CC BY
62
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 3кафедра ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия '115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2; 3125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 'Department of Rheumatology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
'34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 28, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991; 32/1, Barrikadnaya St., Build. 1, Moscow 125993
Контакты:
Евгений Львович Насонов;
nasonov@irramn.ru
Contact:
Evgeny Nasonov; nasonov@irramn.ru
Поступила 01.07.19
Ингибиторы ИЛ23/ИЛ17 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые горизонты
Насонов Е.Л.12, Коротаева Т.В.1, Дубинина Т.В.1, Лила А.М.13
В последние годы большое внимание привлекают 1Ы7-клетки, патологическая активация которых играет ведущую роль в развитии широкого спектра иммуновоспалительных заболеваний (ИВЗ) человека, включая ревматоидный артрит, псориаз, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительные заболевания кишечника и др. Это послужило стимулом для разработки новых генно-инженерных биологических препаратов и «малых» молекул, механизм действия которых основан на блокировании патологических эффектов интерлейкина 17 (ИЛ17), других связанных с активацией ТЫ7-клеток цитокинов или сигнальных путей, регулирующих эффекты этих цитокинов. В обзоре обсуждаются современные представления о механизмах регуляции образования и функциональной активности цитокинов семейства ИЛ17, а также доказательства значения этих цитокинов в патогенезе ИВЗ.
Ключевые слова: ось ИЛ23/ИЛ17; псориаз; псориатический артрит; анкилозирующий спондилит; ревматоидный артрит; генно-инженерные биологические препараты.
Для ссылки: Насонов ЕЛ, Коротаева ТВ, Дубинина ТВ, Лила АМ. Ингибиторы ИЛ23/ИЛ17 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые горизонты. Научно-практическая ревматология. 2019;55(4):400-406.
IL-23/IL-17 INHIBITORS IN IMMUNOINFLAMMATORY RHEUMATIC DISEASES: NEW HORIZONS Nasonov E.L.1, 2, Korotaeva T.V.1, Dubinina T.V.1, Lila A.M.13
Recently, more attention has been given to Th17 cells, the pathological activation of which plays a leading role in the development of a wide spectrum of human immunoinflammatory diseases (IID), including rheumatoid arthritis, psoriasis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel diseases, etc. This has served as an incentive to design new biological agents and small molecules, the main mechanism of action of which is based on blocking the pathological effects of interleukin-17 (IL-17), others are associated with the activation of Th17 cells cytokines or signaling pathways that regulate the effects of these cytokines. The review discusses current ideas about the mechanisms regulating the formation and functional activity of IL-17 family cytokines, as well as evidence for the importance of these cytokines in the pathogenesis of IID.
Keywords: IL-23/IL-17 axis; psoriasis; psoriatic arthritis; ankylosing spondylitis; rheumatoid arthritis; biological agents. For reference: Nasonov EL, Korotaeva TV, Dubinina TV, Lila AM. IL-23/IL-17 inhibitors in immunoinflammatory rheumatic diseases: new horizons. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(4):400-406 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2019-400-406
Хронические иммуновоспалительные (аутоиммунные и аутовоспалительные) заболевания (ИВЗ) — группа широко распространенных тяжелых болезней человека, включает более 100 нозологических форм, представленных практически во всех разделах медицины, их частота в популяции приближается к 10% [1]. ИВЗ характеризуются, с одной стороны, выраженной клинической гетерогенностью, ассоциирующейся со спецификой локального и/или системного поражения различных органов и систем, а с другой — развитием сходных клинико-патологических проявлений, в основе которых лежат частично «перекрещивающиеся» клеточные и молекулярные механизмы иммунного воспаления [2, 3]. Материалы программы полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies — GWAS) свидетельствуют об общей генетической (и эпигенетической) основе некоторых ИВЗ [4—7] наряду с универсальными внешнесредовыми факторами риска (пол, возраст, «триггерные» инфекции, пси-
хологический стресс, курение, ожирение, патология микробиома, гиповитаминоз D и др.) [3], характер взаимодействия между которыми в направлении развития хронического иммуновоспалительного процесса является предметом интенсивных исследований.
Напомним, что, по современным представлениям, центральным звеном регуляции приобретенного иммунитета является диф-ференцировка наивных CD4+ Т-клеток в Т-хелперные (helper) клетки (Th), которые синтезируют широкий спектр цитокинов, хе-мокинов и факторов роста, координирующих врожденный и приобретенный иммунный ответ. В настоящее время идентифицировано несколько субпопуляций CD4+ Т-клеток, каждая из которых занимает определенное место в спектре физиологических механизмов иммунной защиты от инфекционных агентов или иммунопатологических состояний, таких как воспаление, аутоиммунитет, аллергия, канцерогенез [8]. Особое внимание привлечено к ТЫ7-клеткам (тип III иммунного от-
вета), синтезирующим интерлейкины (ИЛ) суперсемейства 17 (ИЛ17), основная физиологическая функция которых — защита организма от внеклеточных бактериальных и грибковых инфекций, проникающих в организм человека через эпителиальный барьер [9]. В то же время патологическая активация ТЫ7-клеток играет важную роль в развитии широкого спектра ИВЗ, таких как ревматоидный артрит (РА), псориаз, анкилозирующий спондилит (АС), псориатический артрит (ПсА), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и др. [10—14], и, вероятно, других патологических состояний — как идиопатических, так и коморбидных, характерных для ИВЗ. К ним относят атеросклеротическое поражение сосудов [15, 16], почечную артериальную гипертензию [17], фиброз печени, легких и почек, миопатию, кардиомиопатию [18—20] и др.
Семейство ИЛ17 включает 6 цитокинов: ИЛ17А, ИЛ17В, ИЛ17С, ИЛ17Б, ИЛ17Е (ИЛ25) и M17F [21, 22]. Наиболее мощной «провоспалительной» активностью обладает ИЛ17А (а также KH17F), который является «маркерным» цитокином ТЫ7-клеток. ИЛ17В, ИЛ17С и ИЛ17Б также классифицируются как «провоспалитель-ные» цитокины, а ИЛ17Е (известный также как ИЛ25), напротив, участвует в генерации ТЬ2-клеток и ингибирует активацию ТЫ7-клеток. Семейство рецепторов ИЛ 17 (ИЛ17Р) является уникальным типом рецепторов, состоящим из 5 субъединиц (ИЛ17РА ^ ИЛ17РЕ), которые имеют общий трансмембранный домен. Связывание ИЛ17 с соответствующим рецептором индуцирует активацию факторов транскрипции — NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), C/EBP (CCAT/enhancer-binding proteins) и AP1 (activation protein-1) и др., регулирующих функцию генов многих «провоспа-лительных» цитокинов.
Дифференцировка и пролиферация ТЫ7-клеток включает несколько стадий (инициация, амплификация и стабилизация). Ключевую роль в этом процессе играет ИЛ23, представитель суперсемейства гетеродимерных ИЛ12-цитокинов, включающего также ИЛ27 и ИЛ35. ИЛ12 и ИЛ23 содержат общую субъединицу (р40), кова-лентно связанную с р19 в молекуле ИЛ23 или с р35 в ИЛ12, и обладают различной функциональной активностью, регулируя поляризацию иммунного ответа по ТЫ7-и ТЫ-типу соответственно [23]. В присутствии ИЛ1, ИЛ21, ИЛ6 и трансформирующего фактора роста р (ТФРр), которые инициируют дифференцировку ТЪ0-в ТЫ7-клетки и экспрессию ИЛ23Р, ИЛ23 вызывает активацию основного фактора транскрипции ТЫ7-клеток — RORyt (retinoic acid-receptor-related orphan receptor), что приводит к стабилизации и пролиферации «патогенного» фенотипа ТЫ7-клеток. Существенную роль в регуляции функциональной активности ТЫ7-клеток играют CD4+ Т-регуляторные клетки (Трег), которые, ингибируя экспрессию RORyt, подавляют образование ТЫ7-клеток, но под влиянием «провоспалительных» цитокинов могут трансформироваться в «патогенные» ТЫ7-клетки — так называемый феномен «пластичности» ТЫ7/Трег [24]. Значение ИЛ23 в развитии ИВЗ подтверждено в серии исследований, в которых было показано, что делеция гена ИЛ23р19 у мышей предотвращает развитие артрита и ВЗК, а носительство определенных однонуклеотидных полиморфизмов (Single nucleotide polymorphism — SNP) ИЛ23-рецепторов (IL23R), а именно — rs11209026, ассоциируется со снижением риска развития болезни Крона (БК)
и АС. К другим генетическим полиморфизмам, связанным с регуляцией оси ИЛ23/ИЛ17, относятся SNP р40-субъединицы ИЛ23/ИЛ12 (IL12B), при БК и псориазе — фактор транскрипции STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), регулирующий сигнализацию ИЛ23, TYK2 (non-receptor tyrosine-protein kinase 2), ассоциирующаяся с субъединицами рецепторов ИЛ12 и ИЛ23. Функционально важным цитокином оси ИЛ23/ИЛ17 является ИЛ22 (представитель суперсемейства цитокинов ИЛ10), который характеризует субпопуляцию ^22-клеток [25] и, с одной стороны, проявляет синергические эффекты с ИЛ17 в отношении развития воспаления, а с другой — участвует в защите тканей от повреждения (в том числе инфекционными агентами) и в процессах заживления и регенерации тканей.
Наряду с ТЫ7-клетками, ИЛ17 синтезируются многими клетками, участвующими в регуляции врожденного и приобретенного иммунитета, в ряде случаев независимо от ИЛ23, которые локализованы в различных тканях (легкие, слизистая оболочка кишечника, кожа и др.). К ним относятся CD8+ Т-клетки, инвариантные естественные киллерные клетки (invariant natural killer Т — iNKT), инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой (mucosal-assоciated invariant T — MAIT), хелперные Т-клетки и естественные киллерные клетки (ЕКК), экс-прессирующие иммуноглобулиноподобный рецептор киллерные клетки (killer cell immunoglobulin like receptor — KID3DL2), естественные 1Ы7-клетки, лимфоидные тканевые индьюсерные клетки (lymphoid tissue inducer — LTi), врожденные лимфоидные клетки группы 3 (group 3 innate lymphoid cells — ILC3), а также макрофаги, нейтрофилы и тучные клетки [26]. ИЛ17 оказывает разнообразные (плейотропные) эффекты на различные клеточные популяции, что и определяет фундаментальное физиологическое и патофизиологическое значение этого цитокина, связанное с индукцией синтеза широкого спектра цитоки-нов и хемокинов в различных тканях (табл. 1). Следует подчеркнуть, что сам по себе ИЛ17 обладает относительно слабой «провоспалительной» активностью, но проявляет мощное синергическое (или аддитивное) действие с другими цитокинами, в том числе ФНОа, ИЛ1|3, ГМ-КСФ, интерфероном у (ИФНу). В аспекте патогенеза ИВЗ особое значение имеет синергизм между ИЛ17 и ФНОа, связанный со способностью ИЛ17 стабилизировать иРНК этого цитокина, тем самым усиливая его синтез и экспрессию ФНОа-рецепторов типа II [10].
Расширение представлений о роли оси ИЛ23/ИЛ17 в развитии ИВЗ послужило мощным стимулом для разработки генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и «малых» молекул, блокирующих эффекты цитокинов оси ИЛ23/ИЛ17 или внутриклеточную сигнализацию этих цитокинов [10, 27—29], некоторые из которых уже широко применяются для лечения ИВЗ, а другие проходят стадию клинических или преклинических исследований (табл. 2).
Хотя ИЛ 17 обладает широким (в определенной степени уникальным) спектром «провоспалительных» и деструктивных эффектов при ИВЗ, клинические эффекты его блокирования непредсказуемы. Например, при РА мАТ к ИЛ17А менее эффективны, чем ингибиторы других «провоспалительных» цитокинов (ФНОа, ИЛ6) [30, 31]. Предполагается, что активация оси ИЛ17/ИЛ23 имеет патогенетическое значение в первую очередь на ранних ста-
Таблица 1 Медиаторы воспаления, индуцируемые ИЛ17
Тип клеток Медиаторы воспаления
Клетки сустава:
синовиальные фибробласты УЕвР, ВД1\1К1_, ИЛ6, ИЛ8, ПГЕ2, Г-КСФ, ММР1, ММП2, ММП3, ММР9, ММП13
макрофаги ИЛ1р, ФНОа, ИЛ6, ПГЕ2, ИЛ10, ИЛ12, ММП11 (стромелизин)
нейтрофилы ИЛ1 в, ФНОа, ИЛ6, ГМ-КСФ, Г-КСФ, ангиогенные факторы
хондроциты ММП1, ММП2, ММП3, ММП9, ММП13, СХС1_1, СХС1_2,СХС1Д СХС1_6, СХС1_8, ССЬ2, С1_20
остеокласты ВД1\1К1_, ММП1, ММП2, ММП3, ММП9, ММП13
остеобласты ВД1\1К1_, ММП1, ММП2, ММП3, ММП9, ММП13
Кератиноциты ИЛ6, ИЛ8, ИЛ17С, СС1_20, СХС1_8, СХСЬ1, антимикробные пептиды
Эндотелиальные клетки ИЛ6, ИЛ1р, ГМ-КСФ, СХС1_8, СХС1_1, ССЬ2,1СДМ1, УСДМ1, Е-селектин, соотношение ВДХ-ВС1_2
Сосудистые гладкомышечные клетки ИЛ6, ИЛ8, СС1_20, ССЬ2,1СДМ1, УСДМ1, ММП1, ММП9
Миобласты ИЛ6, ИЛ8, СС1_20
Миотрубки ИЛ6
Кардиомиоциты СХС1_2, соотношение ВДХ-ВС1_2, оксид азота
Кардиальные фибробласты ИЛ6, ИЛ1р, ФНОа, ТФРр, ГМ-КСФ, Г-КСФ, СХС1_1, ССЬ2, ММП1,
ММП2, ММП3, ММП9, коллаген типа I, коллаген типа III, периостин
Гепатоциты ИЛ6, ИЛ23, ИЛ8, СХС1_2, ССЬ2, ССЬ20, периостин, СРБ
Билиарные эпителиальные клетки ИЛ6, ИЛ1р, ИЛ23, ИЛ8, СХС1_1, СХС1_2, СХС1Д СХС1_6, ССЬ2, ССЬ20
Клетки печени ИЛ6, ИЛ1 р, ФНО, ТФРр, ИЛ8, СХС1_1, коллаген типа I, актин гладкомышечных клеток-а
Купферовские клетки ИЛ6, ИЛ1 р, ФНО, ТФРр
Примечание. УЕвР - эндотелиальный сосудистый фактор роста, ПГЕ2 - простагландин Е2, Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, ММП - мат-риксная металлопротеиназа, ФНОа - фактор некроза опухоли а, ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, СРБ - С-реактивный белок.
диях РА, в период формирования «провоспалительного» потенциала аутоантител к циклическим цитруллиниро-ванным белкам (АЦБ). По данным экспериментальных исследований (коллагеновый артрит), ИЛ23 индуцирует активацию ТЫ7-клеток, которые синтезируют ИЛ21 и ИЛ22, подавляющие активность фермента р-галакто-зид-а2,6-сиалилтрансферазы (St6gal1) в плазмобластах и плазматических клетках, что в свою очередь способствует формированию «провоспалительного» профиля глико-зилирования АЦБ [32].
Впечатляющие результаты были получены при псориазе, при котором «полный клинический эффект» (PASI100) ингибиторов ИЛ23 и ИЛ17 зарегистрирован у 50—70% пациентов и превосходил эффективность ингибиторов ФНОа [33—40]. При ПсА отмечена высокая, хотя и менее очевидная эффективность этих препаратов (по сравнению с ингибиторами ФНОа) в отношении артрита, энтезита идактилита [41—45], что связывают с более выраженной экспрессией ФНОа, чем ИЛ 17, в суставах, по сравнению с кожей [46]. В недавних исследованиях было показано, что мАТ к ИЛ12/23 р40 (устекинумаб) [47, 48] и мАТ к ИЛ23р19 (рисанкизумаб) [49] не оказывают существенного влияния на клиническую активность АС и поражение аксиального скелета, в то время как мАТ к ИЛ17А (секукинумаб) весьма эффективно подавляют клинические проявления периферического (артрит, энтезит) и аксиального воспаления при АС [50—52]. Напротив, устекинумаб и ризанкизумаб эффективны при БК [53, 54], в то время как ингибиторы ИЛ17 не только оказались неэффективны, но и вызывали обострения заболевания или развитие кишечных грибковых инфекций [55, 56]. Эти неожиданные результаты связывают с тем, что в кишечнике ИЛ17А выполняет как «протективные», так и «патогенные» функции, причем ИЛ23-независимый синтез ИЛ17А участвует в физиологической регуляции кишечной проницаемости, модулируя функциональную активность окк-
людина (белок, который расположен в плотных контактах, обеспечивающих барьерную функцию кишечника) [57]. Поскольку АС ассоциируется с «латентными» ВЗК (15%), а субклинический микроскопический колит имеет место у 60% пациентов [58], эти данные могут иметь значение для рационального выбора терапии. Например, можно предположить, что ингибиторы ИЛ23 могут быть эффективны при субтипе АС, ассоциированном с воспалением кишечника. Хотя нельзя исключить, что недостаточная эффективность ингибиторов ИЛ23 при АС связана с методическими погрешностями при проведении соответствующих исследований, недавно было продемонстрировано патогенетическое значение ИЛ23-независимого синтеза ИЛ17 в энтезисах и аксиальном скелете различными клетками (СБ8+ цитотоксические Т-клетки, уо Т-клетки, «врожденные» иммунные клетки, СБ15+ нейтрофилы, тучные клетки и др.) [59]. Обсуждается снижение «пластичности» зрелых ТЫ7-клеток в направлении формирования «патогенной» субпопуляции, связанной не с ИЛ23, а с другими «провоспалительными» цитокинами (например, механизма «транс-презентации» ИЛ6) [60, 61].
Гетерогенность патогенетических механизмов ИВЗ на модели ПсА была недавно продемонстрирована в исследованиях, позволивших выделить несколько феноти-пических кластеров ТЫ- и ТЫ7-клеток в периферической крови пациентов [62]. При этом пациенты с ТЫ7-феноти-пом лучше «отвечали» на ингибиторы ИЛ17А (секукину-маб), пациенты с низким соотношением ТЫ/ТЫ7-кле-ток — на ингибиторы ФНОа, группа с высоким соотношением ТЫ/ТЫ7 с тяжелым поражением суставов — на ингибиторы ФНОа, а с преобладанием поражения кожи — на секукинумаб, и, наконец, пациенты с ТЫ-фенотипом — на устикинумаб. Эти данные, хотя и являются предварительными, открывают новые перспективы персонифицированной терапии ИВЗ, связанных с активацией оси ИЛ23/ИЛ17.
Таблица 2 Препараты, ингибирующие патологическую активацию оси ИЛ23/ИЛ17
Препарат
Показания к назначению
псориаз
ПсА
АС
ВЗК
РА
другие
мАТк ИЛ17А Секукинумаб (Novartis)
Иксекизумаб (Eli Lily) мАТк ИЛ17А/ИЛ17Р Бимекизумаб (UCB) мАТ к ИЛ17А-рецептору Бродалумаб (AstraZeneca мАТ к ИЛ12/23 p40 Устекинумаб (Janssen)
Бриакинумаб (Abbott)
мАТ к ИЛ23 p19 Гузелкумаб (Janssen)
Тилдракизумаб (Merck)
Ризанкизумаб (Boehring Ingelheim, AbbVie) Бразикумаб (AstraZeneca) Мирикизумаб (Eli Lilly) Ингибиторы Янус-киназ Тофацитиниб JAK1, JAK2, JAK3 (Pfizer)
Барицитиниб JAK1, JAK2 (Eli Lilly)
Филготиниб JAK1 (Galapagos) Упадацитиниб JAK1 (AbbVie)
BMS-986165 TYK2 (Bristol-Myers Squibb)
Фаза II-III
Фаза II (ЯК)
Фаза III (подан на регистрацию)
Фаза III (подан на регистрацию) Фаза III (подан на регистрацию) Фаза III
Фаза II
Фаза III Фаза III
Фаза II Фаза II
+ Фаза III
+ Фаза III + (БК)
(не эффективен) Фаза III (ЯК)
Фаза II Фаза II Фаза II
Фаза II
Фаза III (не эффективен)
Фаза II-III
Фаза III (подан на регистрацию)
Фаза III Фаза II Фаза III
Фаза II (БК)
Фаза II (БК) Фаза II (БК, ЯК)
+ (ЯК)
Фаза II
Фаза III (БК, ЯК)
Фаза III (ЯК) Фаза II (БК)
Фаза III Алопеция (фаза II)
Атопический дерматит (фаза II)
Фаза II Фаза II
СКВ (фаза II) Атопический дерматит (фаза II)
Фаза II
Астма (фаза II)
ЮИА (фаза III) Атопический дерматит (фаза II) Дерматомиозит (фаза I) СКВ (фаза I) СКВ (фаза II) Атопический дерматит (фаза II) Синдром Шегрена (фаза II) Кожная волчанка (фаза II) Атопический дерматит (Фаза II)
БК (фаза II) ЯК (фаза II) СКВ (фаза II)
Примечание. мАТ - моноклональные антитела, ЯК - язвенный колит, СКВ - системная красная волчанка, ЮИА - ювенильный идиопатический артрит
+
+
+
+
+
+
Большой интерес представляет возможность модуляции оси ИЛ23/ИЛ17 с использованием низкомолекулярных химически синтезированных препаратов (тофацитиниб, барицитиниб и др.), ингибирующих внутриклеточные «сигнальные» молекулы — JAK (Янус-киназы), так называемые Якинибы (Jakinibs), которые с успехом применяются для лечения РА [27—29]. Теоретическим обоснованием их эффективности при псориазе, ПсА, АС и ВЗК является модуляция оси ИЛ23/ИЛ17 за счет блокирования JAK2-TYK2/STAT3-STAT4, JAK1-TYK2-STAT5, участвующих в сигнализации ИЛ12, ИЛ23, ИЛ21, ИЛ22 и, вероятно, других патогенетически значимых для каждого конкретного заболевания воспалительных медиаторов (ИЛ15, ИФНу и др.) [63—66]. Установлена эффективность тофа-цитиниба у пациентов с ПсА, резистентных к БПВП [67] и ингибиторам ФНОа [68], в отношении всех основных доменов ПсА — псориаза, артрита, дактилита и энтезита [69]. Ранее была продемонстрирована эффективность то-фацитиниба при псориазе [70—72]. Получены данные об
эффективности тофацитиниба при АС [73, 74], особенно у пациентов с активным воспалением позвоночника (по данным МРТ) и высоким уровнем СРБ, а также при ЯК и, в меньшей степени, при БК [75, 76]. С точки зрения расширения возможностей терапии ингибиторами JAK особый интерес представляет селективная блокада TYK2, участвующей в сигнализации ИЛ12 и ИЛ23. Предварительные результаты свидетельствуют об эффективности ингибитора TYK2, BMS-986165, при псориазе [77].
В заключение необходимо подчеркнуть, что рамках концепции «трансляционной» медицины решающие доказательства значения оси ИЛ23/ИЛ17 в иммунопатогене-зе псориаза, ПсА, АС и ВЗК были получены в процессе именно клинических исследований, продемонстрировавших высокую эффективность и приемлемую безопасность ГИБП или «малых молекул», модулирующих активность ИЛ17 и ИЛ23 при широком круге ИВЗ. Полученные результаты имеют не только большое клиническое, но и фундаментальное теоретическое значение для рас-
Таблица 3 Предварительные рекомендации по выбору ингибиторов оси ИЛ23/ИЛ17 при ИВЗ
Класс препарата
Препарат
Псориаз
ПсА
АС
ВЗК
Сопутствующие заболевания
рак
ожирение атеросклероз
ЗСН
Ингибиторы ФНОа Этанерцепт мАТ к ФНО: инфликсимаб адалимумаб цертолизумаба пэгол голимумаб ++ ++ ++ ++ + ++ ++ - + + ++ ++ -/+ -/+
Ингибиторы ИЛ12/23 Устекинумаб + + - ++ + ++ + +
Ингибиторы ИЛ17А мАТ к ИЛ17: секукинумаб иксекизумаб ++ ++ + Х ? ++ ? +
Ингибиторы ИЛ17Р Бродалумаб + + ? Х ? ++ ? +
Ингибиторы ИЛ23 мАТ к ИЛ23: гузелкумаб тилдракизумаб ризанкизумаб + ++ + ? ++ ? +
Ингибиторы JAK Тофацитиниб + + +/- + (ЯК) ? ++ + +
Примечание. ЗСН - застойная сердечная недостаточность.
шифровки «таксономии» патогенетических механизмов ИВЗ, определяющих специфику иммуновоспалительного процесса, а следовательно, выбор наиболее эффективной персонифицированной «таргетной» терапии [78—82] с учетом коморбидной патологии (табл. 3) и разработку более эффективных и безопасных лекарственных препаратов, блокирующих патологическую активацию оси ИЛ23/ИЛ17 [83].
Дальнейшие клинические и фундаментальные исследования при ИВЗ должны быть направлены на более полную характеристику преобладающих типов иммунного ответа, локального и системного профиля синтеза цито-кинов в зависимости от стадии заболевания (ранняя, развернутая, поздняя), «тканеспецифических» эффектов, типов межклеточных взаимодействий и реципрокных «обратных связей» между цитокинами в рамках «цитокино-вой сети».
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Статья предоставлена в качестве информационной и образовательной поддержки врачей. Мнения, высказанные в статье, отражают точку зрения авторов, которая не обязательно совпадает с точкой зрения фармацевтических компаний.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы подтверждают, что получают гонорары за консультационные услуги в области научной и педагогической деятельности (образовательные услуги, научные статьи, участие в экспертных советах, участие в исследованиях и др.).
ЛИТЕРАТУРА
1. El-Gabalawy H, Guenther LC, Bernstein CN. Epidemiology of immune-mediated inflammatory diseases: incidence, prevalence, natural history, and comorbidities. J Rheumatol Suppl. 2010;85:2-10. doi: 10.3899/jrheum.091461
2. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Новиков АА. Аутоиммунные ревматические заболевания — проблемы иммунопатологии
и персонифицированной терапии. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(2):169-82 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Novikov AA. Autoimmune rheumatic diseases — problems of immunopathology and personalized therapy. Vestnik Rossiiskoi AkademiiMeditsinskikh Nauk. 2015;70(2):169-82 (In Russ.)].
3. Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015;278:369-95.
doi: 10.1111/joim.12395
4. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases. Nat Rev Genet. 2013;14:661-73. doi: 10.1038/nrg3502
5. Ellinghaus D, Jostins L, Spain SL, et al. Analysis of five chronic inflammatory diseases identifies 27 new associations and highlights disease-specific patterns at shared loci. Nat Genet. 2016;48:510-8. doi: 10.1038/ng.3528
6. Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, et al. Pervasive sharing of genetic effects in autoimmune disease. PLoSGenet. 2011;7:e1002254.
doi: 10.1371/journal.pgen.1002254
7. Farh KK, Marson A, Zhu J, et al. Genetic and epigenetic fine mapping of causal autoimmune disease variants. Nature. 2015;518:337-43. doi: 10.1038/nature13835
8. Annuziato F, Romagnani C, Romagnani S. The 3 major types of innate and adaptive cell-mediated effector immunity. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:626-35. doi: 10.1016/j.jaci.2014.11.001
9. Isalovic N, Daigo K, Mantovani A, Selmi C. Interleukin-17 and innate immunity in infections and chronic inflammation. J Autoimmun. 2015;60:1-11. doi: 10.1016/j.jaut.2015.04.006
10. Miossec P, Kolls JK. Targeting IL-17 and Th17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763-76. doi: 10.1038/nrd3794
11. Beringer A, Miossec P. Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jun 21. doi: 10.1038/s41584-019-0243-5
12. Beringer A, Noack M, Miossec P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Molec Med. 2016;22:230-41. doi: 10.1016/j.molmed.2016.01.001
13. Benedetti G, Miossec P. Interleukin 17 contributes to the chronic-ity of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2014;44:339-47. doi: 10.1002/eji.201344184
14. Fragoulis GE, Siebert S, McInnes IB. Therapeutic targeting of IL-17 and IL-23 cytokines in immune-mediated disease. Ann Rev Med. 2016:67:337-53. doi: 10.1146/annurev-med-051914-0219444
15. Allam G, Abdel-Moneim A, Gaber AM. The pleiotropic role of interleukin-17 in atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 2018;106:1412-8. doi: 10.1016/j.biopha.2018.07.110
16. Robert M, Miossec P. Effects of Interleukin 17 on the cardiovascular system. Autoimmun Rev. 2017;16(9):984-91.
doi: 10.1016/j.autrev.2017.07.009
17. Cortvrindt C, Speeckaert R, Moerman A, et al. The role of inter-leukin-17A in the pathogenesis of kidney diseases. Pathology. 2017;49(3):247-58. doi: 10.1016/j.pathol.2017.01.003
18. Ramani K, Biswas PS. Interleukin-17: Friend or foe in organ fibrosis. Cytokine. 2019;120:282-8. doi: 10.1016/j.cyto.2018.11.003
19. Gurczynski SJ, Moore BB. IL-17 in the lung: the good, the bad, and the ugly. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;314(1):L6-L16. doi: 10.1152/ajplung.00344.2
20. Chackelevicius CM, Gambaro SE, Tiribelli C, Rosso N. Th17 involvement in nonalcoholic fatty liver disease progression to nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2016 Nov 7;22(41):9096-103.
21. Gaffen SL. Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunol. 2011;23:613-9. doi: 10.1016/j.coi.2011.07.006
22. Насонов ЕЛ. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина 17. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1):68-86 [Nasonov EL. New possibilities of pharma-cotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases: A focus on inhibitors of interleukin-17. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(1):68-86 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-68-86
23. Tait Wojno ED, Hunter CA, Stumhofer JS. The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery. Immunity. 2019;50(4):851-70. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.011
24. Noack M, Miossec P. Th17 and regulatory T cell balance in autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmun Rev. 2014;13:668-77. doi: 10.1016/j.autrev.2013.12.004
25. Sabat R, Ouyang W, Wolk K. Therapeutic opportunities of the IL-22-IL-22R1 system. Nat Rev DrugDiscov. 2014;13:21-38. doi: 10.1038/nrd4176
26. Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol. 2010;10:479-89. doi: 10.1038/nri2800
27. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as
a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-62. doi: 10.1038/nrd.2017.201
28. Gadina M, Johnson C, Schwartz D, et al. Translational and clinical advances in JAK-STAT biology: The present and future of jakinibs. JLeukoc Biol. 2018;104(3):499-514.
doi: 10.1002/JLB.5RI0218-084R
29. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиторы Янус-киназ при имму-новоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16 [Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new opportunities and prospects. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(1):8-16 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019-8-16
30. Robert M, Miossec P. IL-17 in Rheumatoid Arthritis and Precision Medicine: From Synovitis Expression to Circulating Bioactive Levels. Front Med (Lausanne). 2019;5:364.
doi: 10.3389/fmed.2018.00364
31. Kunwar S, Dahal K, Sharma S. Anti-IL-17 therapy in treatment of rheumatoid arthritis: a systematic literature review and metaanalysis of randomized controlled trials. Rheumatol Int. 2016;36:1065-75. doi: 10.1007/s00296-016-3480-9
32. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, et al. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 2017;18(1):104-13.
doi: 10.1038/ni.3579
33. Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab
in plaque psoriasis — results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014;371:326-38. doi: 10.1056/NEJMoa1314258
34. Griffiths CE, Reich K, Lebwohl M, et al. Comparison of ixek-izumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis (UNCOVER-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet. 2015;386:541-51. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60125-8
35. Blauvelt A, Papp KA, Griffiths CE, et al. Efficacy and safety of guselkumab, an anti-interleukin-23 monoclonal antibody, compared with adalimumab for the continuous treatment of patients with moderate to severe psoriasis: results from the phase III, double-blinded, placebo- and active comparator-controlled VOYAGE 1 trial. J Am Acad Dermatol. 2017;76:405-17. doi: 10.1016/j.jaad.2016.11.041
36. Gordon KB, Blauvelt A, Foley P, et al. Efficacy of guselkumab in subpopulations of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: a pooled analysis of the phase III VOYAGE 1 and VOYAGE 2 studies. Br J Dermatol. 2018;178(1):132-9. doi: 10.1111/bjd.16008
37. Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Tildrakizumab versus placebo or etanercept for chronic plaque psoriasis (reSURFACE 1 and reSURFACE 2): results from two randomised controlled, phase 3 trials. Lancet. 2017;390:276-88. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31279-5
38. Papp KA, Reich K, Blauvelt A, et al. Efficacy of tildrakizumab for moderate-to-severe plaque psoriasis: pooled analysis of three randomized controlled trials at weeks 12 and 28. Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(6):1098-106. doi: 10.1111/jdv.15400
39. Papp KA, Blauvelt A, Bukhalo M, et al. Risankizumab versus ustekinumab for moderate-to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med. 2017;376:1551-60. doi: 10.1056/NEJMoa1607017
40. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M, et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet. 2018;392(10148):650-61. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31713-6
41. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, et al. Secukinumab inhibition of interleukin-17a in patients with psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2015;373:1329-39. doi: 10.1056/NEJMoa1412679
42. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;386:1137-46.
doi: 10.1016/S0140-6736(15)61134-5
43. Mease PJ, van der Heijde D, Ritchlin CT, et al. Ixekizumab, an interleukin-17A specific monoclonal antibody, for the treatment of biologic-naive patients with active psoriatic arthritis: results from the 24-week randomised, double-blind, placebo-controlled and active (adalimumab)-controlled period of the phase III trial SPIRIT-P1. Ann Rheum Dis. 2017;76:79-87.
doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209709
44. McInnes IB, Kavanaugh A, Gottlieb AB, et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet. 2013;382:780-9.
doi: 10.1016/S0140-6736(13)60594-2
45. Ritchlin C, Rahman P, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, doubleblind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis. 2014;73:990-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204655
46. Belasco J, Louie JS, Gulati N, et al. Comparative genomic profiling of synovium versus skin lesions in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:934-44. doi: 10.1002/art.38995
47. Deodhar A, Gensler LS, Sieper J, et al. Three Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Studies Evaluating the Efficacy and Safety of Ustekinumab in Axial Spondylarthritis. Arthritis Rheum. 2019;71(2):258-70. doi: 10.1002/art.40728
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
Mease P. Ustekinumab Fails to Show Efficacy in a Phase III Axial Spondylarthritis Program: The Importance of Negative Results. Arthritis Rheum. 2019;71(2):179-81. doi: 10.1002/art.40759 Baeten D, Ostergaard M, Wei JC, et al. Risankizumab, an IL-23 inhibitor, for ankylosing spondylitis: results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, dose-finding phase 2 study. Ann Rheum Dis. 2018;77(9):1295-302. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213328
Baeten D, Sieper J, Braun J, et al. Secukinumab, an interleukin-17A inhibitor, in ankylosing spondylitis. N Engl J Med. 2015;373(26):2534-48. doi: 10.1056/NEJMoa1505066 Braun J, Baraliakos X, Deodhar A, et al. Effect of secukinumab on clinical and radiographic outcomes in ankylosing spondylitis: 2-year results from the randomised phase III MEASURE 1 study. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):1070-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209730
Braun J, Baraliakos X, Deodhar A, et al. Secukinumab shows sustained efficacy and low structural progression in ankylosing spondylitis: 4-year results from the MEASURE 1 study. Rheumatology. 2018;58(5):859-68. doi: 10.1093/rheumatology/key3 Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 2016;375:1946-60. doi: 10.1056/NEJMoa1602773 Feagan BG, Sandborn WJ, D'Haens G, et al. Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease: a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2017;389:1699-709. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30570-6 Hueber W, Sands BE, Lewitzky S, et al. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn's disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut. 2012;61:1693-700. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301668
Targan SR, Feagan B, Vermeire S, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 2 study of brodalumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease. Am J Gastroenterol. 2016;111:1599-607. doi: 10.1038/ajg.2016.298 Lee JS, Tato CM, Joyce-Shaikh B, et al. Interleukin-23-inde-pendent il-17 production regulates intestinal epithelial permeability. Immunity. 2015;43:727-38. doi: 10.1016/j.immuni.2015.09.003 Jacques P, van Praet L, Carron P, et al. Pathophysiology and role of the gastrointestinal system in spondyloarthritides. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38:569-82. doi: 10.1016/j.rdc.2012.08.012 Hasegawa E, Sonoda KH, Shichita T, et al. IL-23-independent induction of IL-17 from yST cells and innate lymphoid cells promotes experimental intraocular neovascularization. J Immunol. 2013;190:1778-87. doi: 10.4049/jimmunol.1202495 Garbers C, Heink S, Korn T, Rose-John S. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jun;17(6):395-412. doi: 10.1038/nrd.2018.45 Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при имму-новоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-9 [Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: Achievements, prospects, and hopes. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):590-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599
Miyagawa I, Nakayamada S, Nakano K, et al. Precision medicine using different biological DMARDs based on characteristic phe-notypes of peripheral T helper cells in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019;58(2):336-44. doi: 10.1093/rheuma-tology/key069
Veale DJ, McGonagle D, McInnes IB, et al. The rationale for Janus kinase inhibitors for the treatment of spondyloarthritis. Rheumatology (Oxford). 2019 Feb 1;58(2):197-205. doi: 10.1093/rheumatology/key070
Virtanen A, Haikarainen T, Raivola J, Silvennoinen O. Selective JAKinibs: Prospects in Inflammatory and Autoimmune Diseases. BioDrugs. 2019;33(1):15-32. doi: 10.1007/s40259-019-00333-w
65. Kubo S, Nakayamada S, Sakata K, et al. Janus Kinase Inhibitor Baricitinib Modulates Human Innate and Adaptive Immune System. Front Immunol. 2018;9:1510.
doi: 10.3389/fimmu.2018.01510
66. Hammitzsch A, Chen L, de Wit J, et al. Inhibiting ex-vivo Th17 responses in Ankylosing Spondylitis by targeting Janus kinases. Sci Rep. 2018;8(1):15645. doi: 10.1038/s41598-018-34026-1
67. Mease P, Hall S, Fitzgerald O, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo for psoriatic arthritis. N Engl J Med. 2017;377:1537-50. doi: 10.1056/NEJMoa1615975
68. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors. N Engl J Med. 2017;377:1525-36.
doi: 10.1056/NEJMoa1615977
69. Nash P, Coates LC, Fleischmann R, et al. Efficacy of Tofacitinib for the Treatment of Psoriatic Arthritis: Pooled Analysis of Two Phase 3 Studies. Rheumatol Ther. 2018;5(2):567-82.
doi: 10.1007/s40744-018-0131-5
70. Krueger J, Clark JD, Suarez-Farinas M, et al. Tofacitinib attenuates pathologic immune pathways in patients with psoriasis: a randomized phase 2 study. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1079-90. doi: 10.1016/j.jaci.2015.12.1318
71. Bachelez H, van de Kerkof PC, Strohal R, et al. Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised non-inferiority trial. Lancet. 2015;386:552-61. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62113-9
72. Bissonnette R, Iversen L, Sofen H, et al. Tofacitinib withdrawal and retreatment in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2015;172:1395-406. doi: 10.1111/bjd.13551
73. Van der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, et al. Tofacitinib
in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Ann Rheum Dis. 2017;76:1340-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210322
74. Maksymowych WP, Heijde DV, Baraliakos X, et al. Tofacitinib is associated with attainment of the minimally important reduction in axial magnetic resonance imaging inflammation in ankylosing spondylitis patients. Rheumatology (Oxford). 2018;57(8):1390-9. doi: 10.1093/rheumatology/key104
75. Fernandez-Clotet A, Castro-Poceiro J, Panes J. Tofacitinib for the treatment of ulcerative colitis. Expert Rev Clin Immunol. 2018;14(11):881-92. doi: 10.1080/1744666X.2018.1532291
76. Насонов ЕЛ, Абдулганиева ДИ, Файрушина ИФ. Место то-фацитиниба в лечении воспалительных заболеваний кишечника. Терапевтический архив. 2019;91(2):101-8 [Nasonov EL, Abdulganieva DI, Fairushina IF. The use of Tofacitinib in the treatment of inflammatory bowel disease. Therapeutic Archive. 2019;91(2):101-8 (In Russ.)].
doi: 10.26442/00403660.2019.02.000155
77. Papp K, Gordon K, Thaci D, et al. Phase 2 trial of selective tyrosine kinase 2 inhibition in psoriasis. N Engl J Med. 2018 Oct 4;379(14):1313-21. doi: 10.1056/NEJMoa1806382
78. Schett G, Elewaut D, McInnes IB, et al. How cytokine networks fuel inflammation: Toward a cytokine-based disease taxonomy. Nat Med. 2013;19:822-4. doi: 10.1038/nm.3260
79. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:415-29. doi: 10.1038/nrrheum.2015.53
80. Livshits G, Kalinkovich A. Hierarchical, imbalanced pro-inflammatory cytokine networks govern the pathogenesis of chronic arthropathies. Osteoarthritis Cartilage. 2018;26:7-17.
doi: 10.1016/j.joca.2017.10.013
81. Gracey E, Dumas E, Yerushalmi M, et al. The ties that bind: skin, gut and spondyloarthritis. Curr Opin Rheumatol. 2019;31(1):62-9. doi: 10.1097/B0R.0000000000000569
82. Siebert S, Millar NL, McInnes IB. Who did IL-23p19 inhibition fail in AS: a tale of tissue, trials or translation? Ann Rheum Dis. 2018 Oct 8. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213654
83. Bianchi E, Rogge L. The IL-23/IL-17 pathway in chronic inflammatory disease-new insight from genetics and targeted therapies. Gen Immun. 2019;20:415-25. doi: 10.1038/s41435-019-0067-y
