CC BY
47Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при лечении сахарного диабета типа 2
Т.Б.Моргуноваи, В.В.Фадеев
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Сахарный диабет типа 2 - одно из наиболее часто встречающихся эндокринных заболеваний. В статье обсуждаются новые классы сахаросни-жающих препаратов (ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы натрий-глюкозно-го котранспортера-2), подходы к их назначению. Также рассматриваются вопросы кардиоваскулярной безопасности современных сахаросни-жающих препаратов.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающие препараты, лечение, ингибиторы дипептидилпептидазы-4. [email protected]
Для цитирования: Моргунова Т.Б., Фадеев В.В. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при лечении сахарного диабета типа 2. Consilium Medcium. 2016; 18 (4): 20-23.
Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus
T.B.Morgunova^, V.V.Fadeev
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
Type 2 diabetes mellitus is one of the most common endocrine diseases. This article discusses the new classes of antihyperglycemic agents (dipeptidyl peptidase 4 inhibitors, glucagon-like peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors), the approaches for prescription these drugs. The article also discusses the cardiovascular safety of new antihyperglycemic agents. Key words: type 2 diabetes mellitus, antihyperglycemic agents, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. [email protected]
For citation: Morgunova T.B., Fadeev V.V. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Consilium Medcium. 2016; 18 (4): 20-23.
Сахарный диабет типа 2 (СД типа 2) - это хроническое заболевание, распространенность которого в мире неуклонно растет, особенно в развивающихся странах. По ориентировочным подсчетам, ожидаемое увеличение числа больных СД типа 2 составит 69% в период с 2010 по 2030 г., что приведет к приросту абсолютного числа пациентов с 285 до 439 млн [1]. Примерно 60% больных с диагностированным СД типа 2 не достигают целевых показателей гликемического контроля, что сопровождается повышением риска развития микро- и макрососудистых осложнений и в дальнейшем - риска инвалидизации и смертности.
СД типа 2 развивается вследствие комплекса метаболических нарушений, в основе которых лежат инсулиноре-зистентность и дисфункция р-клеток поджелудочной железы. Для большинства пациентов с СД типа 2 характерна избыточная масса тела или ожирение, что и служит основной причиной инсулинорезистентности. На момент выявления СД типа 2 у больных, как правило, нормальный или даже повышенный уровень инсулина в крови, но секреция инсулина недостаточна в ответ на гипергликемию.
В настоящее время в клинической практике используются разные классы сахароснижающих препаратов. Согласно современным рекомендациям препаратом 1-й линии для лечения пациентов с СД типа 2 является метформин. Метформин характеризуется высокой эффективностью -при назначении его в монотерапии снижение уровня гли-кированного гемоглобина (НЬА1с) составляет до 1-2%. Метформин не способствует прибавке массы тела и не сопряжен с риском развития гипогликемии. Важными преимуществами препарата служат длительный опыт его применения, а также низкая стоимость. Терапия метформи-ном, особенно в начале применения, может привести к появлению нежелательных явлений, часто транзиторных, со стороны желудочно-кишечного тракта, но в целом мет-формин отличается хорошим профилем безопасности.
Согласно российским алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД при исходном уровне НЬА1с 6,5-7,5% пациенту с СД типа 2 начинать лечение можно с монотерапии. Приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий (мет-
формин, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 - ИДДП-4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 -АГПП-1). При непереносимости или противопоказаниях к препаратам первого ряда рекомендуется начало терапии с альтернативных классов сахароснижающих препаратов (производные сульфонилмочевины - ПСМ, глиниды, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 -ИНГЛТ-2 и др.). Эффективным считается темп снижения НЬА1с>0,5% за 6 мес наблюдения [2].
При ведении пациентов с СД типа 2 в связи с прогресси-рованием заболевания, как правило, со временем требуется назначение комбинированной терапии для поддержания гликемического контроля. В дополнение к метфор-мину могут назначаться разные сахароснижающие препараты: ИДПП-4, АГПП-1, ПСМ или ИНГЛТ-2. Среди факторов, определяющих выбор сахароснижающего препарата, основными являются: эффективность (снижение уровня НЬА1с), влияние на массу тела, риск гипогликемий и нежелательных явлений и, конечно, стоимость [3].
Одним из современных подходов к лечению СД является применение препаратов, воздействующих через систему инкретинов. Инкретины - это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после перорального приема углеводов (глюкозы). После приема внутрь пищи или глюкозы секреция инсулина возрастает в большей степени, чем после внутривенного введения соответствующего количества глюкозы. Данный феномен обозначается как «инкретиновый эффект» и обусловлен действием инкретинов. Два основных инкретина у человека -глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и ГПП-1. ГИП и ГПП-1 секретируются К- и Ь-клетками кишечника. Регуляторное действие инкретинов на уровень глюкозы осуществляется через связывание и активацию рецепторов, расположенных в разных тканях, в том числе а- и р-клеток островков поджелудочной железы. Натощак концентрации ГИП и ГПП-1 в плазме низкие, однако после приема пищи их секреция быстро возрастает.
После высвобождения ГПП-1 и ГИП быстро метаболизи-руются ферментом ДПП-4, который располагается на мембранах щеточной каемки кишечного эпителия, на поверхности капилляров и присутствует в кровотоке. Период по-
лувыведения инкретинов из плазмы короткий - около 2 мин для ГПП-1 и 5 мин - для ГИП. Для воспроизведения действия ГПП-1 было предложено два пути: синтез препарата, воздействующего на рецепторы ГПП-1 - это препараты АГПП-1 и удлинение действия эндогенного ГПП-1 путем подавления активности фермента ДПП-4 (препараты ИДПП-4); рис. 1. Обе группы препаратов широко применяются в клинической практике.
Препараты из группы ИДПП-4 подавляют активность фермента ДПП-4, вследствие чего эндогенные гормоны-инкретины не разрушаются и сохраняют свою активность в течение 12-24 ч. Их концентрация возрастает примерно в 2-5 раз, особенно после пищевой нагрузки. Таким образом, наблюдаются все основные эффекты, свойственные ГПП-1: глюкозозависимое повышение секреции инсулина, глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью. В отличие от АГПП-1 ИДПП-4 не приводят к замедлению опорожнения желудка и не оказывают влияния на массу тела. Сахаросни-жающий эффект у АГПП-1 составляет примерно 0,8-1,8%, у ИДПП-4 - 0,5-1,0% [2].
Механизм действия ИДПП-4 дополняет действие других сахароснижающих препаратов, что объясняет их широкое использование в комбинированной терапии. В большинстве исследований ИДПП-4 имели благоприятный профиль переносимости, сходный с плацебо. Следует отметить, что частота развития гипогликемий при лечении ИДПП-4 также была сходна с плацебо, это обусловлено глюкозозависимым действием инкретинов. Гипогликемии главным образом были зафиксированы при совместном применении с ПСМ. В настоящее время в России зарегистрировано несколько препаратов из группы ИДПП-4: си-таглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин.
Алоглиптин (Випидия) впервые был утвержден в Японии в 2010 г. для лечения взрослых с СД типа 2 в монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Позже, в 2013 г., препарат был зарегистрирован в США в монотерапии, а также в Европе для применения в комбинированной терапии [4].
После перорального приема алоглиптин быстро всасывается, и прием пищи не оказывает существенного влияния на его биодоступность. Пиковые концентрации в плазме достигаются в среднем через 1-2 ч после приема препарата [5]. Препарат Випидия выпускается в таблетирован-ной форме в дозировках 12,5 и 25 мг: рекомендуемая доза для пациентов с нормальной функцией почек и при легком снижении функции почек (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин) составляет 25 мг 1 раз в день; при снижении функции почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) дозу алоглиптина необходимо снизить в 2 раза, т.е. до 12,5 мг 1 раз в сутки.
В проведенных исследованиях по оценке эффективности препарата Випидия было показано, что клинически значимое улучшение показателей гликемического контроля (уровней НЬА1с и глюкозы плазмы натощак) у пациентов с СД типа 2 отмечается на фоне применения алоглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахарос-нижающими препаратами: метформином, пиоглитазоном, ПСМ и инсулином. Назначение препарата Випидия в дозе 25 мг сопровождалось снижением уровня НЬА1с по сравнению с исходным на 0,5-0,9%, при этом выраженное уменьшение уровня НЬА1с отмечено уже после 4 нед терапии; значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо было отмечено уже через неделю после начала терапии [6-11].
Среди новых сахароснижающих препаратов особенный интерес вызывают ИНГЛТ-2. Механизм их действия основан на уменьшении реабсорбции глюкозы в почках. У здоровых людей фильтруется в почках примерно 180 г глюко-
Рис. 1. Механизм действия ИДПП-4 (адаптировано из: Tibaldi J. Adv Ther 2014; 31 (3): 289-317).
Прием пищи
I
Глюкоза
г
ТГПП-I ТГИП
Стенка тонкого кишечника
/
ИДПП-4
Жировая ткань ф^ф
ß-клетки
Мышцы ^Поглощение глюкозы
\
т
ТИнсулин
ДПП-4
Быстрая инактивация ГПП-1 и ГИП
a-клетки
^Глюкагон
\Продукция глюкозы
Печень
зы, которая подвергается практически полной реабсорб-ции в проксимальных канальцах; 90% глюкозы реабсорби-руется в начальной части проксимального канальца, в 81-сегменте, и основным переносчиком глюкозы в данном сегменте служит белок НГЛТ-2. Ингибирование НГЛТ-2 приводит к снижению реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах, увеличению ее экскреции с мочой и как следствие - снижению уровня глюкозы крови. Дополнительные эффекты данного класса препаратов - снижение массы тела за счет потери достаточно большого количества энергетического субстрата (до 80 г глюкозы) и некоторое снижение уровня систолического и диастоличе-ского артериального давления - примерно на 2-4/1-2 мм рт. ст. [3]. Важно отметить, что эффект НГЛТ-2 не зависит от функционального состояния р-клеток. Сахароснижаю-щий эффект ИНГЛТ-2 составляет примерно 0,8-0,9% [2].
Среди нежелательных явлений на фоне терапии ИНГЛТ-2 отмечают риск грибковых поражений половых путей и, по данным ряда исследований, возможное некоторое повышение частоты инфекций мочевых путей [3]. Частота развития гипогликемий при лечении ИНГЛТ-2 в монотерапии сопоставима с таковой на фоне терапии плацебо, что можно объяснить инсулиннезависимым механизмом их действия.
При ведении пациентов с СД типа 2 коррекция гликемии остается одним из основных компонентов лечения. Однако, учитывая, что при СД типа 2 есть несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе дислипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, то и подход к ведению таких пациентов должен быть комплексным и включать помимо коррекции гипергликемии также назначение гиполипидемической терапии, коррекцию артериального давления и т.д.
Хорошо известно, что коррекция гипергликемии позволяет отсрочить развитие и прогрессирование микрососудистых осложнений [12, 13]. Влияние гликемического контроля на риск развития макроангиопатий не столь однозначно: по-видимому, умеренное положительное влияние проявится только спустя годы адекватной терапии. Однако у пациентов пожилого возраста или с длительным течением диабета активное снижение гликемии, напротив, может быть сопряжено с увеличением смертности, но не привести к уменьшению частоты крупных сердечно-сосудистых событий [14]. Таким образом, в последние годы используется индивидуализированный подход к выбору сахароснижающей терапии при СД типа 2: необходимо учитывать как преимущества гликемического контроля, так и возможные неблагоприятные последствия терапии, включая гипогликемии, исходя из возраста и состояния здоровья пациента.
Еще один важный аспект сахароснижающей терапии -это поддержание достигнутого снижения гликемии, или удержание гликемического контроля. Изучению данного вопроса было посвящено несколько исследований, в одном из них, работе S.Kahn и соавт., оценивали устойчивость сахароснижающего действия росиглитазона, мет-формина и глибенкламида у пациентов с впервые выявленным СД типа 2 с участием 4360 больных. Пациенты получали препараты в среднем на протяжении 4 лет. Первичной конечной точкой в исследовании служило развитие неэффективности монотерапии, что оценивали по повышению гликемии натощак более 10 ммоль/л. За 5 лет наблюдения кумулятивная частота неэффективности монотерапии росиглитазоном составила 15%, метформином - 21%, в то время как монотерапии глибенкламидом - 34 [15] (рис. 2).
За последние годы были опубликованы результаты нескольких длительных исследований по изучению эффективности терапии ИДПП-4 при добавлении к метформи-ну. В целом ИДПП-4 продемонстрировали устойчивость достигнутого снижения гликемии и HbÄ1c у пациентов с СД типа 2 [10, 16-19]. По результатам метаанализа, выполненного B.Mishriky и соавт., при сравнении эффективности и безопасности ИДПП-4 и ПСМ в комбинации с мето-формином отмечено значимо более выраженное снижение HbÄ1c на фоне ПСМ по сравнению с ИДПП-4 к 12-й неделе. Однако к 52 и 104-й неделям терапии значимых отличий между ПСМ и ИДПП-4 не было. Вместе с тем терапия ПСМ была сопряжена с прибавкой массы тела и значимо более высокой частотой гипогликемий по сравнению с ИДПП-4 [20].
Таким образом, хорошая переносимость, отсутствие прибавки массы тела и низкий риск гипогликемий при применении ИДПП-4 обусловливает их значительное терапевтическое преимущество.
Как известно, пациенты с СД типа 2 относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. И вопрос кардиоваскулярной безопасности является одним из наиболее важных вопросов современной сахароснижающей терапии. Изначально вопросы кардиологической безопасности возникли по отношению к некоторым уже одобренным к применению препаратам и еще разрабатываемым препаратам для лечения СД типа 2. В июле 2008 г. Экспертный комитет по эндокринологическим и метаболическим препаратам США (Food and Drug Administration) выпустил руководство по оценке безопасности сахароснижающих препаратов в отношении сердечно-сосудистых рисков («Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes»). В данном руководстве описаны требования
Diabetes mellitus and its complications
Рис. 2. Кривая Каплана-Майера кумулятивной частоты неэффективности монотерапии на протяжении 5 лет (адаптировано из Б.КаИп [15]).
40 Отношение рисков (95% ДИ)
Росиглитазон по сравнению с метформином 0,68 (0,55-0,85); p<0,001
— Глибенкламид
Метформин - Росиглитазон
3
Годы
4.
5.
6.
7.
к оценке сердечно-сосудистой безопасности новых саха-роснижающих препаратов до и после их утверждения [21].
К 2015 г. были завершены исследования по оценке кар-диоваскулярных исходов на фоне терапии 3 ИДПП-4 (алоглиптином, саксаглиптином и ситаглиптином), а также АГПП-1 (ликсисенатидом). Проведенные исследования с назначением ИДПП-4 в целом продемонстрировали, что применение этих препаратов не повышает риск сердечнососудистых событий у пациентов с СД типа 2. Данные исследования значительно отличались по длительности, когорте включенных больных, а также конечным точкам.
Так, в исследовании EXAMINE (Examination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome) оценивалась кардиоваскулярная безопасность ИДПП-4 алоглиптина при сравнении с плацебо у пациентов с СД типа 2, перенесших острый коронарный синдром за 15-90 дней до рандомизации. Больные были рандомизи-рованы в группу терапии алоглиптином (n=2701) или плацебо (n=2679) в дополнение к имеющейся стандартной са-хароснижающей и сердечно-сосудистой терапии. Длительность лечения составила до 40 мес (медиана 18 мес). По результатам проведенного исследования было показано, что терапия алоглиптином не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосудистых событий у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, т.е. у больных СД типа 2, недавно перенесших острый коронарный синдром (отношение рисков 0,96; верхняя граница 95% одностороннего доверительного интервала -ДИ<1,16) [22].
Заключение
В заключении следует отметить, что при назначении любого сахароснижающего препарата пациенту с СД типа 2 необходимо учитывать не только сахароснижающую эффективность и устойчивость достигнутого эффекта, но и профиль безопасности, возможные дополнительные эффекты и стоимость.
Литература/References
1. Godinho R, Mega C, Teixeira-de-Lemos E et al. The Place of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes Therapeutics: A "Me Too" or "the Special One" Antidiabetic Class? J Diabetes Res 2015; 2015: 806979. Doi: 10.1155/2015/806979. Epub 2015 May 17. Review.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.ИДедова, М.В.Шестаковой (7-й выпуск). Сахарный диабет. 2015; 18 (1S): 1-112. / Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstjan G.R. i dr. Algoritmy specializirovannoj medicin-
9.
skoj pomoshhi bol'nym sahamym diabetom. Pod red. I.I.Dedova, M.V.Shestakovoj (7-j vypusk). Saharnyj diabet 2015; 18 (1S): 1-112. [in Russian] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35: 1364-79.
Seino Y, Yabe D. Alogliptin benzoate for the treatment of type 2 diabetes. Exp Opin Pharmacother 2014; 15 (6): 851-63. Doi: 10.1517/14656566.2014.898750. Christopher R, Covington P, Davenport M et al. Pharmacokinetics, pharmacodyna-mics, and tolerability of single increasing doses of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor alogliptin in healthy male subjects. Clin Ther 2008; 30: 513-27. Pratley RE, Kipnes MS, Fleck PR et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by gly-buride monotherapy. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 167-76. Pratley RE, Reusch JE, Fleck PR et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin added to pioglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 2009; 25: 2361-71.
Rosenstock J, Rendell MS, Gross JL et al. Alogliptin added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes reduces HbA(1 C) without causing weight gain or increased hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 1145-52.
Nauck MA, Ellis GC, Fleck PR et al. Efficacy and safety of adding the dipeptidyl pepti-dase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Clin Pract 2009; 63: 46-55.
10. Del Prato S, Camisasca R, Wilson C, Fleck P. Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared to glipizide over 2 years when used in combination with met-formin. Diabetes Obes Metab 2014; 16 (12): 1239-46. Doi: 10.1111/dom.12377. Epub 2014 Sep 25.
11. DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA, Mekki Q. Alogliptin Study 010 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Care 2008; 31: 2315-7.
Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2010; 321: 405-12.
UKPDS Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-53.
14. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.
15. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355 (23): 2427-43.
16. Seck T, Nauck M, Sheng D et al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study. Int J Clin Pract 2010; 64 (5): 562-76. Doi: 10.1111/j.1742-241.2010.02353.x.
17. Göke R, Bader G, Dworak M. Real-life effectiveness and tolerability of vildagliptin and other oral glucose-lowering therapies in patients with type 2 diabetes in Germany. Diabetes Ther 2014; 5 (1): 183-91. Doi: 10.1007/s13 300-014-0060-4. Epub 2014 Mar 19.
18. Gallwitz B, Rosenstock J, Rauch T et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012; 380 (9840): 475-83. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)60691 -6. Epub 2012 Jun 28.
19. Matthews DR, Dejager S, Ahren B et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study. Diabetes Obes Metab 2010; 12 (9): 780-9. Doi: 10.1111 /j.1463-1326.2010.01233.x.
20. Mishriky BM, Cummings DM, Tanenberg RJ. The efficacy and safety of DPP4 inhibitors compared to sulfonylureas as add-on therapy to metformin in patients with Type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2015; 109 (2): 378-88. Doi: 10.1016/j.diabres.2015.05.025. Epub 2015 May 14. Review.
21. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. www.fda.gov/downloads/Drugs/Gui-danceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf
22. White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35.
12.
13.
0
2
4
5
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Моргунова Татьяна Борисовна - канд. мед. наук, доц. каф. эндокринологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: [email protected] Фадеев Валентин Викторович - д-р мед. наук, зав. каф. эндокринологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
