропротективной активности ингибитор вазопептидаз омапатрилат не только не превосходит, но даже несколько уступает ингибитору АПФ фозиноприлу, несмотря на угнетение в почках активности НЭП [26]. Об отсутствии превосходства новой группы препаратов над ингибиторами АПФ при гипертонической нефропатии говорят также данные, полученные на крысах с моделью N0-дефицитной солечувствительной гипертензии, которая отличается быстро развивающейся злокачественной ХПН, ведущей к гибели до 90 % животных уже в первые 8 недель наблюдения. Назначение в этот период времени омапатрилата или ингибитора АПФ каптоприла в дозах, нормализующих АД, оказывает выраженный нефропротективный эффект, снижая уровень протеинурии с 162 мг/сут в контрольной группе до 87 мг/ сут в группе крыс, получавших ингибитор вазопептидаз, и до 79 мг/сут в группе животных, лечившихся каптоприлом. Оба препарата примерно одинаково устраняли также морфологические признаки склеротического повреждения почек и полностью предотвращали повышенную смертность животных [45].
Результаты этих экспериментальных исследований показывают, что «двойные» ингибиторы вазопептидаз практически не уступают по нефропро-тективной активности ингибиторам AПФ у крыс с гипертонической нефропатией и значительно превосходят эти препараты у животных с моделями ХПН, вызванной субтотальной нефрэктомией или диабетическим повреждением почек.
клинические перспективы ингибиторов вазопептидаз
«Двойные» ингибиторы вазопептидаз, нормализующие нейрогуморальный статус организма, соз- 5 давались и внедрялись в клиническую практику с целью повышения эффективности лечения больных с артериальной гипертонией и ХСН. Результаты до- 6 клинических и начальных клинических испытаний омапатрилата, наиболее известного из этой группы препаратов, были весьма обнадеживающими, так 7 как он оказался эффективным антигипертензивным средством с благоприятным влиянием на функцию левого желудочка сердца у пациентов с ХСН. Перво- 8. начальное изучение нефропротективных свойств этого препарата в небольших группах больных с легкой и умеренной ХПН также показало его способность 9. эффективно снижать протеинурию и замедлять темпы нарастания азотемии после 6-месячного курса лечения [1]. Однако в последовавших затем крупных клинических исследованиях OCTAVE и OVERTURE, 10. посвященных оценке эффективности и безопасности длительного применения омапатрилата у пациентов с артериальной гипертонией и ХСН, был выявлен 11. значительно более высокий по сравнению с ингибиторами АПФ риск развития ангионевротического отека, который является одним из наиболее опасных 12 аллергических осложнений [22, 33]. Исходя из этого, руководство FDA (США) приостановило разрешение на применение этого лекарственного препарата в клинике.
В настоящее время наиболее перспективным 13. «двойным» ингибитором вазопептидаз является илепатрил (AVE 7688), который проходит 11б / III фазы клинических испытаний как представитель нового 14. класса лекарственных средств для лечения пациентов с артериальной гипертонией и диабетической 15 нефропатией. Начало практического применения этого препарата планируется с 2010 года [42].
Литература
1. Есаян А. М., Найденова Н. В., Ермаков Ю. А. Влияние 17. омапатрилата — ингибитора нейтральной эндопеп-
тидазы — на темпы прогрессирования хроничес-кой почечной недостаточности // Нефрология. — 2001. — Т. 5, № 3. — С. 127.
Комитет экспертов ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика —
2004. — Т. 6, Прил. — С. 3-19.
Кузьмин О. Б., Пугаева М. О., Бучнева Н. В. Блокада почечных минералкортикоидных рецепторов: новый подход к нефропротективной терапии гипертензивных больных с хронической болезнью почек // Нефрология. — 2005. — Т 9, № 4. — С. 19-24.
Кузьмин О. Б., Пугаева М. О., Жежа В. В. Нефро-протективная терапия гипертензивных больных с хронической болезнью почек: есть ли в ней место для в-адреноблокаторов третьего поколения и агонистов 11-имидазолиновых рецепторов? // Нефрология —
2006. — Т. 10, № 2. — С. 18-27.
Asada Y., Hara S., Marntsuka K. et al. Novel distribution of adrenomedullin immunoreactive cells in human tissue // His-tochem. Cell. Biol. — 1999. — Vol. 112, N 2. — P. 185-191. BattistiniB., DaullP., JengA. Y. CGS 35601, a triple inhibitor of angiotensin converting enzyme, neutral endopep-tidase and endothelin converting enzyme // Cardiovasc. Drug Rev. — 2005. — Vol. 23, N 4. — P. 317-330. Beltowski J., Wjcicka G. Regulation of renal tubular sodium transport by cardiac natriuretic peptides: two decades of research // Med. Sci. Monit. — 2002. — Vol. 8, N 2. — P. RA13-26.
Benigni A., Zoja C., Zatelly C. et al. Vasopeptidase inhibitor restores the balance of vasoactive hormones in progressive nephropathy // Kidney Int. — 2004. — Vol. 66, N. 5. — P. 1956-1965.
Bruckshe A., Grone H. J., Talartschik J., Fuchs F. Bindings sites of the atrial natriuretic peptide in human renal tissue quantification by in vitro receptor autoradiography // KliN. Wochens. — 1988. — Vol. 66, N 7. — P. 303-307.
Cao Z., Burrell L. M., Tikkanen I. et al. Vasopeptidase inhibition attenuates the progression of renal injury in subtotal nephrectomized rats // Kidney Int. — 2001. — Vol. 60, N. 2. — P. 715-721.
Casarini D. E., Boim M. A., Stella R. C., Schor N. Endo-peptidases (kinases) are able to hydrolyze kinins in tubular fluid along nephron // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 277, N. 1 (Pt 2). — P. F66-F74.
Daull P., Lepage R., Benrezzak O. et al. The first preclinical pharmacotoxicological safety assessment of cGs 35601, a triple vasopeptidase inhibitor, in chronically instrumented conscious and unrestrained spontaneously hypertensive rats // Drug Chem. Toxicol. — 2006. — Vol. 29, N 2. — P. 183-202.
Daull P., Blouin A, Belleville K. et al. Triple VPI CGS 35601 reduces high blood pressure in low-renin high salt Dahl salt-sensitive rats // ExP. Biol. Med. (Maywood) — 2006. — Vol. 231, N. 6. — P. 830-833.
Doggrell S. A. Bradykinin B2 receptors — a target in diabetic nephropathy // Expert. OpiN. Ther. Targets —
2005. — Vol. 9, N. 2. — P. 411-414.
Dussaule J. C., Stefauski A., Bea M. L. et al. Characterization of neutral endopeptidase in vascular smooth muscle cells of rabbit renal cortex // Am. J. Physiol. — 1993. — Vol. 264, N. 1 (Pt 2). — P. F45-F52.
Ebihara F., Di Marco G. S., Julliano M. A., Casarini D. E. Neutral endopeptidase expression in mesangial cells // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2003. — Vol. 4, N. 4. — P. 228-233.
Ferrario C. M., Smith R. D., Brosnihan B. et al. Effect of omapatrilat on the renin-angiotensin system in salt-sensi-
tive hypertension // Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15, N. 6. — P. 557-564.
18. Hino M., Nagase M., Kaname S. et al. Expression and regulation of adrenomedullin in renal podocytes // Biochem. Biophys. Res. CommuN. — 2005. — Vol. 330, N. 1. — P. 178-185.
19. Gonsalves A. R., Fujihara C. K., Mottar A. L. et al. Renal expression of COX-2, Ang II and AT1 receptor in remnant kidney: strong renoprotection with losartan and nonsteroidal anti-inflammatory // Am. J. Physiol. — 2004. — Vol. 286, N. 5. — P. F945-F954.
20. Itoh K., Nonoguchi H., Shiraishi N., Tomita K. Gene regulation of atrial natriuretic peptide A, B and C receptor in the rat glomeruli // ExP. Nephrol. — 1999. — Vol. 7, N. 4. — P. 328-336.
21. Izono M., Handa M., Maeda S. et al. Atrial natriuretic peptide inhibits endothelin-induced activation of JNK in glomerular mesangial cells // Kidney Int. — 1998. — Vol. 53, N. 5. — P. 1133-1142.
22. Kostis J. B., Packer M., Black H. R. et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17, N. 2. — P. 103-111.
23. Lai F. J., Hsieh M. C., Hsin H. C. et al. The cellular localization of increased natriuretic peptide mRNA and im-munoreactivity in diabetic rat kidney // J. Histochem. Cy-tochem. — 2002. — Vol. 50, N. 11. — P. 1501-1508.
24. LiuX. G., Dai L., Yang C. et al. Study on the signaling pathway of inhibitory effect of adrenomedullin on the growth of cultured glomerular mesangial cells // ChiN. Med. J. — 2005. — Vol. 118, N. 16. — P. 1374-1379.
25. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. —
2007. — Vol. 25, N. 6. — P. 1105-1187.
26. Mifsud S. A., Burrell L. M., Kubota E. et al. Cardiorenal protective effects of vasopeptidase inhibition with omapatrilat in hypertensive transgenic (m Ren-2)27 rats // CliN. ExP. Hypertens. — 2004. — Vol. 26, N. 1. — P. 69-80.
27. Miura K., Ebara T., Okamura M. et al. Attenuation of ad-renomedullin-induced renal vasodilatation by NG-nitro L-arginin but not glibenclamide // Brit. J. Pharmacol. — 1995. — Vol. 115, N. 5. — P. 917-924.
28. Mukoyama M., Sugawara A., Nagae T. et al. Role of adrenomedullin and its receptor system in renal pathology // Peptides — 2001. — Vol. 22, N. 11. — P. 1925-1931.
29. Nishikimi T., Wang X., Akimoto K. et al. Alteration of renal adrenomedullin and its receptor system in the severely hypertensive rats: effect of diuretic // Regul. Pept. —
2005. — Vol. 124. — N. 1-3. — P. 89-98.
30. Nishikimi T. Adrenomedullin in the kidney — renal physiological and pathophysiological roles // Curr. Med. Chem. — 2007. — Vol. 14. — N. 15. — P. 1689-1699.
31. Obineche E. N., Pathan Y., Fisher S. et al. Natriuretic peptide and adrenomedullin levels in chronic renal failure and effects of peritoneal dialysis // Kidney Int. — 2006. — Vol. 69. — N. 1. — P. 152-156.
32. Osawa H., Yamabe H., Kaizuka M. et al. C-Type natriuretic peptide inhibits proliferation and monocyte chemoattractant protein-1 secretion in cultured human mesangial cells // Nephron — 2000. — Vol. 86. — N. 4. — P. 467-472.
33. Packer M., Calif R. M., Konstam M. A. et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure. The Omapatrilat Versus Enalapril Randomised Trial of Utility in Reducing Events
(OVERTURE) // Circulation — 2002. — Vol. 106, N. 8. — P. 920-926.
34. Pandey K. N., Nguyen H. T., Li M., Boyle J. W. Natriuretic peptide receptor-A negatively regulates mitogen-activated protein kinase and proliferation of mesangial cells: role of cGMP-dependent protein kinase // Bio-chem. Biophys. Res. CommuN. — 2000. — Vol. 271, N. 2. — P. 374-379.
35. Parameswaran N., Hall C. C., Bomberger J. M., Spiel-man W. S. Regulation of adrenomedullin signaling in kidney interstitial fibroblast // Cell. Physiol. Biochem. — 2003. — Vol. 13, N. 6. — P. 391-400.
36. Plank C., Hartner A., Klanke B. et al. Adrenomedullin reduces mesangial cell number and glomerular inflammation in experimental mesangioproliferative glomerulonephritis // Kidney Int. — 2005. Vol. 68, N. 3. — P. 10861095.
37. Sagnella G. A., Saggar-MalikA. K., Buckley M. G. et al. Association between atrial natriuretic peptide and cyclic GMP in hypertension with chronic renal failure // CliN. Chim. Acta — 1998. — Vol. 275, N. 1. — P. 9-18.
38. Sato K., Hirata Y., Imai T. et al. Characterization of immu-noreactive adrenomedullin in human plasma and urine // Life Sci. — 1999. — Vol. 57, N. 2. — P. 189-194.
39. Schafer S., Linz W., Bube A. et al. Vasopeptidase inhibition prevents nephropathy in Zucker diabetic fatty rats // Cardiovasc. Res. — 2003. — Vol. 60, N. 2. — P. 447454.
40. Schafer S., Schmidts R. L., Bleich M. et al. Nephropro-tection in Zucker diabetic fatty rats by vasopeptidase inhibition is partly bradykinin B2 receptor dependent // Brit. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 143, N. 1. — P. 27-32.
41. Taal M. W., Nenov V. D., Wong W. et al. Vasopeptidase inhibition affords greater renoprotection than angiotensin-converting enzyme inhibition alone // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. — Vol. 12, N. 10. — P. 2051-2059.
42. TabrizchiR. Ilepatril (AVE-7688), a vasopeptidase inhibitor for the treatment of hypertension // Curr. OpiN. Investig. Drugs — 2008. — Vol. 9, N. 3. — P. 301-309.
43. Totsune K., Mackenzic H. S., Totsune H. et al. Upregu-lation of atrial natriuretic peptide gene expression in remnant kidney of rats with reduced renal mass // J. Am. Soc. Nephrol. — 1998. — Vol. 9, N. 9. — P. 16131617.
44. Xu Z. G., Lanting L., Vaziri N. D. et al. Upregulation of angiotensin II type 1 receptor inflammatory mediators and enzymes of arachidonate metabolism in obese Zucker rat kidney: reverses by angiotensin II type 1 receptor blockade // Circulation — 2005. — Vol. 111, N. 15. — P. 19621969.
45. Ying L., Elamant F., Vandermeersch S. et al. Renal effects of omapatrilat in salt-loaded nitric oxide-deficient rats // Hypertension — 2003. — Vol. 42, N. 5. P. 937-944.
46. Zanchi A., Maillard M., Burnier M. Recent clinical trials with omapatrilat: new developments // Curr. Hypertens. ReP. — 2003. — Vol. 5, N. 4. — P. 346-352.
INHIBITORS OF vASOPEPTIDASES: A NEw CLASS OF
nephroprotective drugs
Kuzmin O. B., Pugayeva M. O., Zhezha V. V., Landar’ L. N.
♦ Summary: inhibitors of vasopeptidases are a new class
of drugs to treat arterial hypertension. Instead of inhibitors
of angiotensin converting enzyme, vasopeptidase inhibitors
reduce the activity of neutral endopeptidase participating in regulation of effector chains of renin-angiotensin, kallikrein-kinin and endoteline systems as well as adrenomedulline and sodiumuretic peptides. A lot of studies confirm the nephroprotective properties of vasopeptidase inhibitors which do not depend on their antihypertensive action, The data about mechanism of nephroprotective effect of vasopeptidase inhibitors, their efficacy in different types of nephropaties and perspectives of clinical use as antihypertensive and nephroprotective drugs are discussed in the review. Bibl. 46,
♦ Key words: inhibitors of vasopeptidases adrenomedullin; sodiumuretic peptides; nephroprotective therapy.
♦ Информация об авторах
Кузьмин Олег Борисович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии, член РНОФ.
Пугаева Марина Олеговна — к. м. н., ассистент кафедры госпитальной терапии с курсом клинической фармакологии.
Жежа Владислав Викторович — к. м. н., доцент, доцент кафедры фармакологии, член РНОФ.
Ландарь Лариса Николаевна — ассистент кафедры фармакологии, член РНОФ.
Kuz'min Oleg Borisovich — d. m. s., professor, chief of the department of pharmacology.
Pugaeva Marina Olegovna — c. m. s., assistant of the department of hospital therapy with the clinical pharmacology course.
Zhezha Vladislav Viktorovich — c. m. s., associate professor associate professor of the department of pharmacology, member of RSSP.
Landar' Larisa Nikolaevna — assistant of the department of pharmacology, member of RSSP
Кафедра фармакологии ГОУ ВПО «Оренбургская государ- Orenburg State Medical Academy, the department of
ственная медицинская академия Росздрава». pharmacology.
460040 г Оренбург, ул. Гагарина 40/2, кв. 133. 460040 Russia, Orenburg, Gagarina st., 40/2, app. 133.
E-mail: orgma@esoo.ru E-mail: orgma@esoo.ru
