CC BY
57
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике: зофеноприл - новые возможности и перспективы
В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, Т.В.Адашева, В.В.Ли Московский государственный медико-стоматологический университет
Кардинальная роль ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС) в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний объясняется не только выраженными вазоконстрикторными свойствами ангиотензина И, но также его способностью активировать широкий спектр нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и прокоагулянтных эффектов.
История создания антигипертензивных препаратов демонстрирует пристальное внимание исследователей к РААС. Так, в течение последних 25 лет1 создан уже третий класс препаратов, ингибирующих эту систему на различных уровнях (рис. I).
Данный факс связан с тем, что РААС играет цен тральную роль как и возникновении и стабилизации АГ, так и в реализации патологических процессов, которые приводят к серьезным сердечно-сосудистым событиям, таким как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, застойная сердечная недостаточность и др. Активация локальных, тканевых РААС наблюдается на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Именно поэтому медикаментозная блокада РААС] в настоящее время считается обязательным терапевтическим вмешательством практически при всех вариантах сердечно-сосудистой патологии.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - два механизма органопротекции
Снижение синтеза ангиотензина II (АН) приводит к уменьшению активности РААС, симпатической нервной системы (САС) и антидиуретического гормона.
Известно, что ИАПФ приводят к увеличению тканевого брадикинина. Вазопротективные, антипролифе-ративпые, антисклеротические свойства и, кроме того, острые вазодилататорные эффекты ИАПФ можно объяснить эндотелийзависимыми реакциями, связанными со свойствами ИАПФ предотвращать расщепление брадикинина. Брадикинин является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслаб-
ляющих факторов, таких как оксид азота (N0), эндоте-лийзависимый фактор гиперполяризации и проста-циклин [1].
АН играет прямую роль в патогенезе гипертрофии/гиперплазии миокарда и развитии сердечной недостаточности, потому что наряду с вазопрессорным эффектом является фактором роста кардиомиоцитов и фибробластов; кроме того, он имеет аритмогенный и токсический эффекты, вероятно, из-за увеличенного выброса норадрепалипа из кардиальных симпатических волокон.
АН, как известно, помимо вазопрессивных эффектов, является одной из ключевых молекул, инициирующих оксидативный стресс и воспаление в сосудистой стенке (рис. 2). Под действием АН происходит стимуляция образования активных форм кислорода, увеличивается экспрессия провоспалительных цитокинов (ТИР-«), стимулируется окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами, увеличивается васку-лярная проницаемость. Один из эффектов АН - активация ядерного фактора транскрипции, который стимулирует экспрессию цитокинов, белков-хсмоагграктап-тов, адгезивных молекул, что потенцирует прилипание моноцитов к поверхности эндотелия и их проникновение в интиму сосуда. Оксидативный стресс, в частности активные формы кислорода, является причиной разрушения N0. АН во многом обладает противоположным действием по отношению к N0 и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами: АН и N011].
N0 кроме мощной вазодилатацнн предупреждает агрегацию тромбоцитов и активацию ряда клеток (особенно моноцитов, способных трансформироваться в липидсодержащие макрофаги), а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток - неотъемлемых компонентов атеросклеротическото поражения артерий. Предполагается, что повреждение эндотелия прежде всего влияет на продукцию эндотелиальной ЫО-синтазы [ 1, 3].
В многочисленных исследованиях доказано, что механизмы действия ИАПФ также обусловлены их благо-
Рис. 1. История антигипертензивной терапии.
± ЭФФЕКТИВНОСТЬ
* ПЕРЕНОСИМОСТЬ
1940 1950 1957 1960 1970 1980 1990 2005+
Прямые вазодила-таторы
Периферические симпатолитики, ганглио-блокаторы, алкалоиды раувольфии
Центральные и,-агонисты, Недигидропириди-ноные блокаторы Са-каналов, |<-блокаторы
Тиазидовые диуретики
ИАПФ
и-Блокаторы Дигидропири-диновые блокаторы кальциевых каналов
Ингибиторы
ренина (изучаются)
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
Рис. 2. Ангиотензин II - ключевая молекула, инициирующая воспаление.
? экспрессии провоспалительных цитокинов
Т образования активных форм Ог
Т хемокинов
| сосудистой проницаемости
1 молекул адгезии
Артериальная типертензпя Том 11 №4
\vww.cons ilium-medicum.com
приятным воздействием на инсулинорезистентность, некоторые показатели гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена, увеличение тканевого активатора плазминогена).-
ИАПФ и хроническая сердечная недостаточность
Основополагающее значение в патофизиологических процессах, происходящих при хронической сердечной недостаточности (XC1I), имеет нейрогумораль-иая активация, где РААС и САС отводится ведущая роль. Применение ИАПФ при ХСН патогенетически оправдано, и их эффективность доказана в широкомасштабных испытаниях, охвативших тысячи пациентов. Данные большого количества многоцентровых рандомизиро-ванных плацебо-контролируемых клинических исследований доказали способность ИАПФ улучшать прогноз у болы ibix независимо от этиологии ХСН, фу iiki;и-онального класса и сгепени дисфункции левого желудочка (ЛЖ).
Метаанализ крупных многоцептровых исследований (V-HeFT-II, SOLVI), CONSENSUS-I) показал, что применение ИАПФ снижает риск смерти больных ХСН на 12-39% (в среднем на 23%). При этом риск смерти от сердечной недостаточности снижается на 31% и па 35% уменьшается риск прогрессирования декомпенсации ХСН. Кроме того, эти препараты продемонстрировали увеличение толерантности к физической нагрузке и хороший симптоматический эффект при ХСН.
Благодаря клинической эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ИАПФ позиционируются как средства первого ряда влечении ХСН [4, 5].
ИАПФ и инфаркт миокарда
В многоцентровых исследованиях убедительно подтверждено, что ИАПФ замедляют постинфарктпое ре-моделирование сердца, предупреждают развитие ХСН и увеличивают продолжительность жизни пациентов. Обычно активация РААС наоупает в течение первых 72 ч от начала инфаркта миокарда (ИМ) и наблюдается практически у всех больных. За счет блокады образования All ИАПФ тормозят процессы структурной и функциональной перестройки (ремоделироваття сердца), которые активизируются уже в самые ранние сроки ИМ.
АН оказывает проишемический эффект и способствует развитию гипертрофии ЛЖ, процессов фиброза и увеличению массы миокарда, росту пред- и постнагрузки, что ведет к увеличению напряжения стенки миокарда ЛЖ - главного механического стимула гипертрофии. ИАПФ MOiyr уменьшать зону ИМ за счет повышения уровня брадикппина, который способен осущес твлять кардиопротективнос действие в острой фазе ишемии. Применение в ранние сроки ИМ ИАПФ с высокой тканевой специфичностью способствует регуляции функции эндотелия, процессов свертывания и тромбо-лизиса. что также является одним из механизмов действия на прогноз.
Результаты селективных исследований (AIRE, TRACE, SAVE) послужили убедительным доказательством необходимости использования ИАПФ и дифференцированного подхода при их назначении больным с ИМ. Максимальный эффект наблюдался у пациентов повышенного риска - фракция выброса (ФВ) ЛЖ<40%, дилатация ЛЖ, обширный передний ИМ, наличие клинически выраженной сердечной недостаточности. О целесообразности раннего назначения ИАПФ при ИМ свидетельствует целый ряд исследований, в которых продемонстрировано снижение риска смерти при применении препаратов в первые 42-36 ч ИМ [6,7].
www.consilium-mcclicum.com
ИАПФ: АГ и органопротекция
В целом ряде крупных многоцентровых исследований была доказана способность ИАПФ предупреждать сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ (САРРР. HOPE, IIKPDS, STOP Hypertension 2, PROGRESS). Эти данные легли в основу рекомендаций по применению ИАПФ в качестве лекарственных препаратов первого ряда в терапии АГ (ESC/ESH 2003, ВНОК 2004) [8]. Особенностью данного класса препаратов является наличие целого ряда органопротективных свойств, вытекающих из механизмов действия и показанных в многочисленных исследованиях. Доказанные органопротек-тивные свойства делают ИАПФ препаратами выбора во многих клинических ситуациях и вариантах АГ:
• кардиопротективное действие: регресс гипертрофии Л Ж, торможение и регресс ремоделирования ЛЖ и систолической дисфункции;
• вазонрогективнос действие: улучшение эластических свойств крупных артерий, регресс сосудистого ремоделирования, антиатсросклеротическое действие (PI IYLLIS, S ЕС! JRE-HOPE-substudy);
• псфропротективпое действие: доказано для диабетической и педиабетической нефропатии (FACET, MICRO-HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT, ACEi-l Trial);
• влияние на эндотелиальную функцию и гемостаз: î NO. îпростациклина, |эндотелийзависимого фактора гиперполяризации," J прокоагулянтного потенциала, f тканевого активатора плазминогена, J,агрегации тромбоцитов (TREND, PERFECT, PERTINENT).
Нефропротективные свойства ИАПФ. В настоящее время считается целесообразным при почечной патологии (диабетическая и недиабетическая нефропатии, протеинурия) начинать аитигипертензивную терапию с блокады РААС Согласно последним рекомендациям (ESC/ESH 2003, ВНОК 2004) ИАПФ признаны препаратами первого выбора влечении диабетической (ДН) и недиабстической нефропатии. Нефропротек-тивный эффект препаратов этой группы не зависит от их аптигипертензивной активности. ИАПФ, блокируя образование All. расширяют выносящую артериолу клубочков, тем самым существенно снижают внутри-клубочковое гидростатическое давление и нормализуют внутриклубочковую гипертензию. Это свойство в отчета! ши с антиоксидативными, эндотелий регулирующими и антипролиферативными эффектами обусловливает уникальные нефропротективные свойства ИА11Ф и позволяет использовать их для лечения самых ранних стадий ДН и недиабетической патологии (стадии микроальбумииурии) даже без повышения системного АД.
У больных с ДН п недиабетической псфропатисй ИАПФ уменьшают выраженность и прогрессированис микроальбумииурии, задерживают развитие хронической почечной недостаточности (ХПН).
Убедительные данные, подтверждающие нефропро-тективную активность ИАПФ, получены в многочисленных двойных слепых плацебо-контролируемых или сравнительных исследованиях [8|.
Эндотелий регулирующие, вазопротективные и антисклеротические свойства ИАПФ. Хроническая гиперактивация РААС является важнейшим фактором развития эндотслиальной дисфункции. Влияние ИАПФ на функцию эндотелия связано, как уже было сказано, со способностью препара тов этой группы посредством уменьшения активности АН и окислтельных процессов предотвращать разрушение NO н воздействовать на целый ряд эндотелиальных субстанций [ 11.
На моделях гипертепзин у животных и при эссеици-алыюй гипертонии у человека доказано, что ИАПФ (каптоирил. эналаприл, лизинопрнл, квинаприл и др.)
Артериальная гипертеизпя Том 1 1 N"4
улучшают ацетилхолинопосредованную и брадикини-нобусловленную дилатацию артерий различной локализации (эпикардиальных артерий и микрососудов у пациентов с ИКС и АГ, плечевой артерии, сосудов почек) (9, 10]. Способность ИАПФ улучшать эпд отел пильную функцию и тормозить процессы атерогенеза впервые продемонстрирована в клиническом исследовании TREND, которое подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у ИАПФ эндоте-лнймодулируюших и антиатсросклсротичсских свойств. В 6-месячном рандомизированном исследовании у 129 больных ИБС изучали способность квинала-прила восстанавливать нарушенную функцию коронарных артерий, которую оценивали с помощью пробы с виутрикоронарным введением ацетилхолина при коронаро! рафии. Выявлено достоверное уменьшение (10-20%) степени выраженности вазоконсгрикторных реакций после 6-месячной терапии. В исследовании EliROPA (substudv PERFECT и PERTINENT) показано улучшение эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у пациентов со стабильной ИБС в группе пе-риндоприла в сравнении с плацебо и влияние препарата на эидотелиальную NO-синтазу 111. 12).
Aiггиатеросклеротическое действие ИAI1Ф iюдтверж-дено в исследовании SECURE-HOPE-substudy достоверное замедление прогрессироваиия атеросклерслчi-ческого поражения сонных артерий (толщина инти-мы-медии сонной артерии) на фоне рамиприла у пациентов высокого кардиоваскулярного риска в сравнении е плацебо. В исследовании PHYLLIS оценивалось влияние антигипертензивной и липидснижающей терапии у пациентов е АГ и умеренной гиперхолестеринемией на прогрессию атеросклероза сонных артерий (толщина интимы-медии). Данное исследование является единственным, в котором аитиатсроеклсротичсские эффекты ИАПФ изучались в группе пациентов с АГ без другой сердечно-сосудистой патологии. В результате получены данные о торможении атеросклероза сонных артерий на фоне фозинопрнла при отсутствии достоверных изменений в группе гидрохлортиазида 113).
ИАПФ и мегаболический статус. В клинической группе пациентов с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом типа 2 (СД2) ИАПФ обладают целым рядом преимуществ: а жжение инсулинорезисте! m iости (ИР), улучшение гликемического контроля, отсутствие отрицательного влияния на липидный и иуриновый обмен, нефропротективнос действие (рис. 3) [14].
Поданным ряда клинических и экспериментальных исследований, ИАПФ способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и снижать количество новых случаев СД2 при терапии АГ. По результатам исследования НОРЕ, САРРР и ALLHAT, применение рамиприла в сравнении с плацебо, каптоприла в сравнении с p-блокатором и диуретиком, лизиноприла в сравнении с диуретиком и антагонистом кальция привело к уменьшению количества новых случаев CJ\I у пациентов с АГ.
В недавно опубликованной обзорной статье Opie и Scoll обсуждались метаболические и особенно диабего-генные эффекты различных групп антигипергензив-ных препаратов. "Старые" (тиазидовые диуретики, р-зд-реноблокаторы) и "новые" (ИАПФ, блокаторы АТ,-рс-цепторов, антагонисты кальция) препараты сравнивались посредством проведения метаанализа, включающего семь крупных многоцентровых исследований (58 010 иацие!п ов). ИАПФ и блокаторы AT,-рецепторов редуцировали количество новых случаев СД на 20%, антагонисты кальция - на 16%. В сравнении: "старые" ан-тигипертензивные препараты значительно увеличивали количество новых случаев С/1,2 114. 15].
Возможно, механизм снижения ИГ под воздействием ИАПФ связан с их способнос тью корригировать эидотелиальную дисфункцию посредством уменьшения АН и повышения активности кининов. Подтверждением этой гипотезы служат данные о нарушении трансэпителиального транспорта инсулина на фоне эпдотели-альной дисфунк1 щи.
ИАПФ и кардиопротекция. Снижение повышенного АД является наиболее важным протективным механизмом основных классов антигипертензивных препаратов - данный факт не вызывает сомнения. Однако результаты многочисленных исследований свойств и эффектов ИАПФ заставляют исследователей продолжать дискуссию о существовании АД-независимых эффектов антигиnep'rei«зивпых i ipeiшратов.
В настоящее время обсуждаются кардиопротеюгив-пые эффекты препаратов данного класса, не связанные с их гипотензивной эффективностью. Так, в клинических исследованиях НОРЕ и EUROPA были продемонстрированы убедительные кардиопротективные эффекты рамиприла и периндоприла у пациентов с высоким кардио- и цереброваскулярным риском. Однако в исследовании PEACE прибавление трандалоприла к стандартной терапии ИБС не привело к дополнительному эффекту [13].
Таким образом, ИАПФ помимо антигипертензивной эффективности обладают целым рядом органопротек-тивных свойств (нефро-, кардио- и ангиопротектив-ный эффекты), предупреждают развитие почечной, сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза.
Широкое внедрение ИАПФ в клиническую практику и уникальность органопротективных эффектов этих препаратов позволили кардиологам назвать конец XX века началом "эры ИАПФ". Количество препаратов, используемых в настоящее время в клинической практике, насчитывает несколько десятков. И каждый раз, когда мы представляем новый ИАПФ. входящий в клиническую практику, мы оцениваем этот препарат с точки зрения гипотензивной эффективности, способности влиять на прогноз, а также по наличию определенных клинических преимуществ, выделяющих его из группы себе подобных.
Рис. 3. Метаболические эффекты ИАПФ.
Снижение инсулино-резистентности
ИАПФ
Отсутствие отрицательного воздействия на липидный и пуриновый обмены
Улучшение гликемического контроля
Нефропротекция
Рис. 4. Антиоксидантный защитный механизм.
Брадикинин
стрессовый ацетилхолин
1
аргинин ► цитру ль
ГТФ
АПФ-ингибирование
ваэодилатация
Артериальная гипсртспзня Том 1 1 N"4
www.consiliiun-meclicum.eom
Фармакологические свойства зофеноприла
Зофеноприл (патентованное название "Зокардис") является новым кардиопротективным и вазопротектив-ным ИАГ1Ф, содержащим в своей молекуле сульфгид-рильную группу, которая обладает способностью поглощать активные формы кислорода и обусловливает ряд дополнительных свойств, таких как коррекция эн-дотелиальной дисфункции, обратное развитие толерантности к нитратам, противоишемическое, противовоспалительное и противоатерогенное действие, уменьшение процессов апоптоза.
Зофс! юп рил я вляется молекулой-предшестве» п i и ком. которая гидролизуется до активного метаболита - зо-феноприлата. Зофеноприлат имеет свободную сульф-гидрильную группу, которая, как полагают, играет важную роль в реализации антиоксидантной активности этого препарата. Кроме того, зофеноприл обладает высокой липофильностыо, что объясняет хорошее проникновения в органы и ткани при применении per os. Максимальная концентрация (Ттах) зофеноприлата в крови достигается спустя 0.46 ч после перорального приема. Среднее время нахождения препарата в организме составляет 3,3 ч, среднее время всасывания - 1,4 ч. Абсолютное значение биодостушюсти зофеноприлата. рассчитанное по площади под кривой измерения концентрации в крови по времени (Al 1С) равно 78%, а по экскреции с мочой - 65%.
При изучении активности ингибиторного действия зофениприлата на АПФ in vitro в гомогенатах различных тканей (аорты, головного мозга, легких, почек, сыворотки) был выявлен сопоставимый подавляющий эффект препарата, причем он был в 6 раз выше, чем у кап-топрила, и в 2 раза выше, чем у эналаприлата и фозино-прилата [16]. Зофеноприл также вызывал дозозависи-мое и высокоспецифичное подавление АПФ in vivo, которое в молярном отношении было в 6-10 раз выше, чем у каптоприла [17].
Изменения, вызванные длительным приемом зофе-ноприла, не отличаются от эффектов других ИАПФ. Мониторинг материнской и фетальной токсичности препарата у кроликов не показал различий по сравнению с другими ИАПФ. На основе результатов многочисленных исследований in vitro и in vivo было выявлено, что зофеноприл не обладает мутагенным или канцерогенным потенциалом [16].
Влияние зофеноприла на эндотелиальную функцию и оксидативный стресс
Существуют предположения, что свободная сульфги-дрильная группа позволяет зофеноприл ату нейтрали-зовывать реактивные формы свободных радикалов кислорода. например гидроксмльного радикала. Доказано, что положительные эффекты сульфгидрильиых ИАПФ на сердечно-сосудистую систему связаны также с их антиоксидантной активностью (рис. 4).
Эффект "очистки от свободных радикалов" был продемонстрирован в исследовании, в котором зофеноприл значительно уменьшал продукцию реактивных форм свободных радикалов кислорода п супероксид аниона в клетках, тогда как эналаприл не вызывал никаких существенных изменений этих показателей по сравнению с контрольной группой [ Ж].
Защитные эффекты сульфгидрильиых ИАПФ от повреждения клеток свободными радикалами были также доказаны в культуре эндотелиальных клеток, подвергнутых действию супероксид аниона и гидроксильного радикала. При низких концентрациях (10 шМ) сульф-гидрильные ИАПФ не только ограничивали клеточную гибель, но и уменьшали степень "набухания мембран". Лизиноприл и эналаприл были неэффективны в концентрациях до 200 тМ. Антиоксидаитный эффект пе-
www.consilium-medicum.com
рорального применения зофеноприла демонстрировался на модели атеросклероза при наследственной ги-перлипидемии кроликов. Зофеноприл уменьшал фор-мирование атеросклеротической бляшки, образование пенистых клеток из макрофагов и степень окисления ЛПНГ1 [16]. De Nigris и соавт. наблюдали сокращение размеров атеросклеротической бляшки аорты крыс после лечения зофеноприлом значительно в большей степени, чем на фоне применения эналаприла и каптоприла [19].
Протективный эффект зофеноприла на функцию эндотелия осуществляется также за счет его воздействия на NO. Установлено, что препарат активизирует эндотелиальную NO-синтазу, ингибирует высвобождение эн-дотелина-1 более значимо, чем лизиноприл и энала-прил [16]. В исследованиях A.Scribner и H.Buikema показано, что зофеноприл стимулирует значительно большую выработку NO из эндотелиальных клеток, чем кап-топрил и эналаприл [20, 21].
Антиоксидантные эффекты зофеноприла, выявленные в исследованиях in vitro, были подтверждены в клинической группе больных АГ. Пациенты лечились зофеноприлом в дозе 15—30 мг/сут или эналаприлом в дозе 20 мг/сут (по 48 больных в каждой группе). В исходе и после 12-недельной терапии оценивались показатели системного оксидативного стресса: малоновый диаль-дегид (МЛА). изопростаны и активность эндотелиаль-ной NO-синтазы. В группе пациентов с АГбыло выявлено значительное увеличение уровня окисляемости ЛПИП и системного оксидативного сгресса. На фоне лечения зофеноприлом (но не эналаприлом) значительно уменьшилась выработка МЛА и изопростанов и увеличилась активность NO-синтазы [22] (рис. 5).
Таким образом, зофеноприл нивелирует проявления оксидативного стресса и улучшает выработку NO у больных эссенциальной АГ что обусловливает его вазо-протективный эффект с замедлением развития сосудистой дисфункции и атерогенеза.
Известно, что АГ может привести к ремоделированию сердца, главным образом путем накопления коллагена в миокарди:1льном интерстиции и увеличения объема кардиомиоцитов, и эти эффекты в конечном счете нри-водят к г ипертрофии ЛЖ. Ингибирование АПФ приводит к регрессии миокардиального фиброза, но доя достижения этого эффекта препарат должен иметь высокую степень проникновения в ткани (высокая степень липофильности) и антиоксидантные свойства. Зофеноприл, обладая всеми этими особенностями, способен значительно уменьшать общее количество коллагена в ЛЖ при спонтанной гипертеизии крыс. Также в исследованиях с каптоприлом было обнаружено, что сульф-гидрильная группа ИАПФ, обладающая антиоксидант-ными свойствами, может играть важную роль в порма-
Рис. 5. Влияние зофеноприла и эналаприла на продукцию МДА.
Больные АГ
после 12-недельной
терапии зофеноприлом (п=48)
м.и Г tí a! Biocnam Pharmacol 1990 JO (91 1169-?5
А|ггерпальная пшертепзия Том II N"4
J
лизации распределения коллагена при мпокардиаль-ной гипертрофии [23].
Применение зофеиоприла при АГ
Для изучения дозозависимого влияния зофеиоприла в дозах 7,5-60 мг/сут на регуляцию уровня артериального давления (АД) в течение 24 ч (СМАД) было проведено много центровое исследование. Установлено, что зофеноприл в дозах 30 и 60 мг при ЛГ I и 2-й степени оказывал выраженное гипотензивное действие как в отношении снижения абсолютных значений диастоличе-ского АД (ДАД), так и в отношении доли пациентов, у которых удавалось добиться нормализации ДАД (54,3 и 69,4% соответственно) [24|.
11а основе результатов этого исследования, принимая во внимание, что эффективными дозами зофеиоприла являются 30-60 мг/сут, был проведен ряд других рандомизированных двойных слепых, в параллельных группах. многоцентровых исследований для оценки его эффективности и безопасности в сравнении с плацебо и другими антигипертензивными препаратами основных классов, которые в настоящее время рекомендуют применять при лечении АГ (антагонисты кальция. р-блокаторы, блокаторы АТ,-рецепторов).
В исследовании зофеиоприла в сравнении с энала-прилом приняли участие 360 пациентов в возрасте 18-70 лет с диагнозом АГ I п 2-й степени. Цель этого исследования состояла в оценке эффективности и безопасности 12-недельной терапии зофеноприлом в дозе 30 и 60 мг/сут и энапаприлом 20 и 40 мг/сут. Гипотензивная эффективность зофеиоприла была сопоставима с эналаприлом. Оба препарата показали хороший профиль безопасности, однако побочных эффектов, ассоциированных с препаратом, в группе зофеиоприла было меньше в сравнении с эналаприлом (11.0 и 17,9% соответственно) |25|.
В сравнительном исследовании с атепололом участвовали 304 пациента в возрасте 18 -75 лет с I ^'осложненной АГ 1 и 2-й степени. Пациенты получали 30 мг зофеиоприла или 50 мг атеиолола с удвоением дозы при неадекватном контроле АД. Результаты этого исследования показали, что зофеноприл обладает сопоставимой с атепололом эффективностью и переносимостью при отсутствии воздействия на частоту сердечных сокращений (ЧСС) [26].
В другом исследовании зофеиоприла в сравнении с амлодипипом участвовали 303 пациента в возрасте 18-75 лете АГ 1 и 2-й степени стабильного течения. Пациенты получали 30 мг зофеиоприла или 5 мгамлоди-пина. Эти дозы могли быть удвоены при неадекватном контроле цифр АД к концу первых 4 нед терапии. Снижение среднего ДАД при лечении этими двумя препаратами было статистически и клинически эквивалентно. При изучении безопасности главным побочным эффектом в группе зофеиоприла был сухой кашель (5 па-I |,ис11Тов) и отек голеней в группе амлодипина (17 пациентов). Случаев прекращений лечения из-за развития неблагоприятных событий было больше в группе амлодипина [27].
В сравнительном исследовании зофеиоприла и лизи-ноприла в группе пожилых пациентов с АГ 1 и 2-й степени было установлено, что 30 или 60 мг зофеиоприла сопоставимы по эффективности с 10 или 20 мглизино-прила. В остальных показателях статистически значимой разницы также выявлено не было [28].
Эффективность зофеиоприла также сравнивали с кандесартаном. Пациенты получали зофеноприл в дозе 30 мг/сут или кандесартан 8 мг/сут с удвоением дозы при недостаточном гипотензивном эффекте. При обработке полученных результатов не было выявлено достоверных различий между двумя группами терапии.
Хороший 24-часовой контроль АД при монотерапии зофеноприлом был подобен таковому кандесартана [29].
В целом в клинических испытаниях при неосложнен-ной АГ 1 и 2-й степени выявлено, что зофеноприл в дозе 30-60 мг/сут обладает сопоставимой гипотензивной эффективностью и переносимостью в сравнении с ан-тигипертензивиыми препаратами основных классов (атенолол, лизиноприл, амлодниин. кандесартан). Нежелательные эффекты были классоспецифичными, легкими и преходящими и только в редких случаях были настолько выраженными, что приводили к отмене препарата. К этим нежелательным эффектам относились гипотония, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, острое поражение почек при двустороннем стенозе почечной артерии, гиперка-лиемия. кашель, ангионевротический отек. Хороший профиль переносимости может повышать приверженность пациентов к терапии, увеличивая эффективность лечения.
Комбинация ИАПФ и тиазидовых диуретиков является благоприятной по двум причинам: более низкая доза мочегонного препарата позволяет избежать неблагоприятных метаболических эффектов диуретиков и препара ты в этой комбинации обладают синергизмом. В исследовании участвовали 369 пациентов с некорри-гированной АГ (ДАД 00-109 мм рт. ст.). Изучалась эффективность и безопасность комбинации зофеиоприла 30 мг и гииотиазида 12.5 мг. Была доказана высокая эффективность данной комбинации по сравнению с монотерапией этими препаратами. При оценке безопасности комбинированной терапии не было найдено статистически значимых различий в количестве побочных эффектов между пациентами, получающими монотерапию зофеноприлом или комбинированную терапию [30].
Применение зофеиоприла при остром инфаркте миокарда
Для оценки применения зофеиоприла при лечении различных групп пациентов с острым ИМ была проведена крупная исследовательская программа SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation). В этой программе, представляющей собой целый ряд исследований, оценивались различные клинические конечные точки от безопасности до эффективности, участвовали разные группы больных ИМ. Многие из этих исследований были предназначены для подтверждения гипотезы, что особенности фармакологического профиля зофеиоприла могут обеспечить некоторый дополнительный эффект помимо подавления активности АПФ.
В исследовании SMILE оценивалось влияние зофеиоприла на смертность и частоту развития сердечной недостаточности у пациентов с ИМ. Были включены 1556 пациентов из группы высокого риска, не получавших тромболитической терапии вследствие поздней госпитализации или наличия противопоказаний. Пациентов с передним ИМ рандомизировали для получения 7,5 мг зофеиоприла или плацебо в течение 24 ч после развития клинических проявлений ИМ с титрацией дозы по уровню систолического АД (САД) (>100 мм рт. ст.). Назначение зофеиоприла по сравнению с плацебо при остром ИМ снизило комбинированный показатель смертности и развития застойной сердечной недостаточности на 34"» (/>=0,018). В течение 6 нед терапии зофеноприлом риск смерти от любых причин снизился на 22 "и. Назначение зофеиоприла у больных с острым ИМ в течение первых 6 нед приводило к 29% уменьшению летальности после первого года от развития ИМ. Эти данные были сопоставимы с результатами исследо-
Артсриальиая гинертензия Том II №4_www.consi 1 iu m - med ic u m.co m
вания 01851-3, АШЕХ. в особенности 1515-4, в котором наибольшая степень клинического эффекта от лечения каптоприлом наблюдалась при остром переднем ИМ в отсутствие тромболизиса. Показатель ранней смертности в первые 24 ч был еще более значимым и снизился в группе зофеноприла на 46% (/^=0,018), что также сопоставимо с упомянутыми исследованиями. Данный факт позволяет предположить, что наибольший эффект от подавления АПФ, который можно получить в раннюю фазу ИМ, нельзя объяснить только предотвращением ремоделирования ЛЖ, которое обычно наблюдается при лечении засгойной СН ИАПФ, а следует, вероятно, считать результатом взаимодействия ряда кардиопро-тективиых механизмов (рис. 6) [311-
Помимо клинической эффективности при ИМ зофе-ноприл продемонстрировал удовлетворительным профиль безопасности. В исследовании 5М1ЬК частота развития артериальной гипотонии на фоне приема зофеноприла была выше, чем на фоне плацебо (17,1% против 8,9%; /Х0,001), но это нежелательное явление только в небольшом количестве случаев стало причиной отмены лечения (3,9% против 2,7% соответственно). Тяжелые нежелательные явления при лечении зофенопри-лом развивались несколько реже, чем на фоне плацебо (15,7% против 17,3% соответственно). Среди других тяжелых нежелательных явлений в 1 (против 0) случае была описана тяжелая почечная недостаточность и в 3 (против 1) случаях - выраженный кашель. Случаев развития ангионевротического отека выявлено не было; также ни в одной из групп не было описано значимых изменений гематологических показателей [31].
Исследование 5МП.Е-2 было проведено у 1024 пациентов с ИМ (менее 12 ч после развития симптомов) на фоне тромболизиса; основная цель исследования -сравнить частоту развития выраженной лекарственной артериальной гипотонии (определяемой как САД<90 мм рт. ст.) у пациентов, получающих зофеноприл по 30-60 мг/сут и лизиноприл по 10 мг/сут. Оба препарата назначали в течение 12 ч после окончания тромболизиса и в соответствии с рандомизированным двойным слепым протоколом исследования. Как показали результаты исследования 5М1ЬЕ-2, общая частота развития выраженной гипотонии при лечении зофеиопри-лом оказалась несколько ниже (10,9%), чем при лечении лизиноприлом (11,7%; />=0,38). Частота развития выраженной лекарственной гипотонии (первичный кри терий исхода) была статистически значимо ниже при лечении зофеноприлом (6,7% против 9,8%;/>=0,048).
Основная цель исследования 5М1ЬЕ-3 Ишемия - оценить влияние зофеноприла на "общую ишемическую нагрузку" после тромболизиса по поводу ИМ при сохранной систолической функции ЛЖ. Предварительные результаты свидетельствуют в пользу противоише-
мического влияния зофеноприла и указывают на статистически значимо меньшую частоту развития снижения сегмента ST при холтеровском мопиторированин ЭКГ Исследование SMILE-4 предназначено для оценки влияния 12-месячной терапии зофеноприлом или ра-миприлом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) на систолическую дисфункцию ЛЖ у 900 пациентов, перенесших острый ИМ. Первичная цель исследования состоит в том, чтобы продемонстрировать эффективность зофеноприла в комбинации с АСК на уменьшение сердечно-сосудистой летальности по сравнению с рамиприлом с АСК.
Таким образом, зофеноприл является ИАПФ с высокой тканевой аффинностью, обладает кардио- и вазо-протективными свойствами с дополнительными преимуществами в виде высокой антиоксидантной активности, что позволяет использовать его для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. На основании данных целого ряда клинических исследований доказана высокая эффективность зофеноприла у пациентов с АГ, острым ИМ при хорошем профиле переносимости.
Лите/штур«
1. CarlJ. Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler. Vascular health as a therapeutic tageri in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.
2. Busse R, Ixtmontagne D. Endothelium-deriied bracfykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-corn>erting enzyme inhibitors in human endothelial cells. Natmyn-SchmiedebergsArch Pharmacol 1991; 344: 126-9.
3- Scholkens llA. linger T.ACE Inhibitors. Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.
4- ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment о/ СНЕ. Eur Heart / 2001; 22: 1527-60.
5- БеленковЮН, Мареев ВЯКАрутюпои ГЛ, Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности. Сердечнаи недостаточность. 2003:4 (6): 276-97. 6. Maggioni АР. АСЕ ingibitor treatment after myocardial infarction. Eur Hear J 1999; Suppl Q: 10.
Hall.-\ll Murray CD, Ball SC. on behalf ofthe/UREX Study Investigators. Follow-up study of patients randomly allocated to ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIKEX Extention (A!REX) Study. Uvicet 1997:349: 1493-7.
N. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology' guidelines for the management of arterial hypertension. / Hypertens 2003:21: IOI1-53-
9. Creager MA, Roddy MA Effects ofcaptopril and enalapril on endothelial function in hy/wrtensivepatients. Hypertension 1994: 24: 499-505. I 0.Anderson TJ, (>i erbiser R\X, Halter H, Cbrnhonneau EA Comparitii v studУ of four anti-l.n 'fjertensit e agents on endothelial\Junction in patients a nth coronary disease.,! Am Coll Cardiol 1998:31 (2, suppl. A): 327A Abstract.
11. Mancini CBJ, Нету С, Macaya С et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND (Trial on Ret ersing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94:258-65.
12. Чазов EJL Беленков К >JL Оганов РГ. u др. Информационное письмо. ВНОК. Результаты исследования EUR0PA: периндоприл показан бальным стабильной НЕС. Фарматека. 2004:2:14-5.
13. HOPE study. ;V Engl J Med 2000; 342: 145-53.
14- CaliffRM. insulin resistance: a global epidemic in need of effective therapies. Eur Heart f 2003:5: 13-8.
/ 5. Opie LH et at. Old antihypertensives and new diabets. / Hypertens 2004; 22: 1453-8.
l6.SubissiA et al. Preclinical Profile of/.ofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovascular Drug Reviews 1999: Г (2): 115-33.
/ 7. Sun). Mendelsohn EA Angiotensin com ertirig enzyme inhibition in heart, kidney, and.serum studied ex vivo after administration of'/.ofenopril. captopril, and lisinopril.J Cardiovasc Pharmacol 1991: 18 (4): 478-86. 18. (ominacini I. et al. /.ofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive ox\>gen species. Am f Hypertens 2002; 15 (10 Pt I): 891-5.
/ 9. De Tigris E et al. Chronic treatment u ith sulfhydryl angiotensin-converl-ing enzyme inhibitors reduces susceptibility of plasma U)L to "in vitro" oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice, bit / Cardiol 2001:81 (2-3): 10" -15.
20. ScribnerAU' el al. The effect ofangiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur/ Pharmacol 2003; 482: 95-9.
21. Buikenut I f et at. Comparison of'/.ofenopril and lisinopri! to study the role of the sulfbydn'/ -group in improi ement of endothelial dysfunction и ith АСЕ inhibitors in experimental heart failurv. Br J Pharmacol 2000; 130 (8): 1999-200-.
22. Mapoll С et al. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the
Рис. 6. Механизм действия зофеноприла.
Высокий уровень липофильности
Высокий уровень проникновения
в миокард (тканевое АПФ-ингибирование)
Ингибирование ангиотензина II в плазме
I
♦ АД
ZJlI
t постнагрузки
Тканевое АПФ-ингибирование
1 клеточной гиперплазии.
^ I гипертрофии
гипертрофии > миокарда
НК и риска
* развития ОИМ
-SH антиоксидантное действие
, ремоделирования
коронарного кровотока
острой сердечно-сосудистой смертности при остром инфаркте миокарда
смертности в результате прогрессирования НК
ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ КАРДИОПРОТЕКЦИИ
Артериальная тппертензия Том 1 1 №4
www.consilium-medicum.com
О Г И I И // .4 Л h // />/ / Г Г А 7 Ь И
235
nitrii• oxide pathway in patients with essential byftertension. Am Heart J 2004; 14s (I).-1-5.
J.i. Caynon Cet r//. Inverse effects of ACE inhibitors and angiotensin 11 receptor antagonists on pn-i cation oj cardiac bypertn >pby and c< tUayen distribution in spontaneously byf>eriensive rats. IntJ Cardiol 200-1; <)~ (i):
r.i-fil.
24- Malacca E (coordinator), Castiytioni ( /, (mradi /. el al. /.ofeno/tril in the treatment of essential hypertension: a multicentre study for the assessment o f dose response curves hy means <>J 24 -bonr Mood pressure monitoring Menarini Kicercbe Sf>A.
2 5. ('ant.I Multicentre, randomised, double-blind. J-arm parallel yroufi comparison it/ the efficacy aiul safety of'/.ojenopril (Ut my odand(iO my od) versus enalapril (20 my od or 4(1 my od)for 12 necks in patients with mild to moderate essential byf>ertension - Menarini France. 2(>. I'erlik F. Comparative evaluation oj the anti-byperiensive effect of /ojenopril - an angiotensin converting enzyme inhibitor versus atenolol.
in the treatment of mild to moderate hypertension. Multicentre, double blind, ranch tmised, parallel-yroup study - Menarini Hicercbe S/il
Harrison/'. (.'lark' WIC. Herioletli M et al. Randomised, double-blind, phase III study to compaiv the therapeutic efficacy (>f/.ojenopril and amlodipine in the treatment (if uncomplicated mild to moderate essential hypertension - Menarini Uicercbe SftA.
2H. Malacco /• . l'iazza S. Omboni S. /.ojenopril versus iisinopri! in the treat -ment oj essential hypertension in elderly fiatienls: a multicentre, randomized. double-blind study. Clin Рту Invest 200 5: J 5 (.t); / "5-.WJ. J<). l.eonetti (/ et at. A similar 24 b blood pressure control is obtained by zofenopril and candesartan in essential byfierteiisii с patients. ESI I Annual Meeting. Milan.June 2005. .to. /anchetii et at. Data on Eile.
i I. Ambmsioni E. Roryhi C. Maynani H. Survival < >f Myocardial Infarction l.ony-'/erm Evaluation (SMIIE ) Study Investigators; Ibe effect a/the angiotensin-com vrting.
Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью
Н.П.Дорофеева, А.А.Кастанаян, С.В.Шлык, В.В.Дорофейков*, А.А.Барбина*, О.И.Нахрацкая, Р.Л.Калмаков, А.А.Дмитриева, Р.В.Сидоров, С.В.Гребенюк, А.А.Зубкова, А.И.Козаренко
Ростовский государственный медицинский университет, *ФГУ НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова Росгосздрава, Санкт-Петербург
Резюме. Целью исследования является поиск связи полиморфизма генов анпютензиипревращающего фермента (АИФ), ангиотензииогена (ATI") и рецепторов типа I ангиотензина II с риском развития хронической сердечной недостаточнос ти у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и артериальной гипертензией (АГ). Обследованы 100 человек, в том числе НО больных ИБС10 пациентов с гипертонической болезнью. К) здоровых лиц. Показано отсутствие ассоциации II) полиморфизма гена AI1Ф. М'Г полиморфизма гена АТГ и А(' полиморфизма гена ATP 1 с риском развития хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и АГ.
Кпижевые слова: артериальная гипертеп зия. ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, полиморфизм гс-Iюв, ренип-ангиотст ииж>вая система.
GENE polymorphism of the renin-angiotensin system in patients with arterial hypertension and coronary heart disease complicated by chronic heart failure
N.P. Dorofeev, A.A.Kastanayan, S.V. Shlyk, V.V. Dorofeikov, A.A. Barbina, O.I. Nakhratskaya, R.I. Kalmakov, A.A. Dmitrieva, R.V. Sidorov, S.V. Grebenyuk, A.A. Zubkova, A.I. Kozarenko
Summary. The purpose of rhe study was to search for an association of the gene polymorphism of angiotensin-convcrting enzyme (AC]{•). angiotensin«>gcn (ATCi) and type I receptors of angiotensin 11 with the risk for chronic heart failure in patients with coronary heart disease (CHD) and arterial hypertension (AM). A hundred persons, including 80 patients with CHI). 10 patients with hypertensive disease, and 10 healthy individuals were examined. There was no association of the II) gene polymorphism of ACE, MTgenc polymorphism of АТС. and the AC gene polymorphism of ATR1 with the risk for heart failure in patients with CHI) and AH. Key words: arterial hypertension, coronary heart disease, heart failure, gene polymorphism, renin-angiotensin system.
Последнее десятилетие XX века стало временем бурного в|(сдрсния молекуляр»ю-гетктических методов исследования в кардиологию. Изменению генной экспрессии отводится важная роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Идентифицирован полиморфизм десятков генов. претендующих на роль их генетических маркеров, п в первую очередь основных компонентов ренин-ангиотензиновой системы (РАС): гена ангиотензинпрс-вращающего фермента (АПФ). гена ангиотензииогена (АТГ) и гена рецепторов 1 типа ангиотензина II (АТР1).
Одним 11з ключевых звеньев РАС является активность АПФ. Уровень АПФ в организме примерно на 50",, находится под генетическим контролем 11 2|. К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с ишемической болезнью сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) |3-4|, внезапной смертью [5], артериальной гипертензией (АГ) |6], гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) |7|. гипертрофической кардиомиопатией [8]. дисфункцией эндотелия |9]. Однако на сегодняшний день остается малоизученной связь полиморфизма гена АПФ с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных
ИБС. Оптимистические результаты первых работ в данном направлении в последующем были поставлены под сомнение в более крупных исследованиях.
Для гена АТГ описано 15 различных полиморфных состояний, из них наиболее активно изучается полиморфизм, приводящий к замене метионина (М) в 235-м положении АТГ на треонин (Т) - М235Т. Поданным ряда авторов, полиморфизм М235Т ассоциируется с повышением активности АТГ плазмы крови, увеличением содержания ангиотензина II (АН) и, следовательно, с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний 110. I 11. В целом анализ литературы показывает, что сегодня нет оснований считать структурный полиморфизм гена АТГ значимой детерминантой сердечно-сосудистого ремоделирования, однако его роль в данном процессе не исключается, особенно с учетом возможных ген-генных взаимодействий.
Ген АТР1 локализуется в 3-й хромосоме (3q21 -Зс|25). A.Bonnardcaux и соавт. [12| описали 16 его полиморфных состояний, из которых влияет на функциональную активность рецептора и эффекты АН в клетке только мутация в 1166-м положении нуклеотидной последовательности гена, приводящая к замене аденина (А) на ци-
www.consiIium-medicum.com
Артериальная гипертензия Том 1 1 №4
