CC BY
303ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА - ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ Гафаров Р.Р.1, Шодмонова З.Р.2, Аллазов С.А.3, Хамроев Г.А.4,
Тухтаев Ф.М.5
'Гафаров Рушен Рефатович — ассистент;
2Шодмонова Зебунисо Рахимовна — доцент, заведующая курсом; 3Аллазов Салах Аллазович — профессор;
4Хамроев Гулом Абдуганиевич — ассистент;
5Тухтаев Фирдавс Мухиддинович — ассистент, курс урологии,
Самаркандский государственный медицинский институт, г. Самарканд, Республика Узбекистан
Аннотация: в данной статье подробно рассмотрены физиологические механизмы эрекции и патофизиологические основы эректильной дисфункции. Приводятся данные по фармакокинетике и фармакодинамике, эффективности, возможным нежелательным явлениям 5 наиболее значимых на сегодняшний день препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). К ним относятся силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и аванафил.
Ключевые слова: эрекция, эректильная дисфункция, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5).
Ужели вспомнишь без улыбки Года блаженства моего, Когда все члены были гибки, За исключеньем одного. Увы, те годы пролетели, И вот уже давным-давно Все мои члены отвердели, За исключеньем одного А.С. Пушкин
УДК 6'6.69-008.'4
Эректильная дисфункция (ЭД) определяется, как постоянная неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта. ЭД является важной проблемой, затрагивающей как психосоциальное состояние мужчины, так и его партнерши. Частота данного сексуального расстройства увеличивается с возрастом: в 40-50 лет его выявляют у 40% мужчин, в 50-60 лет - почти у половины обследованных (48-57%), а в старшей возрастной группе этим расстройством страдают более 70% мужчин. ЭД среди курильщиков встречается на 15-20% чаще, чем среди некурящих мужчин [13].
Эрекция - самый элементарный, самый стойкий, но, в то же время, наиболее уязвимый компонент мужской сексуальности. В норме мужская сексуальность проявляется посредством 4 стадий: влечение (1), эрекция (2), эякуляция (3), детумесценция (4). Из всех её проявлений именно эрекция формируется и появляется первой, задолго до либидо, эякуляции и оргазма, наблюдаясь уже в грудном возрасте. Именно такая значимость эрекции с одной стороны определяет её чрезвычайную чувствительность к различным психотравмирующим воздействиям. Это обусловлено подчинённостью механизма эрекции высшим корковым центрам, когда, например, негативные эмоции посредством этих центров влияют самым прямым способом на качество эрекции [6, 7, 25].
Простота и элементарность эрекции - лишь кажущееся явление. Эрекция представляет собой сложный феномен, который обеспечивается взаимодействием нервной, сосудистой и гормональной систем.
В ответ на сексуальную стимуляцию импульсы из коры лобной и височной долей больших полушарий головного мозга передаются в миндалевидное тело (одно из важнейших центров эрекции). Затем импульсация передаётся по нервным путям в парасимпатические центры спинного мозга, расположенные на уровне S2-S4. При сексуальной стимуляции начинает резко превалировать парасимпатическая импульсация. Она сопровождается выделением парасимпатическими нехолинергическими, неадренергическими нервными окончаниями оксида азота (NO), являющегося главным медиатором эрекции. Высвобождение оксида азота приводит к расслаблению гладкомышечных клеток трабекул кавернозных тел, снижению
сопротивления периферических артериол и усилению притока артериальной крови. Во время эрекции расслабление гладких мышц трабекул кавернозных тел и расширение сосудов артериол приводит к увеличению кровотока в несколько раз, что расширяет синусоидальные пространства (sinusoidal spaces), при этом кавернозные тела наполняются кровью, половой член удлиняется и увеличивается. Расширение синусоид приводит к сдавлению подоболочечных венозных сплетений. Кроме того, растяжение túnica albugínea сдавливает эмиссарные вены, тем самым сводя отток крови к минимуму. Все эти процессы приводят к повышению внутрикавернозного давления до приблизительно 100 мм рт.ст. (фаза полной эрекции).
Во время мастурбации или полового акта, когда запускается бульбокавернозный рефлекс, седалищно-пещеристые мышцы сильно сжимают основание заполненных кровью кавернозных тел и половой член становится еще тверже, при этом внутрикавернозное давление достигает нескольких сотен миллиметров ртутного столба (фаза ригидной эрекции). На этом этапе приток и отток крови временно прекращается. Соматическая иннервация полового члена осуществляется половым нервом (n. pudendus), который регулирует сокращения седалищно-пещеристых мышцы и губчато-кавернозных мышц [5, 23, 24].
Симпатическая импульсация отвечает за вялое состояние полового члена, обеспечивая тоническое сокращение гладкомышечных клеток трабекул и артерий кавернозных тел -спиральных артерий. В вялом состоянии приток через узкие и извилистые спиральные артерии (helicine arteries) минимален и имеется свободный отток через подоболочечное венозное сплетение (рис. 1).
Рис. 1. Механизм формирования эрекции [23]
Оксид азота (N0) высвобождаемый нервными окончаниями и эндотелием активирует фермент гуанилатциклазу. Этот фермент в свою очередь увеличивает синтез и внутриклеточную концентрацию вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ меняет активность ряда специфических протеинкиназ, которые участвуют в фосфорилировании белков и функционировании ионных каналов, что приводит к открытию калиевых каналов и гиперполяризации мембран миоцитов, накоплению кальция в эндоплазматическом ретикулууме и блокаде поступления ионов кальция в клетки вследствие закрытия кальциевых каналов [1, 2, 14, 23, 24]. Это ведёт к снижению концентрации кальция в цитоплазме, расслаблению гладкой мускулатуры и возникновению эрекции. Фермент фосфодиэстераза 5 типа (ФДЭ-5) разрушает цГМФ, обеспечивая тем самым сокращение гладкой мускулатуры полового члена и детумесценцию. В кавернозных телах были обнаружены фосфодиэстеразы других типов, однако значимой роли в возникновении эрекции они не играют. На сегодняшний день известно 11 типов ФДЭ, которые, в свою очередь,
подразделяются на 21 подтип. Изоферменты ФДЭ играют важную роль в сокращении гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры, регулировании тонуса сосудов, функции эндокринных и других органов.
Таким образом, блокирование фермента ФДЭ-5 повышает концентрацию цГМФ и способствует возникновению эрекции. Поэтому препараты, относящиеся к ингибиторам ФДЭ-5, являются средствами первой линии в лечении ЭД. К наиболее распространённым ингибиторам ФДЭ-5 в настоящее время относятся: силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил и аванафил. Показатели фармакокинетики и фармакодинамики, клинической эффективности ингибиторов ФДЭ-5, а также возможные нежелательные явления приведены в табл. 1, 2, 3 [11, 13, 19].
Силденафил (Виагра®, Pfizer, США)
Используется в клинической практике с 1998 г., он стал препаратом выбора для большинства мужчин с эректильной дисфункцией. Применяется в дозах 25, 50 и 100 мг. Рекомендуемая начальная доза - 50 мг, которая затем титруется. Жирная пища замедляет всасывание силденафила, снижая его эффективность. За 15 лет применения лечение силденафилом получили более 40 млн. пациентов, он показал высокую эффективность (до 80%) и безопасность у различных категорий больных с ЭД. В крупном исследовании было показано, что прием силденафила обусловливает улучшение по следующим пунктам Международного индекса эректильной функции (МИЭФ): эректильная функция, оргазм и общее половое удовлетворение, тогда как влияние на либидо было минимальным [23]. Силденафил применяется, как препарат «по требованию», в том случае, когда требуется максимальная эффективность. Терапия силденафилом рассматривается как довольно безопасная для подавляющего большинства мужчин, принимающих этот препарат [9,15,17]. Головная боль, гиперемия лица, диспепсия, заложенность носа относятся к наиболее часто встречающимся побочным эффектам силденафила. Они отмечались у 11-18% пациентов. Измененное цветовосприятие, зарегистрированное у 1% мужчин, стало отличительной чертой силденафила. Этот побочный эффект, обусловлен перекрестным взаимодействием с ФДЭ-6 [5,11]. Побочные эффекты силденафила в большинстве случаев имеют легкий/умеренный характер и непродолжительны (табл. 2). Существуют орально диспергируемая форма силденафила [9].
К особенностям силденафила, так же как и варденафила, относится наименьшая среди ингибиторов ФДЭ 5-го типа селективность к ФДЭ 11-го типа, что обусловливает безопасность препарата в отношении больных заболеваниями сердца, гипофиза и половых желез. По эффективности и безопасности другие иФДЭ-5 сопоставимы с силденафилом, а внутригрупповые отличия между ними могут служить критериями для индивидуального подбора пациенту того или иного препарата [11].
Тадалафил (Сиалис®, Eli Lilly and Company, Великобритания)
Был разрешен FDA (Food and Drug Administration, США) в 2003 г. Необходимо отметить, что наиболее важным преимуществом тадалафила является длительный период действия, достигающий 36 ч. Препарат одобрен в дозах 10 и 20 мг, а также для ежедневного приема в дозе 5 мг (ежедневный приём был одобрен FDA только для тадалафила). Данные по фармакокинетике препарата представлены в таблице 1. Тадалафил хорошо переносится, но возможны такие побочные явления (табл. 2), как головные боли, диспепсии, миалгии. Появление миалгий связано с перекрестным взаимодействием с ФДЭ-11 [3,4]. Исследования показали, что ежедневное применение тадалафила приводит к большему улучшению сексуальной функции, чем прием данного препарата по необходимости. В связи с этим данный препарат стали также выпускать в таблетированной форме с дозировкой 5 мг, предназначенной для ежедневного применения. Ещё одной особенностью применения тадалафила является его применение для лечения ЭД у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). При этом тадалафил, назначаемый 1 раз в сутки в дозе 5 мг, оказывает двойной эффект: достоверно снижает выраженность симптомов нижних мочевых путей и улучшает эректильную функцию [12, 18, 26, 27].
Варденафил (Левитра®, Bayer AG, Германия)
Появился в продаже в марте 2003 г. Применяется в дозировках 5, 10 и 20 мг. Является быстродействующим ингибитором ФДЭ-5. Эффект варденафила проявляется спустя 30 мин после его приема, но ослабляется на фоне приёма тяжелой жирной пищи. По эффективности Варденафил сопоставим с силденафилом. В исследованиях in vitro варденафил демонстрировал в 10 раз более мощный результат, чем силденафил, что не обязательно ведет к более мощному
клиническому ответу. После 12 нед применения варденафила улучшение эрекций отметили в 66, 76 и 80% случаев при применении 5, 10 и 20 мг соответственно против 31% мужчин, принимавших плацебо. При приеме варденафила в сочетании с сахарным диабетом 78% пациентов подтвердили положительное изменение эректильной функции против 13% пациентов, получавших плацебо.
Существует особая форма дозирования варденафила, представляющая собой орально диспергируемую таблетку (ОДТ). Действующим веществом левитры ОДТ является варденафил (в дозе 10 мг). Эта форма представляет большие удобства в сравнении с обычной таблеткой, поскольку всасывание не зависит от приёма пищи, а биодоступность может превышать таковую для традиционных таблеток. Удобство состоит и в том, что таблетку не нужно запивать водой и она быстро (10-15 сек) растворяется во рту [8,10,28].
Таблица 1. Фармакокинетика и фармакодинамика ингибиторов ФДЭ-5*
Параметр Силденафил Тадалафил Варденафил Аванафил Уденафил
Tmax ч 0,8-1 2 0,9 0,5-0,75 1
T1/2, ч 2,6-3,7 17,5 3,9 6-17 12
Связывание с белком, % 96 94 94 99 Нет данных
Биодоступность, % 41 Нет данных 15 8-10 Нет данных
Прием жирной пищи Tmax удлиняется на 60 мин Cmax снижается на 29 % Нет данных Tmax удлиняется на 60 мин Cmax снижается на 18-50 % Можно использовать вне зависимости от приема пищи Прием пиши не влияет на фармококине тику
Продолжительность действия 4 ч 36 ч 8-12 ч 4-6 ч 24 ч
Таблица 2. Нежелательные явления при использовании пяти ингибиторов ФДЭ-5 (%)*
Нежелеатель-ное явление Силденафил Тадалафил Вардена-фил Аванафил Уденафил
Головная боль 12,8 14,5 16 9,3 8,9
Приливы крови 10,4 4,1 12 3,7 23,2
Диспепсия 4,6 12,3 4 Редко Нет данных
Заложенность носа 1,1 4,3 10 1,9 7,1
Головокружение 1,2 2,3 2 0,6 Нет данных
Нарушение зрения 1,9 0 <2 Нет 0
Покраснение глаз 0 0 0 0 7,1
Боли в спине 0 6,5 0 <2 Нет данных
Миалгия 0 5,7 0 <2 0
Дискомфорт в груди 0 0 0 0 5,4
Таблица 3. Показатели клинической эффективности ингибиторов ФДЭ-5*
Показатель Силденафил Тадалафил Варденафил Аванафил Уденафил
Начало действия, мин 25 30 25 15 30
Продолжительнос ть действия, ч 5 36 5 4-6 24
Частота успешного применения, % 66 (50-100 мг) 75 (20 мг) 75 (20 мг) 65 (200 мг) 70
Диапазон доз, мг 25-100 5-20 5-20 50-200 50-200
*Данные приводятся по рекомендациям EMEA (European Medicines Agency) о свойствах препарата, с изменениями.
Уденафил (Zydena®, Dong-A Pharmaceutical Co., Республика Корея)
Уденафил применяется в дозировках 100 и 200 мг. Возможно его ежедневное применение, а также применение в режиме "по требованию". Уденафил может использоваться для ежедневного применения в случае, если прием тадалафила даёт нежелательные побочные эффекты. После однократного приема уденафила в дозе 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг и 300 мг и многократного приема в дозе 100 и 200 мг было установлено, что уденафил быстро всасывается, tmax составляет 1-2 ч. после
приема, независимо от дозы препарата, период полувыведения (Т1/2) уденафила равен 10-12 ч. и также не зависит от дозы препарата [12,19,21] .
Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникавшими в ходе терапии уденафилом, были головная боль, приливы крови к лицу, эрекция, ощущение жара; в большинстве случаев они были выражены в легкой степени, носили преходящий характер и не требовали лечения. Прием пищи с высоким содержанием жира не влияет на всасывание уденафила. Несмотря на снижение Cmax на 20% при приеме уденафила после употребления пищи со средним содержанием жиров, по сравнению с приемом уденафила натощак, изменения количества абсорбируемого препарата не наблюдалось. Прием алкоголя не влиял на фармакокинетический профиль уденафила. В целом, прием алкоголя в сочетании с пероральным приемом уденафила является безопасным и хорошо переносится. Следует отметить, что уденафил не одобрен к применению ни EMEA, ни FDA [11,12,21].
Аванафил (STENDRA™ SPEDRA™, Menarini Group, Германия)
Получил одобрение от FDA в 2012 году. Является высокоселективным ингибитором ФДЭ-5. Рекомендуемая начальная доза - 100 мг, ее необходимо принимать за 15-30 мин до сексуальной активности, затем доза титруется. Преимущество Аванафила в том, что он начинает действовать очень быстро по сравнению с другими ингибиторами ФДЭ-5. Данные относительно числа попыток совершить половой акт в течение 15 мин. после приёма показывают успешность попытки в 64,67 и 71% случаев при приёме 50, 100 и 200 мг соответственно [16, 19]. Побочные эффекты представлены в табл. 2, незначительны. Прием пищи может замедлить появление клинического эффекта по сравнению с приемом натощак, но аванафил может использоваться вне зависимости от приёма пищи [20, 22].
Ингибиторы ФДЭ-5 нельзя принимать вместе с нитратами по причине потенцирования гипотензивного действия. По рекомендациям Американской кардиологической ассоциации, нитраты можно использовать не ранее чем через 24 ч после приема короткодействующих ингибиторов ФДЭ-5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила. При использовании ингибиторов ФДЭ-5 следует учитывать потенциальный риск осложнений, связанных с сексуальной активностью, в течение 90 дней после перенесенного инфаркта миокарда; при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта; при развившейся в течение последних 6 мес сердечной недостаточности II функционального класса и выше по NYHA, неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД ниже 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой артериальной гипертензии, а также в течение 6 мес. после инсульта [13]. Сочетание ингибиторов ФДЭ-5 с другими лекарственными средствами возможно.
Заключение. Следует учитывать, что при всём многообразии ингибиторов ФДЭ-5 выбор препарата зависит от частоты планируемых половых актов и личного восприятия препарата пациентом. Больной должен быть осведомлен в отношении продолжительности действия препарата, возможных побочных эффектах и способах применения препарата.
Список литературы
1. Аллазов С.А., Гафаров Р.Р. Анализ эффективности гемостаза при аденомэктомии простаты. Монография. Германия, LAP LAMBERT Academic Publishng. 68 стр.
2. Аллазов С.А., Гафаров Р.Р. Классификация, диагностика и прогнозирование почечных хирургических осложнений после аденомэктомии простаты // Современные тенденции развития науки и технологий, 2017. С. 108-113.
3. Волков А.А., Петричко М.И., Будник Н.В. Ежедневный прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа - коррекция эректильной дисфункции и симптомов нижних мочевых путей у больных аденомой предстательной железы. Урология, 2014; 4:64-68.
4. Гамидов С.И., Овчинников Р.И., Попова А.Ю., Ижбаев С.Х. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа в лечении эректильной дисфункции: прошлое, настоящее и будущее. Урология, 2017;1:103-108.
5. Гамидов С.И., Попова А.Ю. Эректильная дисфункция. Учебное пособие. Москва. Кляйн НатурФарма, 2018. 52 стр.
6. Гафаров Р.Р., Хамроев Г.А., Тухтаев Ф.М. HoLEP И ThuLEP-Революционные методики энуклеации предстательной железы // Проблемы современных интеграционных процессов и пути их решения, 2019. С. 191-192.
7. Гафаров Р.Р., Аллазов С.А., Гиясов Ш.И. Лазерная энуклеация - новое слово в оперативном лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Вестник врача 1; 138-144.
8. Гафаров Р.Р., Хамроев Г.А., Тухтаев Ф.М. Методика гемостаза при аденомэктомии простаты и хроническая болезнь почек // Проблемы методологии и опыт практического применения синергетического подхода в науке, 2019. С. 109-114.
9. Дамулин И.В., Есилевский ЮМ. Эректильная дисфункция: современное состояние проблемы. Урология, 2014; 3: 95-101.
10. Корнеев И.А. Левитра® (орально диспергируемая таблетка) - инновационный препарат для лечения больных эректильной дисфункцией. Урология, 2013; 2:64-68.
11. Локшин К.Л. Сравнительная характеристика силденафила и других ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа в лечении больных эректильной дисфункцией (обзор литературы). Русский медицинский журнал, 2013; 18: 936-939.
12. Перепанова Т.С. Зидена - новый препарат для лечения эректильной дисфункции "ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Урология и Нефрология", 2008; 4:24-33.
13. Чалый М.Е., Ахвледиани Н.Д., Харчилава Р.Р. Эректильная дисфункция. Российские клинические рекомендации. Урология, 2017; 2 (Приложение 2): 20-30.
14. Шодмонова З.Р., Гафаров Р.Р., Ишмурадов Б.Т. Частота почечных хирургических осложнений при аденомэктомии предстательной железы в зависимости от способа гемостаза // Здоровье мужчины, 2015. № 2. С. 175-175.
15. Chen L., Staubli S.E., Schneider M.P., Kessels A.G., Ivic S., Bachmann L.M., Kessler T.M. Phosphodiesterase 5 inhibitors for the treatment of erectile dysfunction: a trade-off network metaanalysis. Eur Urol., 2015. Oct; 68 (4):674-80. doi: 10.1016/j.eururo.2015.03.031. Epub 2015 Mar. 26. Review.
16. Corona G., Rastrelli G., Burri A., Jannini E.A., Maggi M. The safety and efficacy of Avanafil, a new 2(nd) generation PDE5i: comprehensive review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf., 2016;15:237-47.
17. Fink H.A., Mac Donald R., Rutks I.R. et al. Sildenafil for male erectile dysfunction. Arch. Intern. Med., 2002; 162: 1349-1360.
18. Gafarov R. Renal surgical complications of open prostatectomy. Scientific enquiry in the contemporary world: theoretical basks and innovative approach, 2015: 17.
19. Hatzimuratidis et al. Рекомендации Европейской ассоциации урологов, 2019. Клинические рекомендации по эректильной дисфункции, преждевременной эякуляции, искривлению полового члена и приапизму.
20. Jin Qiu Yuan, Ren Jie Zhang, Zu Yao Yang, et al. Comparative effectiveness and safety of oral phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction: a systematic review and network meta-analysis. Eur Urol., 2013;63:902-12.
21. Kang S.G., Kim J.J. Udenafil: efficacy and tolerability in the management of erectile dysfunction. Ther Adv Urol., 2013 Apr; 5 (2):101-10.
22. Kyle J.A., Brown D.A., Hill J.K. Avanafil for erectile dysfunction. // The Annals of pharmacotherapy, 2013. Vol. 47. № 10. P. 1312-1320.
23. Lue T.F. Erectile dysfunction. N Engl J Med., 2000. Jun. 15; 342 (24):1802-13.
24. McVary K.T. Erectile dysfunction. New Engl. J. Med., 2007. 357: 2472-2481.
25. Pastuszak A.W. Current Diagnosis and Management of Erectile Dysfunction. Curr Sex Health Rep., 2014; 6 (3):164-176. doi:10.1007/s11930-014-0023-9.
26. Porst H., McVary K.T., Montorsi F. et al. Effects of once-daily signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia. Eur. Urol., 2009; Oct.; 56 (4):727-735.
27. Rubio-Aurioles E., Porst H., Kim E.D., Montorsi F., Hackett G., Morales A.M., Stuckey B., Buttner H., West T.M., Huynh N.N., Lenero E., Burns P., Kopernicky V. A randomized open-label trial with a crossover comparison of sexual self-confidence and other treatment outcomes following tadalafil once a day vs. tadalafil or sildenafil on-demand in men with erectile dysfunction. J Sex Med., 2012; 9:1418-1429.
28. SanfordM. Vardenafil orodispersible tablet. Drugs., 2012; 72(1):87-98.
