CC BY
2272018, том 21, № 4
УДК 615.038:615.276:616-085
ингибиторы janus-киназ. перспективы и опыт
применения в мировой клинической практике
Белоглазов В. А., Гончаров Г. С., Шадуро Д. В.
Кафедра внутренней медицины №2, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, Бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия;
Для корреспонденции: Шадуро Д. В., доцент кафедры внутренней медицины №2, Медицинская академия имени С.И.Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», е-mail: [email protected]
For correspondence: Shaduro Denis Vladimirovich, associate professor of the Department of Internal medicine №2, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, е-mail: [email protected]
Information about authors:
Beloglazov V. A., hptt://orcid.org/0000-0001-9640-754X Goncharov G. S., http://orcid.org/0000-0002-3881-5905 Shaduro D. V., http://orcid.org/0000-0002-3609-792X
РЕЗЮМЕ
Настоящая статья объединяет результаты наиболее объёмных международных и отечественных исследований в направлении новой фармакологической группы ингибиторов JANUS-киназ. Представлены знания о двух лекарственных препаратах: тофацитинибе, рассматриваемом как наиболее эффективное средство лечения ревматоидного артрита, и руксолитинибе, применяемом в гематологической практике. Проведён анализ результативности применения, динамики состояния пациентов и активности заболеваний в ходе терапии данными препаратами. Приведены данные о наиболее оптимальных режимах дозировки, кратности приёма и длительности терапии. Кроме того, описаны возможные побочные явления: осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, туберкулёз, герпетические и иные инфекции; рассчитана частота их встречаемости, летальность в ходе лечения.
Ключевые слова: ингибиторы JANUS-киназы, ревматоидный артрит, тофацитиниб, руксолитиниб, первичный миелофиброз.
JANUS-KINASE INHIBITORS. PERSPECTIVE AND EXPERIENCE OF APPLICATION IN THE
GLOBAL CLINICAL PRACTICE
Beloglazov V. A., Goncharov G. S., Shaduro D. V.
Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
This article compiles the results of the most extensive international and domestic research about a new pharmacological group of JANUS kinase inhibitors. Knowledge about two drugs: tofacitinib, considered the most effective medication for rheumatoid arthritis, and ruxolitinib, used in hematological practice, are presented. The effectiveness of the application and the dynamics of the patient's condition have been analyzed. The data on the most optimal dosage regimens, frequency of administration and duration of therapy are presented. In addition, the side effects are described: complications in the gastrointestinal tract, tuberculosis, herpes and other infections, calculated frequency of their occurrence, mortality during treatment.
Key words: JANUS kinase inhibitors, rheumatoid arthritis, tofacitinib, ruxolitinib, primary myelofibrosis.
Конец прошлого века был ознаменован открытием массы новых препаратов для лечения различных заболеваний, вследствие чего прогноз, качество жизни пациентов, контролируемость заболеваний вышли на принципиально новый уровень. Рациональное использование знаний о генетике и новых технологий позволило создать принципиально новую группу генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Это легло в основу новых подходов к лечению различных заболеваний, к примеру, ревматоидного артрита (РА) [1]. Крайне возросла эффективность лечебного процесса в сравнении с предыдущими методами, однако в отношении тяжелых форм РА результативность лечения оставалась невысокой. Со временем ока-
залось, что эффективность ГИБП в действительной клинической практике намного ниже, чем в рандомизированных клинических исследованиях [2].
Кроме того, высокая стоимость биологических препаратов резко сокращает возможности их применения [3]. Парентеральное введение препаратов данной группы повышает риск постинъекционных реакций, а также делает процесс лечения более сложным и дорогим. Пройдя испытание временем, статистика показала, что ГИБП свойственен ещё и феномен «ускользания эффекта», связанный с тем, что при лечении массой ГИБП вырабатывается вторичная устойчивость по причине активации иммунной системы и последующей продукции антител против лекарственного препарата. Следова-
тельно, после многолетнего применения ГИБП всё актуальнее становилась необходимость исследования новых лекарственных препаратов.
Началом новой эпохи в развитии методов лечения ревматоидного артрита стало открытие среди иммуномодулирующих и противовоспалительных препаратов нового класса «малых молекул», суть которых заключается в непосредственном действии на внутриклеточные сигнальные пути. Наиболее перспективной является разработка группы ингибиторов Янус-киназ (JAK), блокирующих важнейшие ферменты, таким образом нарушая внутриклеточные сигнальные пути, посредством которых осуществляется действие ряда цитокинов. Открытие Янус-киназ датируется началом 1990-х гг., своё название они получили в честь двуликого бога Януса (лат. Janus), римского бога дверей, которого принято изображать с двумя лицами. JAK - молекулы белковой структуры, малого размера, обладающие молекулярной массой около 120-130 кДа, представляют собой фрагмент внутриклеточной сигнальной системы JAK-STAT, которая состоит из непосредственно янус-киназ и белка-передатчика сигнала, запускающего активацию транскрипции STAT (Janus kinase — Signal Transducer and Activator of Transcription); JAK-STAT является уникальной трансмембранной системой, связывающей сигнальную систему вне клетки с промоторами генов-мишеней в самом ядре клетки. Ферменты группы JAK ассоциированы к рецепторам цитокинов. После соединения цитокина к рецептору янус-киназы происходит фосфориллирование STAT при участии аденозинтрифосфата (АТФ). После активации сигнальные белки попадают в ядро клетки, где запускают процесс транскрипции генов, индуцируемых непосредственно тем цитокином, который был присоединен к JAK [4]. Представлены 4 типами киназ: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин-киназа-2 (TYK2). Гены, которые кодируют четыре JAK, расположены на трех хромосомах: тирозин-киназа находится на хромосоме 19р13.2 соседствует с JAK3, расположенной на 19h13.1; гены, кодирующие JAK1 и JAK2, - на 1р31.3 и 9р24 [5; 6].
Среди всех препаратов данной группы только один прошёл клинические исследования, регистрацию в реестре и рекомендован для лечения РА - тофацитиниб (ТОФА) с торговым названием Jakvinus®. По механизму действия ТОФА является обратимым конкурентным ингибитором АТФ-связывающих участков JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, отчего его принято рассматривать как неселективный ингибитор JAK. При этом ингибиция JAK3 происходит намного активнее по сравнению с JAK1 и JAK2, менее всего выражена активность в отношении TYK2 [7; 8]. Соответственно, приём то-фацитиниба влияет на активность широкого ряда цитокинов, в первую очередь, ассоциированных с
1АК3: интерлейкин (ИЛ) 2, ИЛ4, ИЛ7, ИЛ9, ИЛ15, ИЛ21. Кроме того, происходит снижение активности ИЛ3, ИЛ5, ИЛ12, ИЛ23, ассоциированных с 1АК2. Это потенциально должно приводить к модуляции дифференцировки Т-хелперов 1 и 2 типов, а также ^17-клеток, которые являются важнейшим компонентом патогенеза РА [9]. Особая роль отводится взаимодействию с 1АК1, который передаёт сигнал с ИЛ6, являющегося основным звеном в патогенезе ревматоидного артрита [10].
Согласно данным совещания экспертов от 2013 года были сформированы рекомендации согласно назначения тофацитиниба. ТОФА рекомендован при РА умеренной или высокой активности вне зависимости от длительности заболевания после неадекватного ответа на базисную противовоспалительную терапию (БПВП), включающую мето-трексат (МТ) и ингибиторы фактора некроза опухоли а (ФНО). Тофацитиниб рекомендуется как в комбинации с МТ, так и в форме монотерапии при неэффективности или непереносимости терапии БПВП. Приём ТОФА рекомендуется начинать с 5 мг 2 раза в сутки с возможным перспективой к увеличению дозы до 10 мг при маловыраженном эффекте терапии. Необходимость увеличения дозы следует оценивать через 6 недель после начала терапии тофацитинибом, целесообразность продолжения терапии тофацитинибом - через 12 недель после начала терапии [11].
Помимо тофацитиниба в России доступно ещё одно средство из блокаторов }апш-киназ - руксоли-тиниб с торговым названием 1акаА®. Данный препарат используют в гематологической практике с целью лечения первичного миелофиброза (ПМФ). Большинство больных ПМФ имеют точечную мутацию в гене 1АК2У617Б, кодирующем 1АК2; у остальных пациентов выявляются мутации в генах МРЬ, ЬЫК, СБЬ, ТЕТ2, АБХЫ, ГОН, 1К7Б1, Е7Н2. Все перечисленные гены влияют на активность 1АК2, основной причиной первичного миелофи-броза считается высокая активность 1АК2, на что и направлено ингибирующее действие руксолити-ниба[12]. Информация о применении, эффективности, побочных действиях руксолитиниба дополнит общую картину о ингибиторах 1АЫШ-киназ как о полноценной отдельной группе медицинских препаратов.
Классическая терапия миелофиброза включает в себя применение гидроксимочевины, интер-феронов, глюкокортикоидов, однако, как правило, мало влияет на продолжительность жизни. Ал-логенная трансплантация костного мозга (кроветворных стволовых клеток) - радикальный, но единственный эффективный способ лечения - имеет существенные ограничения по применению в связи с высокой летальностью, отбором больных вследствие противопоказаний и осложнений, связанных
с приживлением трансплантата при повреждении стромы костного мозга реципиентах [12].
В данном обзоре представлены данные о применении двух наиболее изученных и используемых представителях группы ингибиторов JANUS-киназ: тофацитинибе и руксолитинибе.
В 2009 году K. Kanik и соавторы представили результаты исследования, в котором показали, что после назначения больным с активным РА тофаци-тиниба внутрь в следующих дозах: по 5, 10 и 15 мг 2 раза в сутки: спустя 12 недель ремиссия была достигнута у 35, 38 и 41% пациентов соответственно. Столь успешные результаты не только превзошли ответ на плацебо - 19%, но и показали достоверно лучшую эффективность ТОФА в сравнении с мощным представителем БПВП - адалимумабом -29%. Среди побочных эффектов чаще выделялись инфекции мочевыводящих (7,7%), диарея (4,8%), бронхит (4,8%) и головная боль (4,8%) с усредненной частотой выявления от 3,7 до 4,4% [14].
В 2012 году J. Kremer изучил результаты более продолжительного, до 24 недель, применения то-фацитиниба в ходе двойного слепого исследования в группе из 507 больных активным РА. Препарат и плацебо назначались вместе с метотрексатом, ранее оказавшимся не эффективным. Было доказано, что ТОФА в дозе 6 мг в день (по 3 мг 2 раза в сутки) и выше оказывает достоверное лечебное действие при РА. Среди нежелательных явлений (более 10% случаев) чаще всего встречались диарея, инфекции верхних дыхательных путей и головная боль. У 21 больного (4,1%) были отмечены серьезные побочные эффекты. Тяжёлые инфекции были зафиксированы у 5 пациентов. В ходе исследования 3 из них заболели пневмонией, которая в одном случае послужила причиной летального исхода. У ряда пациентов были отмечены повышение содержания трансаминаз, креатинина, снижение значений нейтрофилов и гемоглобина. Кроме того, было отмечено частое повышение уровня липопротеидов низкой плотности, достоверно ассоциированное с величиной назначенной дозы [15].
В 2014-2015 году были опубликованы результаты группы исследований ORAL. В исследование ORAL Start были включены пациенты с активным тяжелым и среднетяжелым ревматоидным артритом с обязательным присутствием таких факторов как наличие более 3 рентгенологических эрозий в кистях и стопах, либо положительные тесты на ревматоидный фактор или антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, более 6 болезненных и более 6 припухших суставов, СОЭ более 28 мм/ч или СРБ более 7 мг/л, отсутствие данных о терапии метотрексатом в анамнезе. Всего было включено 958 больных, в случайном порядке разделённых на группы в соотношении 2 : 2 : 1, а именно получавшие терапию ТОФА 5 мг 2 раза в
день, ТОФА 10 мг 2 раза в день и МТ от 10 мг до 20 мг в неделю. Лечение продолжалось в течение 12 месяцев, из которых первые 6 месяцев занимала двойная слепая фаза, а в следующие 6 месяцев продолжалось наблюдение на прежней терапии. В ходе исследования был продемонстрирован высокий клинический эффект терапии ТОФА, достоверно превосходивший МТ в отношении ответа на лечение по критериям ACR и изменению индекса DAS28. В конце исследования в группах ТОФА 5 мг 2 раза в день, ТОФА 10 мг 2 раза в день и МТ 20 мг в неделю низкой активности по индексу DAS28 достигли 33,8; 41 и 18,7% больных соответственно (p<0,0001 по сравнению с группой МТ), клинической ремиссии - 19,5; 22,6 и 12,9% соответственно (p<0,05 по сравнению с группой МТ). Клиническое улучшение после лечения ТОФА проявлялось выраженным улучшением функции и стабилизацией рентгенологических изменений после 12 и 24 месяцев лечения в кистях и стопах (по методу Шарп) с достоверным превосходством ТОФА в обеих выборках над МТ (p < 0,0001 в сравнении с группой МТ) [16].
В исследовании Oral Sync приняли участие 792 пациента из 19 стран с активным ревматоидным артритом и неэффективностью терапии БПВП в анамнезе. Пациенты были разделены в соотношении 4 : 4 : 1 : 1, среди которых, соответственно, были получавшие тофацитиниб 5 и 10 мг два раза в день, а также получавшие плацебо с дальнейшим переходом на терапию ТОФА 5 или 10 мг дважды в день. Спустя 6 месяцев исследования был отмечен наилучший ответ на терапию в группах, получавших тофацитиниб, по сравнению с группами, которым было назначено плацебо. Ремиссия по DAS28 оказалась значительно выше в группе пациентов, принимавших ТОФА постоянно [17].
Исследование Oral Scan включало 797 пациентов с диагнозом ревматоидный артритс недостаточным ответом на терапию метотрексатом. Пациенты были разделены на группы 4 : 4 : 1 : 1, а именно принимавшие ТОФА 5 мг 2 раза в сутки, ТОФА 10 мг 2 раза в сутки, а также принимавшие в течение 3 месяцев плацебо с их дальнейшим переводом на терапию тофацитинибом 5 мг и 10 мг 2 раза в сутки. Спустя 6 месяцев результаты были проанализированы и количество пациентов с улучшением состояния на 20% по критериям Американской ассоциации ревматологов (ACR20) в группах получавших только тофацитиниб 5 и 10 мг два раза в день было намного выше, чем в группах пациентов, получавших плацебо (51,5 и 61,8% соответственно против 25,3% в группе плацебо при p< 0,0001). Отрицательная динамика по рентгенологическим критериям была отмечена в группе пациентов, которые получали плацебо. Анализ рентгенологических изменений в суставах кистей
и стоп по методу Шарп/Ван дер Хейдж в группе получавших тофацитиниб по 5 мг и 10 мг два раза в день была 0,12 и 0,06 соответственно, при этом в группе плацебо она оказалась равна 0,47 (р=0,0792 и р<0,05 соответственно). Ремиссия по БА828 была достигнута в группах ТОФА 7,2% для получавших 5 мг и 16% для получавших 10 мг (р < 0,0001) [17; 18]. Следовательно, исходя из результатов данного исследования эффективность лечения дозировкой 10 мг выше в 2 раза, чем 5 мг.
В 2014 году группой ученых по главе с 1.Шо11епЬаир1 было представлено исследование, содержавшее данные о результатах терапии ТОФА у 4102 больных РА; оценка результат оценивался спустя 48 месяцев после начала лечения, переносимость препарата - через 60 месяцев. Препарат дал стойкие положительные клинические результаты при оценке критериев АСК., БА828 и HAQ. Однако 3152 человека, составивших 76,8% от общего числа пациентов, отметили у себя побочные симптомы, в сумме было насчитано 13 932 побочных явления. Серьезные побочные явления встречались у 15,4% больных, серьезные инфекции - у 4,5%.Среди нежелательных явлений чаще всего выделялись назо-фарингит (12,7%), инфекции верхних дыхательных путей (10,5%) и мочевых путей (6,6%). У 0,3% пациентов в процессе лечения развился туберкулёз, оппортунистические инфекции, включая туберкулез, - у 0,6% больных. Нередко встречались побочные эффекты со стороны пищеварительной системы: диарея - 4,4%, тошнота - 3,1%, клиническая картина гастрита - 2,5%. 11 пациентам был поставлен диагноз вероятной или достоверной перфорации желудочно-кишечного тракта. Кроме того, выраженная лимфопения (менее 500 в 1 мм3) оказалась фактором риска для последующего развития инфекций. Встречались явления снижения уровней гемоглобина, нейтрофилов и тромбоцитов. Назначение тофацитиниба в дозе 10 мг вызывал больший риск возникновения побочных явлений, нежели ТОФА той же кратности, но 5 мг в сутки. При монотерапии ТОФА и его комбинированном применении с традиционными БПВП побочные реакции почти не отличались, однако уровень трансаминаз чаще повышался при комбинации препаратов. 852 (20,8%) пациентам тофацитиниб был отменен, из них в связи с нежелательными явлениями у 437 (10,7%). Зачастую причинами отмены препарата становились инфекционные заболевания, гельмин-тозы, опухоли, увеличение уровней креатинина и трансаминаз. 31 случай закончился летальным исходом. Показатели смертности, частоты развития инфекций, среди которых туберкулёз, и раковых заболеваний при приёме тофацитиниба оказались тождественны таковым при лечении ингибиторами ФНО и иными биологическими препаратами [19].
Под эгидой исследования РЕМАРКА («Российское исследование метотрексата и биологических препаратов при раннем активном артрите») на данный момент изучается возможность применения международной стратегии «Лечение до достижения цели» («Treat to target» - Т2Т) в отечественной клинической практике. Данное исследование проводится с целью повышения эффективности и безопасности лечения ревматоидного артрита, а также непосредственно терапии, проводимой с применением тофацитиниба вместе с метотрек-сатом, у больных с активным РА, лечение которых по классической схеме стандартными дозами БПВП оказалось малоэффективным. Критериями включения в исследование стал РА с ранней и развернутой клиническими стадиями и умеренной или высокой степенью активности. Первым шагом в исследовании стало назначение подкожного введения метотрексата всем больным. Затем планировалось усиление терапии путем перехода на комбинацию МТ с генно-инженерными биологическими препаратами (адалимумабом, абатацептом и прочими лекарственными препаратами) либо ТОФА. Тофацитиниб назначался 41 пациенту, среди которых было 8 мужчин и 33 женщины, средний возраст которых составил 52,6 ± 14,2 года, длительность болезни - 47,2 ± 49,7 месяцев. 82,9% больных были положительны по ревматоидному фактору; у 80,5% был выявлен положительный титр антител к циклическому цитруллинированному пептиду, DAS28 - 5,45 ± 0,95, SDAI - 30,2 ± 12,2. Все данные пациенты (n=41) имели в анамнезе недостаточный ответ на синтетические БПВП (2-й ряд терапии) либо слабый ответ на синтетические базисные противовоспалительные препараты (с-БПВП) и ГИБП (3-й ряд терапии). Все больные ранее получали с-БПВП, 12 (29,3%) - ГИБП (от 1 до 4 препаратов). Тофацитиниб был назначен 40 пациентам в сочетании с МТ и 1 больному в сочетании с лефлуноми-дом. 33 пациента успешно выдержали 12-месячный период наблюдения, 8 больных (19,5%) препарат был отменен по ряду причин, а именно пневмония, кожный васкулит, рак шейки матки, слабый эффект лечения, нарушения протокола исследования. В ходе лечения ТОФА наблюдалась быстрая динамика показателей активности РА: число болезненных и припухших суставов, СОЭ и СРБ, индексы активности. Более 2/3 больных достигли состояния низкой активности или ремиссии после с 6 месяцев наблюдения, был получен соответственный результат о нормализации функциональной способности больных в повседневной жизни - индекс HAQ <0,5, что соответствует значениям в популяции без РА. На фоне терапии ТОФА наблюдалось быстрое регрессирование ревматоидных узелков [5].
На март 2017 года в Общероссийском регистре больных артритом на учёте было 212 пациентов с РА, которые регулярно получали тофаци-тиниб. Среди этих людей было 170 женщин и 42 мужчины, их возраст составил 52,39 ± 13,11 года, длительность заболевания 10,07 ± 8,29 года, из них положительных по РФ - 86,3%, а по АЦЦП - 86,3%. Каждый пациент из этой группы имел в анамнезе назначение БПВП, из них МТ - 197 (93%), а ГИБП - 66 (31,1%). После применения тофаци-тиниба на 6 месяце терапии у 3/4 пациентов была достигнута низкая активность или ремиссия по индексу DAS28 (p< 0,01). У остальных пациентов терапия не дала ожидаемого результата, либо появились побочные явления, среди которых были аллергический дерматит, простой герпес, ОНМК, ОРВИ, повышение артериального давления, повышение значений АЛТ, АСТ, тошнота, тромбоцито-пения, лейкопения, стоматиты [20].
В 2017 году Шаталова О.В. и Горбатенко В.С. проводили исследование, в ходе которого выполнили непрямое сравнение ТОФА 5 мг 2 раза в сутки и тоцилизумаба (ТЦЗ) в расчёте 8 мг/кг и не выявили разницы в частоте достижения ответа по критериям ACR 20, 50 и 70. Тем не менее была определена статистически не подтвержденная тенденция к тому, что ТОФА в дозе 5 мг 2 раза в сутки эффективнее, чем ТЦЗ в дозе 8 мг/кг. Результаты показали, что положительный ответ на терапию ТЦЗ возникает на 37% меньше по критериям ACR50: ОР - 0,63; 95% ДИ - 0,44-0,90 и на 51% меньше по критериям ACR70: ОР - 0,49; 95% ДИ - 0,29-0,83 по сравнению с таковой ТОФА. Несмотря на то, что исследование не прямое, оно является информативным и актуальным, так как позволяет оценить эффективность ТОФА у «МТ-наивных» пациентов с ранним тяжелым и среднетяжелым РА и сравнить его с препаратом из группы ГИБП [21].
Что касается руксолитиниба, то, к сожалению, опубликованных данных по клиническим исследованиям руксолитиниба меньше. Наиболее значительными являются исследования COMFORT-I, COMFORT-II и JUMP.
Исследование COMFORT-I стало первым исследованием III фазы руксолитиниба. Критериями отбора для исследования стали пациенты с про-межуточным-2 и высоким уровнем риска миело-фиброза, после чего их разделили в одинаковом соотношении в группы руксолитиниба и плацебо. В исследовании приняли участие 309 пациентов. В течение 5 лет наблюдение проводилось за 27,7% пациентов, а также 25,2%, переключенных из группы плацебо на руксолитиниб. Спустя 5 лет в группе плацебо не осталось ни одного больного. У 59,4% принимавших руксолитиниб пациентов селезёнка уменьшилась более чем на 35%. Медиана общей выживаемости в группе руксолитиниба достигнута
не была, а в группе плацебо она достигла 200 недель. Однако вероятность летального исхода при лечении руксолитинибом составляла 0,69 в сравнении с летальностью в группе плацебо. Показатель выживаемости пациентов в течение 1 и 2 лет при лечении руксолитинибом соответственно составил 98% и 89%. При лечении руксолитинибом прогрессирование заболевания наблюдалось в 1,9% случаев [22].
В последующем исследовании руксолитини-ба COMFORT-II приняли участие 219 пациентов, которым был диагностирован миелофиброз с про-межуточной-2 и высокой степенями риска. Разделение проводилось на группы лечения руксолити-нибом и наилучшей доступной терапии в соотношении 2:1. После 5 лет терапии руксолитинибом его продолжали принимать 26,7 % пациентов, в группе наилучшей доступной терапии, напротив, не осталось ни одного пациента, что было сходным с результатом предыдущего исследования. 97,1% больных отреагировали уменьшением размеров селезёнки, а у 53,4 % селезёнка стала меньше на 35%. В группе получавших руксолитиниб не была достигнута медиана выживаемости, а в выборке наилучшей доступной терапии она достигла 4,1 года. Выживаемость в течение 1 и 2 лет во время терапии руксолитинибом составила 90 и 85 % соответственно. Было определено снижение риска смерти на 33% при терапии русолитинибом. Кроме того, был составлен анализ общей выживаемости пациентов при лечении руксолитинибом по сравнению с плацебо и препаратами наилучшей доступной терапии на обобщённой выборке пациентов из исследований COMFORT-I и COMFORT-II (n=528). Был рассчитан относительный риск смерти при лечении руксолитинибом по отношению к плацебо и препаратами наилучшей доступной терапии, который составил 0,65. Выживаемость в течение 3 лет при лечении руксолитинибом достигла 78% по сравнению с 31% в контрольной группе. Показатель выживаемости во время применения руксолитиниба у пациентов группы высокого риска приблизился к таковому у группы промежуточ-ного-2 риска, которой были назначены препараты наилучшей доступной терапии или плацебо [23].
Открытое клиническое исследование JUMP предполагало более объёмное исследование. Была создана группа из 1144 пациентов с промежуточ-ным-2 и высоким риском, помимо них в исследование включили 163 пациента с промежуточным-1 риском. В данном исследовании у 69 % пациентов было зафиксировано уменьшение размеров селезенки из-под края реберной дуги в 2 и более раз. Медиана сроков, в течение которых селезенка достигала нормального размера составила 5,1 месяц, что говорит о стремительном действии препарата и его высочайшей эффективности. Достоверная кли-
нически значимая динамика общей симптоматики достигалась во время первых 4 недель лечения. Показатель общей выживаемости в течение года составил 91 %, была рассчитана выживаемость без прогрессирования — 94 % [23; 22; 24].
Под руководством Виноградовой О.Ю. в 2017 году в России было проведено независимое исследование. Длительность приёма руксолитиниба варьировала от 1 до 50 месяцев, медиана составила 18 месяцев. 30 из 48 больных (63 %) получали руксолитиниб более года. У 37 (77%) были отмечены признаки опухолевой интоксикации: повышенная температуры тела, снижение массы тела, профузная потливость по ночам. Однако уже спустя 1 месяц после начала лечения у 33 пациентов была нивелирована общая симптоматика., к тому же оставшиеся 4 пациента заявили об улучшении самочувствия, снижении выраженности жалоб. Усиление симптомов опухолевой интоксикации наблюдалось только у 1 (3 %) пациентки. Целью настоящей работы стало сопоставление результатов клинических исследований, в которых принимали участие пациенты, которые соответствовали критериям включения, исключающим значимые сопутствующие заболевания, с данными результатов лечения в классической клинической практике без отбора больных. В результате эффективность руксолитиниба в клинической практике была подтверждена, о чём в первую очередь говорит уменьшение селезенки у 63% пациентов. Кроме того, симптоматика опухолевой интоксикации была купирована в ранние сроки после начала лечения у большей части больных (89%). Степень токсичности препарата допустима для дальнейшей терапии. Переносимость терапии в целом была удовлетворительной. Ко времени подведения итогов исследования руксолитиниб принимали 88 % больных. Показатели общей выживаемости: 1 год — 92 %, 2 года — 87 %, частота прогрессирования (1-летняя выживаемость без прогрессирования — 94 %) полностью совпали с результатами клинических исследований COMFORT-I, COMFORT-II и JUMP [25].
Летальный исход наступил у 4 пациентов в общей группе: 1 — на фоне прогрессирования заболевания с исходом в бластный криз, 1 — в результате прогрессирующей анемии IV степени, 1 — вследствие желудочно-кишечного кровотечения, 1 — выбыла из-под наблюдения. Непосредственная причина смерти неизвестна. Ко времени проведения анализа достигнутый ответ на лечение руксо-литинибом в общей группе больных оценивался следующим образом: полный клинико-гематологи-ческий ответ— 10 % (n= 5); клиническое улучшение— 23 % (n= 11); стабилизация заболевания— 63 % (n= 30); прогрессирование— 4% (n= 2) [25].
По результатам исследования RESPONSE от 2014 года сравнения руксолитиниба и стандартной терапии у 222 пациентов с устойчивостью или непереносимостью гидроксимочевины, рук-солитиниб показал значительное превосходство по эффективности и переносимости. Доза была рассчитана на основе переносимости и эффективности, максимальная доза - 25 мг два раза в день. У большинства пациентов в исследовании RESPONSE была диагностирована истинная по-лицитемия в течение 8 лет и более (диапазон 0,536 лет). Приблизительно 95% пациентов имели мутацию JAK2V617F. Средний возраст пациентов составлял 61 год (от 33 до 90 лет), у 30% пациентов старше 65 лет. В целом 66% пациентов были мужчинами. Средний объем селезенки составлял 1272 см3 (диапазон 254 см3-5147 см3), а средняя длина осязаемой селезенки ниже подреберной линии составляла 7 см [26; 27; 28; 29]. Нормальные показатели гематокрита при терапии руксолитинибом были достигнуты у 97% больных спустя 48 недель и у 86 % через 80 недель. Уменьшение селезенки было отмечено у большинства пациентов. Следовательно, 84 % больных из группы стандартной терапии были переведены на руксолитиниб. Выраженность симптомов истинной полицитемии (особенно кожного зуда, слабости и повышенной потливости) при лечении руксолитинибом уменьшилась на 49100%, при этом стандартная терапия статистически была неэффективна (2-4%). Все побочные эффекты руксолитиниба при истинной полицитемии хорошо переносимы и контролируемы модификацией дозы. Руксолитиниб значительно снижает аллель-ную нагрузку JAK2V617F — на 8% через 48 недель, 14% спустя 96 недель и на 22 % через 144 недели лечения [30].
Среди наиболее значимых побочных явлений выделялись анемия, тромбоцитопения и синдром «цитокиновой отдачи», который выражается в стремительном возврате симптомов интоксикации, включая системную воспалительную реакцию и спленомегалию [31].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США указывает на необходимость обследования и излечения скрытой инфекционной патологии перед началом приёма руксолитиниба, так как приём данного препарата повышает риск возникновения инфекции, особенно герпетической этиологии. Кроме того, как вариант осложнения указан туберкулёз. Особенности действия на организм беременных и кормящих женщин в достаточной степени не изучены, следовательно, назначение данной категории пациентов рекомендуется только в крайних случаях, когда риски оправданы. Рекомендуется назначать минимальную дозу пациентам с почечной и печеночной недостаточностью[26].
В настоящее время спектр применения ингибиторов JANUS-киназ начинается расширяться и в сторону дерматологических заболеваний. Так в работах K. Triyangkulsri и P. Suchonwanit (2018 г.) проведен литературный обзор об эффективности применения тофацитиниба и руксолитиниба в лечении аутоиммунной алопеции, что может являться успешной альтернативой в лечении данной патологии [32]. В работах Wcislo-Dziadecka D. и со-авт. (2017 г.) показана промежуточная эффективность препарата руксилитиниба в отношении его применения при псориазе, посредством подавления экспрессии рецепторов к ИЛ-23, ИЛ -17A, ИЛ -17F и ИЛ -22 во время стимуляции лимфоцитов. Исследование в настоящее время проходит 3 этап клинических испытаний [33].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ингибиторы JANUS-киназ представляют собой отдельную группу фармакологических препаратов. Изучив результаты ряда исследований, мы определили их высокую эффективность при терапии ревматоидного артрита и первичного ми-елофиброза. Несмотря на существующий риск побочных эффектов, их спектр и частота выявления приблизительно такие же, как и у препаратов, которые использовались ранее для контроля данных заболеваний. Риски, связанные с применением то-фацитиниба оправданы высокой вероятностью положительного ответа организма на лечение вплоть до длительной ремиссии. Показатели выживаемости, гематокрита полностью рационализируют назначение руксолитиниба для лечения первичного миелофиброза. Продолжаются активные исследования эффективности указанных препаратов в лечении псориаза, аутоиммунной алопеции.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тельных М. Ю., Эрдес Ш. Ф., Галушко Е. А. Определение потребности в генно-инженерных биологических препаратах для терапии больных ревматоидным артритом: разработка стандартизованных показаний к их назначению. Научно-практическая ревматология. 2009; 6:52-60.
2. Pincus T, Yazici Y, van Vollenhoven R. Why are only 50% of courses of anti-tumor necrosis factor agents continued for only 2 years in some set-tings? Need for longterm observations in standard care to complement clinical trials. J Rheumatol. 2006;33:2372-2375
3. Boers M. Cost-effectiveness of biologics as firstline treatment of rheumatoid arthritis: Case closed? Ann. Intern. Med. 2009;151:668-669.
4. Becker S, Groner B, Muller C. Three-dimentional structure of the STAT3b homodimer bound to DNA. Nature. 1998;394:145-151.
5. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л., Мисиюк А.С. Российский и международный опыт применения ингибитора янус-киназ при ревматоидном артрите. Медицинский совет. 2017;10:87-92.
6. Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea J. Janus kinases in immune cell signaling. Immunological Reviews. 2009;228:273-287.
7. Changelian PS, Flanaan ME, Ball DJ, et al. Prevention оf organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science. 2003;302(5646):875-8. doi: 10.1126/science.1087061.
8. Flanagan ME, Blumenkopf TA, Brisette WH, et al. Discovery of CP-690; 550: a potent and selective Janus kinase (JAK) inhibitor for the treatment of autoimmune diseases and organ transplantant rejection. J Med Chem. 2010;53(24):8468-84. doi:10.1021/ jm1004286.
9. Насонов Е. Л., Денисов Л. Н., Станислав М. Л. Интерлейкин 17 -новая мишень для антицито-киновой тепапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):545-52. doi: 10.14412/19954484-2013-1547.
10. Walker JG, Ahern MJ, Coleman M, et al. Expression of Jak3,STAT1, STAT4, and STAT6 in inflammatory arthritis: unique Jak3 and STAT4 expression in dendritic cells in seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65(2):149-56. doi: 10.1136/ard.2005.037929.
11. Первое совещание экспертов по выработке рекомендаций по применению препарата Яквинус®(тофацитиниб) в терапии ревматоидного артрита. Информация. Современная ревматология. 2013; 3: 79.
12. Cools J, Peeters P, Voet T et al. Genomic organization of human JAK2 and mutation analysis of its JH2-domain in leukemia. Cytogenet Genome Res. 1999;85(3-4):260-266.
doi:10.1159/000015308
13. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;20(7):1367-79. doi: 10.1182/blood-2012-05-399048.
14. Kanik K, Fleischmann R, Cutolo M et al. Phase 2B dose ranging monotherapy study of the oral JAK inhibitor CP-690550 (CP) or adalimumab (ADA) vs placebo (PBO) in patients (pts) with active rheumatoid arthritis (RA) with an inadequate response to DMARDs. Ann Rheum Dis. 2009;68:123(3).
15. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE et al. A phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active
rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis Rheum, 2012;64:970-81.
16. Eun Bong Lee, Fleischmann R. ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2014;370:2377-2386. doi: 10.1056/NEJMoa1310476.
17. Kremer J, Zhan-Guo Li, Hall S et al. Tofacitinib in Combination With Nonbiologic DiseaseModifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261. doi: 10.7326/00034819-159-4-201308200-00006
18. Strand V, Ahadieh S, French J. Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Res Ther. 2015;17:362. doi: 10.1186/s13075-015-0880-2.
19. Wollenhaup J, Silverfield J, Lee E et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. The Journal of Rheumatology. 2014;41:837-852.
20. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Сатыбалды-ев А.М. и др. Ревматоидный артрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больных артритом (сообщение I). Научно-практическая ревматология. 2015;53:472-485.
21. Шаталова О.В., Горбатенко В.С. Сравнение нескольких альтернативных режимов применения таргетных противоревматических препаратов в монотерапии раннего ревматоидного артрита. Совpeменная ревматология. 2017;11(2):25-29.
22. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi:10.1186/ s13045-017-0417-z.
23. Harrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701-7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
24. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065-73. doi: 10.3324/ haematol.2016.143677.
25. Виноградова О.Ю., Шуваев В.А., Мартын-кевич И.С., и др. Миелоидные опухоли. Таргетная терапия миелофиброза. Клиническая онкогемато-логия. 2017;10(4):471-8.
26. Lisa A. Raedler. Jakafi (Ruxolitinib): First FDA-approved medication for the treatment of patients
with polycythemia vera. Am Health Drug Benefits. 2015;8:75-79.
27. Jakafi (ruxolitinib) tablets. Prescribing information. Patient Information. Wilmington, DE: Incyte Corporation; December 2014; Доступно по: https://www.jakafi.com/pdf/prescribing-information. pdf
28. US Food and Drug Administration. FDA approves first drug to treat a rare bone marrow disease. Press release. November 16, 2011. www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm280102.htm.
29. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372:426-435.
30. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer. 2014; 20(4):513-520.
31. Verstovsek, S., Mesa R. A., Gotlib J. R. et al. Adverse events (AEs) and the return of myelofibrosis (MF) -related symptoms aft er interruption or discontinuation of ruxolitinib (RUX) therapy. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(15): 6624.
32. Korn Triyangkulsri, Poonkiat Suchonwanit. Role of janus kinase inhibitors in the treatment of alopecia areata. Drug Des Devel Ther. 2018;12: 23232335. doi: 10.2147/DDDT.S172638.
33. Wcislo-Dziadecka D, Zbiciak-Nylec M, Brzezinska-Wcislo L et al. Newer treatments of psoriasis regarding IL-23 inhibitors, phosphodiesterase 4 inhibitors, and Janus kinase inhibitors. Dermatol Ther. 2017;30(6). doi: 10.1111/dth.12555.
REFERENCES
1. Telnyh M.Yu., Erdes Sh.F., Galushko E.A. Determining the need for genetically engineered biological preparations for treating patients with rheumatoid arthritis: the development of standardized indications for their intended use. Scientific and practical rheumatology. 2009; 6:52-60. (In Russ).
2. Pincus T, Yazici Y, van Vollenhoven R. Why are only 50% of courses of anti-tumor necrosis factor agents continued for only 2 years in some set-tings? Need for longterm observations in standard care to complement clinical trials. J Rheumatol. 2006;33:2372-2375.
3. Boers M. Cost-effectiveness of biologics as firstline treatment of rheumatoid arthritis: Case closed? Ann. Intern. Med. 2009;151:668-669.
4. Becker S, Groner B, Muller C. Three-dimentional structure of the STAT3b homodimer bound to DNA. Nature. 1998;394:145-151.
5. Karateev, DE, Luchikhina, EL, Misiyuk, AS. Russian and international experience with the use of
an inhibitor of Janus kinases in rheumatoid arthritis. Medical Council. 2017; 10: 87-92. (In Russ).
6. Ghoreschi K, Laurence A, O'Shea J. Janus kinases in immune cell signaling. Immunological Reviews. 2009;228:273-287.
7. Changelian PS, Flanaan ME, Ball DJ, et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science. 2003;302(5646):875-8. doi: 10.1126/science.1087061.
8. Flanagan ME, Blumenkopf TA, Brisette WH, et al. Discovery of CP-690; 550: a potent and selective Janus kinase (JAK) inhibitor for the treatment of autoimmune diseases and organ transplantant rejection. J Med Chem. 2010;53(24):8468-84. doi:10.1021/ jm1004286.
9. Nasonov EL., Denisov L.N., Stanislav M.L. Interleukin 17 — a new target for anticytokine tepapia of immune-inflammatory rheumatic diseases. Scientific and practical rheumatology. 2013;51(5):545-52. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1547.
10. Walker JG, Ahern MJ, Coleman M, et al. Expression of Jak3,STAT1, STAT4, and STAT6 in inflammatory arthritis: unique Jak3 and STAT4 expression in dendritic cells in seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65(2):149-56. doi: 10.1136/ard.2005.037929.
11. The first meeting of experts to develop recommendations on the use of the drug Yakvinus® (tofacitinib) in the treatment of rheumatoid arthritis. Information. Modern rheumatology.2013;3:79. (In Russ).
12. Cools J, Peeters P, Voet T et al. Genomic organization of human JAK2 and mutation analysis of its JH2-domain in leukemia. Cytogenet Genome Res. 1999;85(3-4):260-266. doi:10.1159/000015308
13. Gupta V, Hari P, Hoffman R. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in the era of JAK inhibitors. Blood. 2012;120(7):1367-79. doi: 10.1182/blood-2012-05-399048.
14. Kanik K, Fleischmann R, Cutolo M et al. Phase 2B dose ranging monotherapy study of the oral JAK inhibitor CP-690550 (CP) or adalimumab (ADA) vs placebo (PBO) in patients (pts) with active rheumatoid arthritis (RA) with an inadequate response to DMARDs. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 123(3).
15. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE et al. A phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2012; 64: 970-81.
16. Eun Bong Lee, Fleischmann R. ORAL Start Investigators. Tofacitinib versus Methotrexate in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2014;370:2377-2386. doi: 10.1056/NEJMoa1310476.
17. Kremer J, Zhan-Guo Li, Hall S et al. Tofacitinib in Combination With Nonbiologic DiseaseModifying
Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2013;159(4):253-261. doi: 10.7326/00034819-159-4-201308200-00006
18. Strand V, Ahadieh S, French J. Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials. Arthritis Res Ther. 2015;17:362. doi: 10.1186/s13075-015-0880-2.
19. Wollenhaup J, Silverfield J, Lee E et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. The Journal of Rheumatology. 2014;41:837-852.
20. Nasonov EL, Karateev, DE, Satybaldyev, A.M. and etc. Rheumatoid arthritis in the Russian Federation according to the Russian register of patients with arthritis (message I). Scientific and practical rheumatology. 2015; 53: 472-485. (In Russ).
21. Shatalova O.V., Gorbatenko V.S. Comparison of several alternative regimens for the use of targeted antirheumatic drugs in monotherapy for early rheumatoid arthritis. Modern rheumatology. 2017;11(2):25-29. (In Russ).
22. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol. 2017;10(1):55. doi:10.1186/ s13045-017-0417-z.
23. Harrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016;30(8):1701-7. doi: 10.1038/leu.2016.148.
24. Al-Ali HK, Griesshammer M, le Coutre P, et al. Safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, single-arm phase 3b expanded-access study in patients with myelofibrosis: a snapshot of 1144 patients in the JUMP trial. Haematologica. 2016;101(9):1065-73. doi: 10.3324/ haematol.2016.143677.
25. Vinogradova O.Yu., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., et al. Myeloid tumors. Targeted therapy of myelofibrosis. Clinical Oncohematology. 2017;10(4):471-8. (In Russ).
26. Lisa A. Raedler. Jakafi (Ruxolitinib): First FDA-approved medication for the treatment of patients with polycythemia vera. Am Health Drug Benefits. 2015;8:75-79.
27. Jakafi (ruxolitinib) tablets. Prescribing information. Patient Information. Wilmington, DE: Incyte Corporation; December 2014; Доступно по: https://www.jakafi.com/pdf/prescribing-information. pdf
28. US Food and Drug Administration. FDA approves first drug to treat a rare bone marrow disease. Press release. November 16, 2011. www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm280102.htm.
29. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372:426-435.
30. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea. Cancer 2014; 120 (4): 513-520.
31. Verstovsek, S., Mesa R. A., Gotlib J. R. et al. Adverse events (AEs) and the return of myelofibrosis (MF) -related symptoms aft er interruption or discontinuation of ruxolitinib (RUX) therapy. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30(15): 6624.
32. Korn Triyangkulsri, Poonkiat Suchonwanit. Role of janus kinase inhibitors in the treatment of alopecia areata. Drug Des Devel Ther. 2018;12:2323-2335. doi: 10.2147/DDDT.S172638.
33. Wcislo-Dziadecka D, Zbiciak-Nylec M, Brzezinska-Wcislo L et al. Newer treatments of psoriasis regarding IL-23 inhibitors, phosphodiesterase 4 inhibitors, and Janus kinase inhibitors. Dermatol Ther. 2017;30(6). doi: 10.1111/dth.12555.
