CC BY
16
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.2 - 008.47:615.22
ИНГИБИТОРЫ АПФ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ДЕКОМПЕНСИРОВАННЫМ ХРОНИЧЕСКИМ ЛЕГОЧНЫМ СЕРДЦЕМ
1 2 И.В. Погонченкова , К.А. Ларичева, A.M. Щикота, B.C. Задионченко ,
З.О. Гринева
ГКБ № 11, Москва,
Московский государственный медико-стоматологический университет
Исследован эффект ингибиторов АПФ у 50 больных пожилого возраста (62—75 лет) с декомпенсированным хроническим легочным сердцем и их влияние на дисфункцию эндотелия, оскидантный стресс и системное воспаление. Ингибиторы АПФ в комплексной терапии пациентов улучшают течение болезни, положительно влияют на центральную гемодинамику и микроциркуляцию. Зофеноп-рил, по сравнению с периндоприлом, позволяет более эффективно уменьшать неспецифическое воспаление, интенсивность оксидан-тного стресса и улучшать функцию эндотелия. Определение их параметров может служить дополнительным критерием диагностики болезни и объективировать результат лечения.
Ключевые слова: хроническое легочное сердце, ингибиторы АПФ, дисфункция эндотелия, оксидантный стресс, системное воспаление
Key words:chronic cor pulmonal, dysfunction endothelium, endothelial function and atherosclerosis
Медико-социальная значимость проблемы хронической обструктивной болезни легких в последние годы неуклонно растет. Число больных хронической обструктивной болезнью легких составляет от 5 до 20% взрослого населения. Формирование хронического легочного
Погонченкова Ирэна Владимировна, канд. мед. наук, заместитель главного врача по медицинской части ГКБ № 11. Тел.: (095)689-23-37.
2 Задионченко Владимир Семенович, профессор, д-р мед. наук, заведующий кафедрой терапии и семейной медицины МГМСУ. Тел.: 689-63-24.
сердца является наиболее тяжелым ее осложнением, что обусловливает неблагоприятный прогноз заболевания [3, 6]. Диагностика легочного сердца на ранних этапах, когда оно сохраняет потенциальную обратимость, является весьма трудной задачей. В связи с этим разработка новых методов профилактики, диагностики и лечения хронического легочного сердца представляет собой актуальную медико-социальную проблему.
За последние годы накапливается все больше информации о том, что оценка состояния эндотелия имеет важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза многих забо-
леваний человека и прогнозирования развития осложнений. Убедительно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, наряду с нейрогуморальными факторами, важное значение имеет дисфункция эндотелия, а также неспецифическое воспаление и оксидантный стресс — ведущие звенья патогенеза хронической обструктивной болезни легких [4,11,13,15,17]. При этом именно изменению функции эндотелия легочных сосудов отводится основная роль в формировании легочной гипер-тензии и сердечной недостаточности у больных с хроническим легочным сердцем [1]. Особое внимание уделяется роли оксидантного стресса и системного воспаления. Легкие, являясь источником синтеза большинства антиоксидантов, наиболее уязвимы, так как в них повышен риск усиления свободнорадикальных процессов [11]. Курение является триггером, запускающим эн-дотелиальную дисфункцию, что приводит к стимуляции перекисного и свободнорадикального окисления, которое поддерживает дальнейшее повреждение внутренней стенки сосудов, способствуя микроциркуляторным нарушениям, активации провоспалительных медиаторов и усилению дисбаланса оксидантной и антиокси-дантной систем. Таким образом, воспаление, оксидантный стресс, дисфункция эндотелия не только являются звеньями одной цепи развития хронического легочного сердца, но и служат вза-имоотягощающими факторами, способствуя формированию сердечной недостаточности.
Ингибиторы АПФ являются патогенетически обоснованным средством в лечении больных хроническим легочным сердцем [2,7,9,10,12,16,18]. Особый интерес представляет ингибитор АПФ зофеноприл (зокардис), который имеет SH — группу, положительно влияющую на оксидант-ный стресс. По данным многоцентровых исследований, таких как SMILE, препарат положительно влияет на эндотелиальную дисфункцию. Доказано, что зофеноприл обладает высокой антиоксидантной активностью, тканевой аффинностью, кардио- и вазопротекторными свойствами у пациентов с ИБС. Все это позволило предположить высокую эффективность зофе-ноприла в лечении и профилактике сердечной недостаточности у пациентов с хроническим ле-
точным сердцем, тем более что ранее подобных исследований у них не проводилось.
Цель настоящего исследования — изучить состояние микроциркуляторного русла, показателей воспаления, активности прооксидантной и антиоксидантной систем у больных с декомпен-сированным хроническим легочным сердцем и их динамику в процессе лечения ингибиторами АПФ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 50 больных хронической обструк-тивной болезнью легких, осложненной формированием хронического легочного сердца в стадии декомпенсации, 43 мужчины и 7 женщин в возрасте 62—75 лет. 49 больных (98%) курили, из них стаж курения более 40 лет имели 32 человека (64%). Диагноз «хроническое легочное сердце» был верифицирован по данным клинико-функционального обследования.
Лечение больных проводилось в соответствии с медико-экономическими стандартами. Все пациенты наряду со стандартной терапией получали ингибитор АПФ. В зависимости от того, какой ингибитор АПФ использовался, пациенты были разделены на статистически сравнимые по полу и возрасту группы (табл. 1).
В I группу вошли 24 пациента, получавшие 2—8 мг периндоприла однократно в сутки, II группу составили 26 пациентов, получавшие 7,5—30 мг зофеноприла в сутки. В качестве базисной терапии хронической обструктивной болезни легких ипрат-ропия бромид получали 18 пациентов, тиотропия бромид — 6 пациентов, беродуал — 26 пациентов. Во время обострения основного заболевания у 2 пациентов потребовались курсы системных глюкокор-
Таблица 1
Группы больных в зависимости от терапии
Показатели Периндоприл (I группа) (n = 24) Зофеноприл (II группа) (n = 26)
Мужчины 21 22
Женщины 3 4
Средний воз- 70,1 ± 4,9 69,7 ± 5,4
раст, годы
Длительность 21,1 ± 7,4 24,6 ± 6,4
ХОБЛ, годы
Длитель- 42,9 ± 7,7 45,94 ± 8,5
ность куре-
ния, годы
Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.
тикостероидов, у 9 — ингаляционных глюкокорти-костероидов в среднесуточной дозе 700—1000 мкг. Всем пациентам проводилась терапия диуретиками и дезагрегантами. При необходимости подключались муколитики и отхаркивающие препараты. Длительность наблюдения пациентов составила 6 мес.
После подписания информированного согласия и через 14 дней «отмывочного периода» начинали терапию ингибиторами АПФ в минимальной терапевтической дозе (во избежание эффекта первой дозы) под контролем показателей гемодинамики, с возможным последующим ее увеличением до сред-нетерапевтической. Титрование дозы препаратов проводилось при контрольных визитах (4 ± 1 день, 7 ± 2 дней, 14 ± 2 дня, 30 ± 3 дня, 90 ± 4 дня) и при необходимости в последующий период наблюдения. При отсутствии побочных явлений доза препаратов увеличивалась: до 8 мг периндоприла и до 30 мг зофеноприла. Контрольные исследования выполнялись в ходе наблюдения и на последнем визите. Для оценки переносимости лечения использовали свободный опрос больных при каждом визите. Базисная терапия хронической обструктивной болезни легких корректировалась в зависимости от состояния и самочувствия пациентов во время наблюдения.
Всем пациентам проводилось комплексное обследование: исследование функции внешнего дыхания, газового состава крови, допплер-ЭхоКГ. Оценивалась эндотелиальная дисфункция по степени изменений в микроциркуляторном русле, особенности оксидантного стресса и антиоксидантной защиты, а также выраженность системного воспаления.
Микроциркуляцию изучали методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью аппарата ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия). Оценивали ее статистические параметры, выполняли окклюзион-ную пробу, на основании которой определялся ге-модинамический тип микроциркуляции.
Выраженность хронического системного воспаления низкой градации оценивалась по уровню C-реак-тивного белка в сыворотке крови методом иммуно-метрического анализа с использованием NycoCard READER II.
Повышение экспрессии адгезивных молекул, в частности молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 — VCAM-1, на поверхности стимулированной эндотелиальной клетки приводит к запуску эндотелиальной дисфункции и хроническому системному воспалению. Поэтому уровень активности VCAM-1 можно считать маркером как воспаления, так и эндотелиальной дисфункции. Мы определяли уровень экспрессии sVCAM-1 в сыворотке крови
при помощи иммуноферментного набора «BMS 232 sVCAM-1» фирмы BenderMedSystems (Австрия) на иммуноферментном анализаторе StatFax 3200 фирмы Awareness Technology (США).
Состояние оксидантной системы оценивали по уровню в сыворотке крови первичных продуктов перекисного окисления липидов — ацилгидропе-рекисей липидов, а антиоксидантной системы — по активности супероксиддисмутазы и глутатионперок-сидазы [5,8], определяемых в эритроцитах периферической крови спектрофотометрическим методом.
Эхокардиографическое исследование проводилось в двухмерном и М-модальном режимах на аппарате Vivid 3 Expert. Исследование вентиляционной способности легких проводилось на бодиплетиз-мографе волюметрического типа «Master Lab» с регистрацией петли поток-объем, с компьютерным расчетом основных показателей функции внешнего дыхания.
Статистическую обработку проводили с использованием пакета компьютерных программ Excel 2000, SPSS 11, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне терапии использовался параметрический метод анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Характер отмеченных нами изменений показателей функции внешнего дыхания и центральной гемодинамики у больных во многом соответствовал данным литературы. У больных наблюдалось повышенное давление в легочной артерии, ухудшение систолической и диастоли-ческой функции обоих желудочков сердца, т. е. имели место структурно-функциональные нарушения. Выявленное снижение парциального давления кислорода и повышение парциального давления углекислого газа у больных хронической обструктивной болезнью легких являются определяющими факторами гипоксической ва-зоконстрикции сосудов малого круга кровообращения с развитием стабильной легочной гипер-тензии, гипертрофии и последующей дилатации правого желудочка, т. е. формированием хронического легочного сердца [14]. Данный факт подтверждает наличие тесной отрицательной корреляции г = —0,52 (p < 0,05) между парциальным давлением кислорода крови и давлением в легочной артерии, выявленной в ходе нашей работы.
Одним из пусковых механизмов формирования хронического легочного сердца у больных является тканевая гипоксия, ведущая к орга-нотканевому повреждению, нарушению гомео-стаза, глубокому расстройству микроциркуляции. Показатель микроциркуляции, отражающий уровень перфузии в тканях, прогрессивно снижался при нарастании сердечной недостаточности, что свидетельствует о нарастании патологических процессов в микроциркуляторном русле с замедлением скорости капиллярного кровотока и застойными явлениями у большинства больных. Это подтверждает и наличие у всех пациентов сниженной миогенной активности микрососудов (ЛЬР/ЭСКО) — активного механизма периферического кровотока и связано с прогрессирующим ухудшением микроциркуляции. В качестве компенсаторной реакции возрастает нейрогенный компонент в регуляции микрососудов и повышается их тонус. Для разгрузки последнего происходит подавление механизмов активной регуляции тканевого кровотока и компенсаторное возрастание роли пассивной регуляции. Как следствие нарастания декомпенсации хронического легочного сердца увеличивается (на 40,8%) внутрисосудистое сопротивление — показатель стаза (застоя) в микроциркулятор-ном русле. Это подтверждается снижением индекса эффективности микроциркуляции, отражающего соотношение активных и пассивных механизмов регуляции кровотока по микрососудам по мере прогрессирования заболевания.
До начала терапии преобладающим был спастико-застойный (56%) вариант микроциркуляции, при котором наряду со спазмом приносящих артериол отмечались явления застоя крови в капиллярном звене микроциркулятор-ного русла. В 14% случаев наблюдался застойный тип микроциркуляции с застоем крови на уровне венул и посткапилляров (табл. 2).
Таким образом, нами выявлено у больных ремоделирование сосудов и повышение внутри-сосудистого сопротивления, что приводит к увеличению застойных явлений в микроциркуля-торном русле и прогрессированию хронической сердечной недостаточности. На фоне терапии ингибиторами АПФ отмечалась регрессия тяжелого нарушения микроциркуляции и его трансформация в менее тяжелые формы. Так, число
Таблица 2
Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) на фоне лечения ингибиторами АПФ
Гемодинамические типы Периндоприл Зофеноприл
до лечения после лечения до лечения после лечения
Спастический 8,4 4,2 11,5 3,9
Спастико-гипере- 20,8 25 19,2 23
мический
Спастико-застой- 58,3 45,8 53,9 34,6
НЫй
Застойный 12,5 4,2 15,4 3,9
Гиперемический 0 20,8 0 30,7
Нормоциркуля- 0 0 0 3,9
торный
пациентов с неблагоприятным застойным типом микроциркуляции на фоне лечения периндо-прилом уменьшилось на 8,3%, а при лечении зофеноприлом — на 11,5%. Число пациентов с преобладающим спастико-стазическим типом микроциркуляции уменьшилось как в первой, так и во второй группе до 45,8 и 34,6% соответственно. У пациентов отмечен гиперемичес-кий тип микроциркуляции. Их число в обеих подгруппах составило 20,8 и 30,7% соответственно. Кроме того, на фоне лечения зофеноп-рилом у одного пациента наблюдался физиологический нормоциркуляторный тип микроциркуляции.
Анализируя полученные данные, можно сделать вывод, что терапия ингибиторами АПФ положительно влияет на состояние микроцирку-ляторного русла, вызывая регрессию тяжелых нарушений микроциркуляции и их трансформацию в менее тяжелые. Периндоприл и зофеноп-рил оказывают корригирующее действие на микроциркуляцию, что связано с увеличением перфузии и уменьшением ишемии тканей, регрессией застойных явлений и в результате улучшением сердечной деятельности. На коррекцию нарушенной функции эндотелия большее влияние оказывал зофеноприл за счет улучшения нейроэндокринной функции эндотелия и уменьшения патологического влияния продуктов воспаления.
Одним из основных факторов васкулярного повреждения при хроническом легочном сердце
является персистирующее системное воспаление низкой градации. Активация системы провоспа-лительных цитокинов тесно связана с эндотели-альным повреждением. Наблюдается выраженное повышение маркеров системного воспаления и нарушения функции эндотелия — СРБ и УСАМ-1 — у пациентов (табл. 3).
На фоне терапии существенно снижается активность УСАМ-1 и уровня СРБ, более выраженное при лечении зофеноприлом. Уменьшение уровня СРБ и УСАМ-1 позволяет контролировать эффективность терапии и оценить ее роль в подавлении эндотелийповреждающих стимулов. Ингибиторы АПФ в комплексной терапии пациентов с хроническим легочным сердцем показали свои противовоспалительные свойства, которые замедляют прогрессирование эндо-телиальной дисфункции.
Одно из основных мест в развитии дисфункции эндотелия при хроническом легочном сердце принадлежит оксидантному стрессу.
В ходе работы установлено, что у всех больных содержание ацилгидроперекисей липидов в плазме крови было значительно повышенным (см. табл. 3).
У троих больных, скончавшихся в ходе наблюдения, изначально в плазме крови был отмечен крайне высокий уровень активности ацилгидроперекисей и низкая активность супер-
оксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, не поддающиеся коррекции на фоне лечения, что позволяет думать о возможности рассмотрения маркеров оксидантного стресса и антиоксидат-ной защиты как предикторов неблагоприятного прогноза заболевания.
Ингибиторы АПФ способствуют снижению оксидантного стресса за счет достоверного уменьшения продукции свободных радикалов и повышения активации защитных антиоксидантных ферментов. Повышение активности супероксид-дисмутазы и глутатионпероксидазы свидетельствует об антиоксидантном эффекте исследуемых препаратов, направленном на усиление антирадикальной защиты в условиях хронической гипоксии. На их фоне восстанавливается электрическая стабильность и целостность мембран кардиомиоцитов, улучшается метаболизм миокарда, повышается миокардиальный энергетический статус. Это приводит к замедлению патологических морфофункциональных изменений кардиомиоцитов, а следовательно, к уменьшению сердечной недостаточности у больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем.
Таким образом, оба изучаемых препарата показали свою способность опосредованно влиять на усиление противорадикальной защиты, подавляя интенсивность перекисного окисления
Таблица 3
Маркеры системного воспаления, оксидантного стресса и антиоксидантной защиты на фоне лечения ингибиторами АПФ
Показатель Периндоприл Зофеноприл
до лечения после лечения Д% До лечения после лечения Д%
СРБ, мг/л 15,2 ± 2,5 16 (14;17) 11,5 ± 2,4*** 11 (10; 12) -24,3 16,4 ± 3,5 17 (15;18) 8,6 ± 2,4** 8,0 (7,0; 11,0) -47, 5
УСАМ-1, нг/мл 946,6 ± 474,7 831,6 (610,7; 970,6) 780,5 ± 441,8*** 589,3 (564,9; 797,4) -17,6 1078,9 ± 545,2 854,4 (782,3; 1258,9) 678,5 ± 276,1*** 659 (468,2; 746,4) -37,1
АГП, нмоль/мг липида 10,6 ± 1,1 10,54 (9,89; 11,26) 9,9 ± 1,0*** 10,03 (9,01; 10,48) -6,6 11,0 ± 0,9 11 (10,3; 11,6) 9,2 ± 0,6*** 9,2 (8,9; 9,9) -16,4
СОД эр., ед. акт./г НЬ 27,7 ± 1,5 27,2 (26,8; 28,2) 30,3 ± 1,3*** 30,1 (29,7; 31,1) 9,4 27 ± 2,5 27,4 (26,1; 28,2) 31 ± 2,5*** 30,8 (30,1; 33,1) 14,9
ГПО, ед. акт./г НЬ 1,2 ± 0,1 1,18 (1,11; 1,21) 1,3 ± 0,1*** 1,29 (1,26;1,35) 8,3 1,1 ± 0,1 1,1 (1,1; 1,2) 1.4 ± 0,01*** 1.5 (1,4; 1,5) 27,3
Примечание. Достоверность различий до и после лечения: * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001. СРБ — С-реактивный белок. АГП — ацилгидроперекиси липидов. СОД — супероксиддисмутаза. ГПО — глутатионпероксидаза.
липидов и уменьшая патологическое влияние активных форм кислорода на эндотелий, что вместе с их противовоспалительным эффектом может замедлять прогрессирование существующей эндотелиальной дисфункции. Более выраженное действие отмечено на фоне лечения зо-феноприлом, что связано с наличием в его структуре БИ-группы, действующей на интенсивность свободнорадикального окисления и ин-гибирование оксидантных влияний.
ВЫВОДЫ
1. У больных декомпенсированным хроническим легочным сердцем усилена интенсивность оксидантного стресса (повышена концентрация ацилгидроперекисей липидов) и снижена активность антиоксидантной защиты (снижена активность супероксиддисмутазы и глутатионперокси-дазы), а также увеличена экспрессия провоспа-лительных факторов (С-реактивный белок и молекула межклеточной адгезии сосудистого типа 1-УСЛМ-1), прогрессируют нарушения в системе микроциркуляции, ухудшаются показатели функции внешнего дыхания и газового состава крови, центральной гемодинамики.
2. Включение в комплексную терапию ингибиторов АПФ улучшает клиническое течение болезни, положительно влияет на центральную гемодинамику, микроциркуляцию на фоне хорошей переносимости. Применение зофеноприла позволяет более эффективно уменьшать неспецифическое воспаление и интенсивность окси-дантного стресса, улучшать функцию эндотелия.
3. Определение уровня показателей оксидан-тного стресса и антиоксидантной защиты, неспецифического воспаления является дополнительным диагностическим критерием тяжести хронического легочного сердца и объективирует эффективность терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2002. Т. 3.
№ 1(11). С. 27-28.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (квинаприл и эндо-телиальная дисфункция). М., 2002. С. 3-86.
3. Бородина М.А., Мерзликин Л.А., Щетинин В.В. и др. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. 2003. № 3. С. 120-124.
4. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // РМЖ. 2002. Т. 10. № 1. С. 11-15.
5. Зенков Н.К. Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: Наука / Интерпериодика. 2001. 343 с.
6. Иванов А.К., Тярасова К.Г. Клиника и лечение легочного сердца у фтизиопульмонологических больных // Большой целевой журнал о туберкулезе. 2000. № 10.
7. Казанбиев Н.Г. Декомпенсированное легочное сердце. Актуальные вопросы лечения. // Клин. мед. 1996. № 4. С. 11-14.
8. Меньшикова Е.В., Зенков Н.Н. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современ. биологии. 1993. Т. 113. № 4. С. 442-453.
9. Мухамеджанова Г.Ф. Влияние антигипертензивных и антиангинальных препаратов на органы дыхания // Кардиология. 1995. Т. 35. № 3. С. 94-95.
10. Погонченкова И.В. Сравнительная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с хроническим легочным сердцем. Дис. ... канд. мед. наук. М., 1999. С. 164.
11. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе хроническая обструктивная болезнь легких // Атмосфера. 2002. № 2. С. 24-25.
12. Шилова Е.В. Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хроническими обструк-тивными болезнями легких. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. С. 3-23.
13. Clapp B.R., Hirschfield G.M., Storry C. et al. Inflammation and endothelial function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailability // Circulation. 2005. № 111. Р. 1530.
14. Cutaia M., Rounds S. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiologic significance, mechanism and clinical relevance // Chest. 1990. Vol. 7. P. 706-718.
15. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutas-es // Annual Review of Biochemistry. 1995. № 64. P. 97-112.
16. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis // Amsterdam Media Medica Publications. 1993 March. P. 213-224.
17. Tsukagoshi H., Shimizu Y., Iwamae S., Hisada T., Ishi-zuka K., Dobashi K., Mori M. Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory effect of theophylline // Respir. Med. 2000. № 94. P. 584588.
18. Ulfendahl H.R., Aurell M. Renin-Angiotensin. London: Portland Press. 1998. Р. 305.
Поступила 20.05.2009
