CC BY
0
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа в терапии сахарного диабета 2 типа: что мы знаем сегодня?
Терехова А.Л.
Общество с ограниченной ответственностью «Клиника системной медицины», 119146, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современности. Основное проявление заболевания - хроническая гипергликемия, которая приводит к развитию микрососудистых (ретинопатия, нефропатия, невропатия) и макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт, поражения периферических артерий, включая синдром диабетической стопы. Помимо микро- и макроангиопатий, при СД увеличивается риск развития неопластических заболеваний. Сопутствующие СД артериальная гипертензия и дислипидемия существенно увеличивают риски развития осложнений. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) стали одним из наиболее широко используемых классов антидиабетической терапии в настоящее время. Сахароснижающая эффективность и благоприятный профиль безопасности, а также протекторное действие в отношении функции р-клеток позволяют использовать препараты данной группы на самых ранних этапах развития заболевания.
В сравнении с прочими сахароснижающими средствами иДПП-4 способны препятствовать развитию возрастной атрофии скелетной мускулатуры. Вилдаглиптин - высокоселективный иДПП-4, который может приводить к увеличению уровня глюкагоноподобного полипептида-1 в плазме крови после еды в 1,5-3 раза по сравнению с плацебо. В исследованиях вилдаглиптин приводил к улучшению функции и массы р-клеток. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано эффективное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2-го типа на фоне монотерапии и различных вариантов комбинированной терапии вилдаглиптином. Были проведены метаанализы большого количества исследований, включающих пациентов с СД 2-го типа высокого риска, например с застойной сердечной недостаточностью и/или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью, в которых было показано, что вилдаглиптин не ассоциируется с повышенным риском развития главных сердечно-сосудистых событий (MACE, англ. major adverse cardiac events) и не приводит к увеличению риска развития сердечной недостаточности. Появление качественных дженериков вилдаглиптина делают его применение в клинической практике более доступным. Компания «Гедеон Рихтер» представила на российский рынок препараты Агарта® и Агарта Мет® (50+500; 50+850 и 50+1000 мг), которые могут широко использоваться врачами-эндокринологами в реальной клинической практике.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Терехова А.Л. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа в терапии сахарного диабета 2 типа: что мы знаем сегодня? // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. C. 58-62. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-58-62
Статья поступила в редакцию 15.01.2024. Принята в печать 22.02.2024.
Ключевые слова:
ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа; сахарный диабет 2-го типа; лечение; вилдаглиптин
Терехова А.Л.
ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАзЫ 4-ГО ТИПА в ТЕРАПИИ сахарного ДИАБЕТА 2 ТИПА: ЧТО МЫ знаем сегодня?
Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: what do we know today?
Terekhova A.L.
LLC "CLinic of System Medicine", 119146, Moscow, Russian Federation
Abstract
Diabetes remains one of the most significant medical and social problems of our time. Main manifestation of the disease is chronic hyperglycaemia, ultimately leading to microvascular (retinopathy, nephropathy, neuropathy) damage and to macrovascular events like myocardial infarction, cerebrovascular insults, and complications related to peripheral vascular disease, including the diabetic foot syndrome. The risk for neoplastic diseases is also increased in people with diabetes. Although the development of complications is higher in patients with associated arterial hypertension and lipid disorders. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP4-I) became one of the most broadly used class of glucose-lowering drugs currently. The glucose-lowering efficacy and favorable safety profile, as well as the protective effect on p-cell function, allow to use this medicine at the earliest stages of the disease.
Compared to other hypoglycemic drugs, DPP4-I could act against the age-related muscle atrophy. Vildagliptin is a selective DPP4-I that can produce 1.5- to 3-fold increase in postprandial active plasma glucagon-like peptide-1 (GLP-1) levels versus placebo. Vildagliptin also improved p-cell function and stimulated p-cell mass increase. Numerous clinical studies have demonstrated improved glycated hemoglobin and reduced fasting plasma and postprandial plasma glucose in type 2 diabetic mellitus (T2DM) patients when used vildagliptin in monotherapy or in combination with some other antidiabetic drugs. Meta-analysis of a large pool of studies, including trials in high-risk patients with T2DM, such as those with congestive heart failure (HF) and/or moderate/severe renal impairment showed that vildagliptin was not associated with an increased risk of adjudicated MACEs (major adverse cardiac events) or a increased risk of HF development. The approval of high-quality generics of vildagliptin make it more affordable to use in clinical practice. The Gedeon Richter company introduced to the Russian market the drugs Agarta® and Agarta Met® (50+500, 50+850 and 50+1000 mg), which can be widely used by endocrinologists in real clinical practice.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Terekhova A.L. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: what do we know today? En-dokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 58-62. DOI: https://doi. org/10.33029/2304-9529-2024-13-1-58-62 (in Russian) Received 15.01.2024. Accepted 22.02.2024.
Keywords:
dipeptidyl peptidase 4 inhibitors; type 2 diabetes mellitus; treatment; vildagliptin
Сахарный диабет (СД) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современности. К основным проявлениям заболевания относится хроническая гипергликемия, которая приводит к развитию микрососудистых (ретинопатия, нефропатия, невропатия) и макрососудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда (ИМ), цереброваскулярный инсульт, поражения периферических артерий, включая синдром диабетической стопы. Помимо микро- и макроангиопатий, при СД увеличивается риск развития неопластических заболеваний. Сопутствующие СД артериальная гипертензия и дислипи-демия существенно увеличивают риски развития осложнений [1].
Число больных СД и их доля относительно общей численности населения растут во всем мире, но, несмотря на развитие многочисленных и высокоэффективных новых подходов к лечению [например, непрерывный мониторинг глюкозы, инсулиновые помпы, ингибиторы дипептидилпеп-
тидазы 4-го типа (иДПП-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, агонисты рецепторов к глюкагоноподоб-ному полипептиду-1 (ГПП-1)], количество пациентов с адекватно контролируемым заболеванием вопреки ожиданиям не увеличилось. Сложности в достижении компенсации СД могут быть связаны с низкой доступностью современной сахароснижающей терапии в льготном сегменте, недостаточным обучением пациентов с СД самоконтролю и управлению заболеванием в целом, клинической инерцией и прочими факторами. Немаловажными считаются и безопасность сахароснижающей терапии, возможность ее применения у пациентов с различной коморбидной патологией, разного возраста, с ожирением или без [1].
Класс иДПП-4 - пероральные сахароснижающие препараты, подавляющие дипептидилпептидазу 4-го типа - фермент, де-активирующий ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Дипептидилпептидаза-4, также известная как Т-кле-точный антиген CD26, представляет собой многофункциональный
Нейтральное действие в отношении массы тела
Возможность применения у пациентов с ХБП и нарушением функции печени
Низкий риск гипогликемии; возможно применение у пожилых пациентов
Рис. 1. Преимущества терапии препаратами группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа [3]
ХБП - хроническая болезнь почек; СД - сахарный диабет.
белок, который, помимо своей каталитической активности, служит и лигандом для множества внеклеточных молекул. Было также высказано предположение, что дипептидилпептидаза 4-го типа может модулировать функцию р-клеток как часть паракринной системы, включающей ГПП-1, который вырабатывается локально в островках поджелудочной железы [2]. иДПП-4 считается одним из наиболее широко используемых классов сахароснижающей терапии в настоящее время. Сахароснижающая эффективность и благоприятный профиль безопасности, а также протекторное действие в отношении функции р-клеток позволяют использовать препараты данной группы на самых ранних этапах развития заболевания. Основные преимущества терапии препаратами группы иДПП-4 представлены на рис. 1 [3].
Помимо протекторного действия в отношении р-клеток, в экспериментах на животных было продемонстрировано, что иДПП-4 препятствуют пролиферации Т-клеток и экспрессии цитокинов, обладают противовоспалительным эффектом [2]. Противовоспалительное действие было продемонстрировано и в длительных клинических исследованиях. В течение 10 лет терапии у пациентов, получавших ситаглиптин, наблюдалось снижение показателя высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ), что свидетельствует о снижении воспаления [4].
Среди сахароснижающих средств иДПП-4 могут препятствовать развитию возрастной атрофии скелетной мускулатуры [5]. Эта гипотеза, продемонстрированная в исследованиях на людях и животных, основана на антиапоптотическом действии в отношении панкреатических р-клеток, а также на экстрапанкреатических эффектах. Антисаркопенический эффект и благоприятный профиль безопасности делают использование препаратов данной группы особенно привлекательным для пожилых с СД 2-го типа. Так, в исследовании итальянских ученых была проведена оценка влияния терапии иДПП-4 на гликемические и саркопенические показатели, а также воспаление у пожилых с СД 2-го типа. Для этого в исследование были включены 80 пожилых пациентов с СД 2-го типа, которые были
рандомизированы в 2 группы терапии: пациенты 1-й группы получали производные сульфонилмочевины (глимепирид, глибурид или глипизид) + метформин, пациенты 2-й группы - препараты группы иДПП-4 (вилдаглиптин, ситаглиптин или саксаглиптин) + метформин. У пациентов, которые получали терапию иДПП-4, наблюдались статистически значимо более низкие показатели СРБ, фактора некроза опухоли а, интерлейкина 6 (ИЛ-6), что свидетельствует о благоприятном влиянии иДПП-4 на воспаление. Также в данной группе пациентов наблюдалось статистически значимо большее увеличение активности ГПП-1 в межпрандиальные периоды и улучшение саркопенических показателей, таких как безжировая масса тела, масса скелетных мышц, и связанных с ними показателей - мышечной силы и скорости походки. Однофакторый анализ показал, что показатели саркопении коррелировали с гликемическим контролем и площадью под кривой ГПП-1. Многофакторый анализ подтвердил наличие данной ассоциации [5].
Терапия препаратами группы иДПП-4 характеризуется благоприятным профилем безопасности, хорошей переносимостью, нейтральным действием в отношении массы тела. Препараты можно назначать как в моно-, так и в различных вариантах комбинированной терапии, в том числе и с инсулином. Сердечнососудистая безопасность препаратов была изучена в мультицен-тровых клинических исследованиях: TECOS (ситаглиптин) [6], SAVOR-TIMI (саксаглиптин) [7], CARMELINA [8] и CAROLINA [9] (линаглиптин), EXAMINE (алоглиптин) [10] и других исследованиях и метаанализах. Среди всех представителей класса только саксаглиптин продемонстрировал статистически достоверное увеличение госпитализации по причине СН, что ограничивает возможность его применения у данной категории пациентов с СД 2-го типа. Помимо отсутствия негативного влияния в отношении повышения сердечно-сосудистой смертности, доказано, что терапия иДПП-4 не приводит к увеличению и общей смертности у пациентов с СД 2-го типа (рис. 2) [11].
Терехова А.Л.
ИНГИБИТОРЫ дипептидилпептидазы 4-ГО ТИПА в ТЕРАПИИ сахарного ДИАБЕТА 2 ТИПА: ЧТО МЫ знаем сегодня?
иДПП-4
Green, 2015 (TECOS) Scirica, 2013 (SAVOR-TIMI 53) White, 2013 (EXAMINE) Общее
иДПП-4
547/7332 420/8280 153/2701 1120/18 313
Контроль
537/7339 378/8212 173/2679 1088/18 230
ОШ (95% ДИ)
24 1,02 (0,90-1,16)
21 1,11 (0,96-1,28)
13 0,87 (0,69 -1,09)
58 1,02 (0,91-1,14)
В пользу иДПП-4 В пользу контроля
Рис. 2. Метаанализ: терапия ингибиторами дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) и общая смертность [11]
ОШ - отношение шансов.
Вилдаглиптин - высокоселективный иДПП-4, который приводит к увеличению уровня ГПП-1 в плазме крови после еды в 1,5-3 раза по сравнению с плацебо [12]. Дозы препарата 100 мг достаточно для полного подавления активности дипептидилпептидазы 4-го типа у пациентов с СД 2-го типа [13]. В исследованиях вилдаглиптин приводил к улучшению функции и массы ß-клеток [14]. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано эффективное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2-го типа на фоне монотерапии и при различных вариантах комбинированной терапии вилдаглиптином. Удержание показателей гликемического контроля при лечении этим препаратом длится по меньшей мере 2 года [15]. Вилдаглиптин можно применять у взрослых разного возраста с СД 2-го типа, в том числе у пожилых пациентов [16]. Благодаря синергизму действия и низкому риску развития гипогликемии стало целесообразным сочетание в одной таблетке метформина и вилдаглиптина и использование таких комбинаций уже на старте терапии пациентов с СД 2-го типа.
Смена терапевтической парадигмы при СД 2-го типа произошла после появления результатов 5-летнего исследования VERIFY (ViLdagLiptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earLY treatment of type 2 diabetes) [17]. В исследовании были продемонстрированы преимущества раннего старта терапии СД 2-го типа в комбинации 2 препаратов - вилдаглиптин + метформин. В группе ранней комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин вероятность успеха терапии увеличивалась в 2 раза, пациенты на 2 года дольше удерживали стабильные показатели гликемического контроля (рис. 3), функция ß-клеток увеличивалась на 19% (рис. 4) в сравнении с группой монотерапии метформином [17].
Поскольку вилдаглиптин не зарегистрирован к применению в США, рандомизированное контролируемое клиническое исследование сердечно-сосудистой безопасности препарата не проводилось. Однако были выполнены метаанализы большого количества исследований, включающих пациентов с СД 2-го типа высокого риска, например с застойной сердечной недостаточностью (СН) и/или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью, в которых было показано, что вилдаглиптин не ассоциируется с повышенным риском развития главных сердечно-сосудистых событий (MACE, англ. major adverse cardiac events) и не увеличивает риск развития СН [18]. Данные результаты были подтверждены в последующих независимых метаанализах [19]. Кроме того, было проведено исследование VIVID (ViLdagLiptin in VentricuLar Dysfunction
62,1% I
у
сту
а
1040 «« tñ 20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Месяц
-Группа поэтапной интенсификации терапии (плац. + Мет)
Группа ранней комбинированной терапии (вилдаглиптин + метформин)
Рис. 3. Кумулятивная вероятность первой неудачи терапии
Исходно (n)
120,1 747
<
s о
Вилдаглиптин + метформин Метформин
-20-
Рис. 4. Изменение средних индекса НОМА-р (homeostasis model assessment of p cell function) от исходного до первой неудачи терапии [17]
Diabetes), по результатам которого у пациентов с СД 2-го типа и СН, получавших вилдаглиптин, не отмечалось негативного влияния на фракцию выброса левого желудочка в сравнении с плацебо [20].
Сегодня имеются широкие возможности в плане выбора препарата из группы иДПП-4. Появление качественных гене-риков вилдаглиптина делают его применение в клинической практике более доступным. Компания «Гедеон Рихтер» представила на российский рынок препараты Агарта® и Агарта Мет® (50+500; 50+850 и 50+1000 мг), которые могут широко использоваться врачами-эндокринологами в реальной клинической практике.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Терехова Анна Леонтьевна (Anna L. Terekhova) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог, Клиника системной меди цины, Москва, Российская Федерация E-mail: terexova@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1232-3099
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Nauck M.A., Wefers J., Meier J.J. Treatment of type 2 diabetes: challenges, hopes, and anticipated successes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9 (8): 525-44.
2. Deacon C.F. Physiology and pharmacology of DPP-4 in glucose homeostasis and the treatment of type 2 diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 80. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00080
3. Saini K., Sharma S., Khan Y. DPP-4 inhibitors for treating T2DM-hype or hope? an analysis based on the current literature. Front Mol Biosci. 2023; 10: 1130625.
4. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13: 1-7.
5. Rizzo M.R., Barbieri M., Fava I., Desiderio M., Coppola C., Marfella R., et al. Sarcopenia in elderly diabetic patients: role of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. J Am Med Dir Assoc. 2016; 17 (10): 896-901.
6. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W., Buse J.B., Engel S.S., Garg J., et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (3): 232-42.
7. Scirica B.M., Braunwald E., Raz I., Cavender M.A., Morrow D.A., Jarolim P., et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2014; 130 (18): 1579-88.
8. Rosenstock J., Perkovic V., Johansen O.E., Cooper M.E., Kahn S.E., Marx N., et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019; 321 (1): 69-79.
9. Rosenstock J., Kahn S.E., Johansen O.E., Zinman B., Espeland M.A., Wo-erle H.J., et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019; 322 (12): 1155-66.
10. Zannad F., Cannon C.P., Cushman W.C., Bakris G.L., Menon V., Perez A.T., et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015; 385 (9982): 2067-76.
11. Liu J., Li L., Deng K., Xu C., Busse J.W., Vandvik P.O., et al. Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and metaanalysis. BMJ. 2017; 357: j2499.
12. Hu P., Yin Q., Deckert F., Jiang J., Liu D., Kjems L., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in healthy Chinese volunteers. J Clin Pharmacol. 2009; 49 (1): 39-49.
13. Balas B., Baig M.R., Watson C., Dunning B.E., Ligueros-Saylan M., Wang Y., et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single-dose administration in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (4): 1249-55.
14. Mari A., Scherbaum W.A., Nilsson P.M., Lalanne G., Schweizer A., Dunning B.E., et al. Characterization of the influence of vildagliptin on model-assessed ß-cell function in patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (1): 103-9.
15. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A., Nilsson P.M., Lalanne G., Wang Y., et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2008; 10 (11): 1114-24.
16. Das S., Gupta A.K., Bandyopadhyaya B., Darla B.H., Arya V., Abhyankar M., et al. Data on vildagliptin and vildagliptin plus metformin combination in type-2 diabetes mellitus management. Bioinformation. 2021; 17 (3): 413-23.
17. Matthews D.R., Paldanius P.M., Proot P., Chiang Y., Stumvoll M, Del Prato S.; VERIFY Study Group. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019; 394 (10 208): 1519-29.
18. McInnes G., Evans M., Del Prato S., Stumvoll M., Schweizer A., Lukashevich V., et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015; 17 (11): 1085-92.
19. Bekiari E., Rizava C., Athanasiadou E., Papatheodorou K., Liakos A., Karagi-annis T., et al. Systematic review and meta-analysis of vildagliptin for treatment of type 2 diabetes. Endocrine. 2016; 52 (3): 458-80.
20. McMurray J.J.V., Ponikowski P., Bolli G.B., Lukashevich V., Kozlovski P., Kothny W., et al. Effects of vildagliptin on ventricular function in patients with type 2 diabetes mellitus and heart failure: a randomized placebo-controlled trial. JACC Heart Fail. 2018; 6 (1): 8-17.
