CC BY
56
Заключение
Применение процедуры вено-артериального ЭКМО в комплексном лечении больных с критической острой сердечной недостаточностью после кардиохирургиче-ских вмешательств позволяет добиться удовлетворительных показателей выживаемости и выписки из стационара при развитии потенциально летального осложнения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Rastan A.J., Dege A., Mohr M., Doll N., Falk V., Walther T. et al. Early and late outcomes of 517 consecutive adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation for refractory postcardiotomy cardiogenic shock. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010. № 139. Р. 302-311.
2. Hernandez A.F., Grab J.D., Gammie J.S., O'Brien S.M., Hammill B.G., Rogers J.G. et al. A decade of short-term outcomes in post-cardiac surgery ventricular assist device implantation. Circulation. 2007. № 116. Р. 606-612.
3. Golding L.A., Crouch R.D., Stewart R.W. et al. Postcardiotomy centrifugal mechanical ventricular support. AnnThoracSurg. 1992. № 54. р. 1059-1063.
4. Smedira N.G., Moazami N., Golding C.M., McCarthy P.M., Apperson-Hansen C., Blackstone E.H. et al. Clinical experience with 202 adults receiving extracorporeal
membrane oxygenation for cardiac failure: survival at five years. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001. № 122. P. 92-102.
5. Chen Y.S. Pediatric in-intensive-care-unit cardiac arrest: new horizon of extracorporeal life support. Crit Care Med. 2006. № 34. P. 2702-2703.
6. Smith C., Bellomo R., Raman J.S., Matalanis G., Rosalion A., Buckmaster J. et al. An extracorporeal membrane oxygenation-based approach to cardiogenic shock in an older population. Ann Thorac Surg. 2001. № 71. P. 1421-1427.
7. Wernovsky G. Mayer J.E. Jr., Jonas R.A. Factors influencing early and late outcome of the arterial switch operation for transposition of the great arteries. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. № 109. P. 289-302.
8. Cheng R., Hachamovitch R., Kittleson M., et al. Complications of extracorporeal membrane oxygenation for treatment of cardiogenic shock and cardiac arrest: a meta-analysis of 1,866 adult patients. Ann Thorac Surg. 2014. № 97. P. 610-616.
9. Ali J.M., Abu-Omar Y. The intra-aortic balloon pump and other methods of mechanical circulatory support. Surgery (Oxford). 2018. № 36. P. 68-74.
10. Makdisi G., Wang I.W. Extra corporeal membrane oxygenation (ECMO) review of a lifesaving technology. J Thorac Dis. 2015. № 7. P. 166-176.
11. Abu-Omar Y., Tsui S.S. Mechanical circulatory support for AMI and cardiogenic shock. J Card Surg. 2010. № 25. P. 434-441.
12. Beckmann A., Benk C., Beyersdorf F. et al. Position article for the use of extracorporeal life support in adult patients. Eur J Cardiothorac Surg. 2011. № 40. P. 676-680.
13. Biancari F., Dalén M., Perrotti A., et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation after coronary artery bypass grafting: Results of a multicenter study. Int J Cardiol. 2017. № 241. P. 109-114.
УДК: 616.12-005.4-084 DOI: http://dXdoi.ora/10.21145/2499-9954-2019-1-81-87
ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ОКСИД АЗОТА В ПРОФИЛАКТИКЕ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЕРДЦА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ
В. В. Пичугин, И. Р. Сейфетдинов, А. П. Медведев, С. Е. Домнин,
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород
Пичугин Владимир Викторович - e-mail: pichugin.vldmr@mail.ru
Дата поступления 31.01.2019
В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли оксида азота как универсального трансмиттера в развитии различных патологических состояний. N0 вызывает расслабление гладких мышц сосудов, участвует в защите от ишемических и реперфузионных повреждений, является нейромедиатором, регулирует программируемую гибель и пролиферацию клеток, играет важную роль в секреторной и репродуктивной системе. Новые данные указывают на то, что вдыхание оксида азота приводит к образованию новых соединений, которые могут переноситься в виде тиоловых групп, связанных с белком в крови, или действовать косвенно через нитриты и нитраты, метаболиты которых, как было показано, со временем повышаются во время воздействия ингаляционного N0. Данное обстоятельство объясняет внелегочные эффекты ингаляционного оксида азота. Экспериментальные и клинические исследования убедительно показали эффективность ингаляционного оксида азота в профилактике и лечении ишемическо-го и реперфузионного повреждения органов и тканей, шока, поражения центральной нервной системы и почек. Для кардиохирургии несомненный интерес представляет эффект фармакологического прекондиционирования миокарда, обусловленный ингаляцией оксида азота. Как именно N0 оказывает защитное действие на сердце, в настоящее время неизвестно, но вполне возможно, что прямые сйМР/РКС-опосредованные и сйМР-независимые влияния на миокард с дополнительным расслаблением гладких мышц, ингибирующими влияниями на тромбоциты, антиапоптотическими, противовоспалительными и антиоксидантными эффекторными элементами. Число клинических исследований, посвященных защитному эффекту на сердце ингаляционного оксида азота, в настоящее время крайне ограничено, хотя все проведенные работы подтверждают его дополнительный кардиопротективный эффект. Большинство работ посвящено подаче газообразного оксида азота в оксигенатор аппарата искусственного кровообраше-ния и не рассматривают другие возможные варианты реализации его защитного механизма.
Ключевые слова: ингаляционный оксид азота, ишемически-реперфузионные
повреждения миокарда, фармакологическое прекондиционирование.
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
INHALED NITRIC OXIDE IN THE PREVENTION OF ISCHEMIC AND REPERFUSION INJURIES OF THE HEART DURING OPERATIONS WITH CARDIOPULMONARY BYPASS
V. V. Pichugin, I. R. Seyfetdinov, A. P. Medvedev, S. E. Domnin,
FSBEI HE «Pryvolzhsky Research Medical University», Nizhny Novgorod, Russian Federation
Pichugin Vladimir Viktorovich - e-mail: pichugin.vldmr@mail.ru
Currently, much attention is paid to the study of the role of nitric oxide, as a universal transmitter, in the development of various pathological conditions. NO causes relaxation of vascular smooth muscle, is involved in protection from ischemic and reperfusion injuries, is a neurotransmitter, regulates programmed cell death and proliferation, plays an important role in the secretory and reproductive system. New data indicate that inhalation of nitric oxide leads to the formation of new compounds that can be transported as thiol groups associated with protein in the blood, or act indirectly through nitrites and nitrates, the metabolites of which, as has been shown, increase over time during exposure to inhalation NO. This fact explains the extrapulmonary effects of inhaled nitric oxide. Experimental and clinical studies have convincingly shown the effectiveness of inhaled nitric oxide in the prevention and treatment of: ischemic and reperfusion injury to organs and tissues, shock, damage to the central nervous system and kidneys. For cardiac surgery, the effect of pharmacological preconditioning of the myocardium, caused by inhalation of nitric oxide, is of undoubted interest. How exactly NO has a protective effect on the heart is currently unknown, but it is possible that direct cGMP/PKG-mediated and cGMP-independent effects on the myocardium with additional relaxation of smooth muscles, inhibiting effects on platelets, anti-apoptotic, anti-inflammatory and antioxidant effectors. The number of clinical studies on the protective effect on the heart of inhaled nitric oxide is currently extremely limited, although all the work carried out confirms its additional cardioprotective effect. Most of the work is devoted to the supply of gaseous nitric oxide to the oxygenator of the heart-lung machine and does not consider other possible options for the implementation of its protective mechanism.
Key words: inhaled nitric oxide, ischemic-reperfusion myocardial injury, pharmacological preconditioning.
Фармакологическое прекондиционирование
миокарда оксидом азота
Мощные эндогенные процессы защищают сердце (и другие органы) от повреждения при ишемии/реперфу-зии. Явление ишемического прекондиционирования, при котором повторные короткие коронарные окклюзии, предшествующие более длительной окклюзии, заметно уменьшают размер инфаркта миокарда, впервые было описано у собак Murray et al. в 1986 году [1]. В настоящее время наличие данного явления было подтверждено у всех видов животных, а также у людей. Несмотря на огромный исследовательский интерес, вызванный этим знаменательным открытием, точные молекулярные механизмы и вовлеченные в данный процесс медиаторы остаются не до конца понятными. Тем не менее, одним из них, по-видимому, является оксид азота [2, 3], который вовлечен в процессы анестетического прекондиционирования [3]. В соответствии с этим представлением ишемические и реперфузионные повреждения миокарда усугубляются в отсутствие эндотелиальной синтазы оксида азота [2], тогда как кардиомиоцит-специфическая гиперэкспрессия eNOS ограничивает данное повреждение [4]. Соответственно, NO-доноры и сам NO использовались в качестве индукторов для фармакологического прекондициониро-вания и продемонстрировали свой кардиопротективный эффект в экспериментах на животных [5-8]. В настоящее время задача состоит в том, чтобы перевести данные лабораторных исследований в клинические [9; 10], где пока отмечены лишь переменные успехи. Причины явных сбоев не всегда очевидны, но могут включать: неэффективную биоактивацию NO-доноров (таких как органические нитраты и нитропруссид натрия) в ткани-мишени; неопределенность в отношении того, какой из эффектов NO способствует миокардиальной защите и как эти эффекты реализуются под влиянием других продуктов метаболиз-
ма NO-доноров; и/или нежелательные фармакодинами-ческие эффекты, такие как снижение системного артериального давления и «синдром коронарного обкрадывания». Некоторые из этих ограничений и неопределенностей могут оказаться несущественными, если для прекондиционирования использовать газообразный экзогенный NO, а не препарат-донор NO.
Ингаляционный оксид азота (iNO) является селективным легочным вазодилататором, обычно используемым для лечения неонатальной гипоксии и легочной гипертен-зии [11]. Хотя он не влияет на системное артериальное давление, было описано значительное количество внеле-гочных эффектов при применении ингаляций NO. Так, в экспериментах на животных вдыхание NO уменьшало ишемические и реперфузионные повреждения сердца [12-15], кишечника [16], легких [17] и печени [18], увеличивало выживаемость мышей, реанимированных после остановки сердца [19]. У людей iNO снижал системный воспалительный ответ у пациентов при плановых операциях на колене, сопровождавшихся перерывом кровообращения и ишемически-реперфузионной травмой нижней конечности [20], и уменьшал явления апоптоза гепатоцитов после трансплантации печени [21].
Хотя NO имеет короткий период полураспада в биологических жидкостях [22], сообщалось о длительных эффектах ингаляционного NO [23]. Например, у мышей и овец предшествующее назначение ингаляционного NO предотвращало системное сужение сосудов, вызванное последующим введением гемоглобин-содержащих переносчиков кислорода. После прекращения вдыхания NO ингибирование вазоконстрикции продолжалось в течение 80 минут у мышей и до 5 часов у овец [23]. Свободный NO не может объяснить эти устойчивые эффекты в крови in vivo, поскольку он быстро поглощается гемоглобином в эритроцитах [24]. Однако, NO может быть транспортирован
в биоактивной форме в крови [25, 26]. В исследованиях на людях вдыхание N0 увеличивало концентрацию нитро-зилгемоглобина ^0-гем) в эритроцитах [27] и N0x (сумма концентраций нитритов и нитратов) [28]. Эти метаболиты N0 имеют значительно более длительный период полураспада, чем сам N0. Например, в эритроцитах период полураспада N0-гема и N0x составляет 40 мин [27] и 180 мин [28] соответственно. В периферических тканях циркулирующие метаболиты N0 могут превращаться обратно в N0, чтобы оказывать местные защитные эффекты [29], что позволяет положительным эффектам iN0 сохраняться после прекращения ингаляции. Однако судьба этих метаболитов в крови и тканях изучена не достаточно детально. Помимо различий в абсолютных уровнях в одно и то же время также неизвестно, насколько хорошо изменения в циркулирующих концентрациях метаболитов N0 могут отражать изменения, происходящие в тканях, и различаются ли времена жизни отдельных классов метаболитов N0 между органами.
Ранее сообщалось, что вдыхание N0 снижает повреждение сердца при ишемии-реперфузии на моделях на животных [12-15], что повышенные уровни метаболитов N0 в крови и тканях коррелируют с кардиопротекторным действием ингаляционного N0 [14] и что эти эффекты зависят от наличия растворимой гуанилатциклазы [15]. В этих исследованиях N0 вводили во время ишемической фазы и поддерживали на протяжении всей реперфузии; таким образом, N0, возможно, действовал как пре- или посткондиционирующий агент [30; 31]. В дальнейших исследованиях было предположено, что увеличение содержания метаболитов N0 в крови и тканях после вдыхания N0 до ишемии может сохраняться достаточно долго, чтобы обеспечить защиту в течение наиболее критического времени для индукции ишемически-реперфузионного повреждения (первые несколько минут реперфузии) и частично в период восстановления [32]. Вдыхание N0 до ишемии сердца может привести к увеличению метаболитов N0, таких как S-нитрозотиолы №N0) [33], которые сохраняются в течение всего периода ишемии и ранней реперфузии. Эти метаболиты N0 могут индуцировать второго мессенджера N0, циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) [34, 35] в сердце, что может обеспечить защиту сердца посредством фармакологического прекондицио-нирования в течение еще неопределенного периода времени после этого.
Результаты недавнего исследования [36] свидетельствуют, что ингаляции N0 до индукции ишемии увеличивают количество метаболитов N0 в крови до уровня, достаточного для снижения ишемически-реперфузионного повреждения миокарда у мышей. Поскольку аналогичное повышение концентрации метаболитов N0 наблюдалось и в других тканях, ингаляции экзогенного N0 могут также защитить другие органы, кроме сердца, в периопераци-онном периоде. Данное исследование является своевременным, поскольку были опубликованы результаты N0MI, крупнейшего на сегодняшний день двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования ингаляции N0 у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [37]. Несмотря на то, что iN0 (80 ррт, вводимый до ЧКВ и до 4 ч после реперфузии)
оказался безопасным, он не способствовал уменьшению размера инфаркта миокарда. Однако, через четыре месяца улучшенное восстановление функции левого желудочка стало очевидным у пациентов с ингаляциями NO, но комбинация нитроглицерина (перипроцедурное лекарство, которое является частью обычной клинической практики во многих странах) и ингаляционного NO показала тенденцию к ухудшению состояния [37]. Причина этого неблагоприятного эффекта неизвестна, но аналогичные результаты с нитритом в качестве агента для прекондици-онирования были получены и в двух других недавних клинических испытаниях [38, 39]. Редакторские комментарии к исследованию NOMI предположили, что, возможно, пришло время принять обратный трансляционный подход и более детально изучить оптимальную дозу и время начала ингаляционной NO-терапии [40]. Данное исследование [36], по-видимому, является первым, которое внесло вклад в устранение существующего разрыва в знаниях относительно времени жизни метаболитов NO в сердце после ингаляций NO и неоднородности метаболических профилей и времени жизни в других органах. Авторы сообщили, что ингаляции оксида азота (80 ppm NO в течение 1 ч) до ишемии уменьшают ишемически-реперфузионное повреждение миокарда. Было отмечено уменьшение отношения MI/AAR на 30%. После ингаляции NO метаболиты NO остаются в крови и тканях. Уровни RSNO и NO-гема и нитрата в плазме сердца оставались повышенными в течение 30, 180 и 180 мин соответственно. Каждый из этих метаболитов может быть преобразован обратно в NO и, таким образом, может служить резервуаром NO. Метаболиты NO могут действовать как до, так и после фармакологического кондиционирующего агента, что объясняет кардиозащиту, обеспечиваемую ингаляционным NO.
Таким образом, несмотря на нейтральные и даже отрицательные результаты в более ранних исследованиях с использованием NO-доноров, NO по-прежнему представляет собой чрезвычайно привлекательный препарат для защиты миокарда, не в последнюю очередь потому, что NO обладает способностью благоприятно модулировать множественные клеточные системы (включая тромбоциты, нейтрофилы, кардиомиоциты, фибробласты, эн-дотелиальные и гладкомышечные клетки) и соответствующие субклеточные мишени, такие как митохондрии одновременно. Как именно NO оказывает защитное действие на орган, в настоящее время неизвестно, но вполне возможно, что прямые cGMP/PKG-опосредованные и cGMP-независимые влияния на миокард с дополнительным расслаблением гладких мышц, ингибирующими влияниями на тромбоциты, антиапоптотическими, противовоспалительными и антиоксидантными эффекторными элементами. NO также может обеспечивать защиту, модулируя поток электронов в митохондриальной дыхательной цепи, вторичной к S-нитрозированию комплекса I, и препятствует образованию активных форм кислорода [41-43]. Вместе это может привести к снижению потребности миокарда в кислороде и снижению продукции активных форм кислорода, а также улучшению коронарного кровотока, эндотелиальной и микрососудистой функции. Такие эффекты могут оказаться весьма полезными для пациентов,
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
перенесших ортотопическую пересадку сердца или легкого, при операциях на сердце с искусственным кровообращением, особенно в сочетании с дисфункцией правого желудочка и легочной гипертензией [45, 46].
Клинические исследования применения ингаляционного оксида азота для улучшения миокардиальной протекции в кардиохирургии
Количество клинических исследований по применению оксида азота с целью улучшения интраоперационной защиты миокарда при выполнении операций на сердце в условиях искусственного кровообращения и кардиопле-гической остановки сердца в настоящее время крайне немногочисленно.
Первая публикация об успешном клиническом применении ингаляционного оксида при кардиохирургических вмешательствах была сделана J. Gianetti et а1. в 2004 году
[46]. Авторы исследовали влияние ингаляционного оксида азота (20 ррт), назначаемого в течение восьми часов во время и после искусственного кровообращения. В исследование были включены 29 пациентов, которым выполнены операции протезирования аортального клапана в сочетании с аортокоронарным шунтированием. Больные были рандомизированы на две группы: пациенты первой (п = 14) получали ингаляции оксида азота (20 ррт), второй (п = 15) - какой-либо ингаляционной терапии не проводилось. Образцы крови для определения общей креатинкиназы, фракции креатинкиназы МВ и тропонина I брались через 4, 12, 24 и 48 часов после операции. Кроме того, авторами брались периоперационные образцы крови для измерения циркулирующих продуктов оксида азота и мозговой натрийуретический пептид. Растворимый Р-селектин анализировали в образцах крови, взятых из коронарного синуса до и после снятия зажима с аорты. Площадь под кривой фракции МВ креатинкиназы (р < 0,03), общего количества креатинкиназы (р < 0,04) и уровня тропонина I (р < 0,04) была достоверно ниже у пациентов, получавших оксид азота. Более того, в той же группе авторы отметили ослабленное высвобождение Р-селектина и мозгового натрийуретического пептида (р < 0,01 и р < 0,02 соответственно). Ингаляции оксида азота достоверно повышали уровень метаболитов оксида азота (р < 0,01). Авторами делается вывод, что оксид азота, ингалируемый с низкой концентрацией, способен снижать высвобождение маркеров повреждения миокарда и противодействовать развитию субклинической левожелу-дочковой дисфункции во время и сразу после искусственного кровообращения. Выявленная исследователями «улучшенная» защита органа, по их мнению, может быть опосредована, по крайней мере частично, его противовоспалительными свойствами.
В проспективном рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании р. А. СЬюссЫа et а1. (2013)
[47] дети, перенесшие операцию радикальной коррекции тетрады Фалло, получали либо газообразный оксид азота, вводимый во время искусственного кровообращения (20 ррт), либо плацебо. Оксид азота вводился непосредственно в мембранный оксигенатор во время искусственного кровообращения. В общей сложности 16 детей были рандомизированы на две равные группы после того, как их родители или опекуны дали письменное информиро-
ванное согласие. Не было отмечено различий по возрасту, времени пережатия аорты, искусственного кровообращения или содержания метгемоглобина между двумя группами. Группа, получавшая газообразный оксид азота, имела значительно сокращенную продолжительность искусственной вентиляции легких (8,4±7,6 против 16,3±6,5 часа; р < 0,05) и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (53,8±19,7 против 79,4±37,7 часа; р < 0,05) по сравнению с группой плацебо. Пациенты исследуемой группы имели значительно более низкие уровни тропонина через 12, 24 и 48 часов (р < 0,05) и более низкие уровни натрийуретического пептида В-типа через 12 и 24 часа (р < 0,05). Была обнаружена тенденция к снижению положительного баланса жидкости при значительно меньшем применении мочегонных средств. Пациенты группы исследования имели более высокий уровень среднего гемоглобина через 48 часов, при отсутствии различий в послеоперационной кровопотере по дренажам, переливании эритроцитарной массы, количестве тромбоцитов или потребностях в переливании крови, переливании свежезамороженной плазмы или протром-бинового/частичного тромбопластинового времени в первые 48 часов. Авторами делается вывод, что подача газообразного оксида азота в контур искусственного кровообращения у детей, перенесших операцию на сердце, приводит к «улучшенной» защите миокарда, улучшению баланса жидкости и улучшению курса послеоперационной интенсивной терапии.
Другое большое рандомизированное контролируемое исследование с целью изучения клинических эффектов введения газообразного оксида азота в схему искусственного кровообращения у детей было проведено Ch. James et al. (2016) [48]. После письменного информированного согласия дети были рандомизированы на две группы: первая (101 пациент) получала 20 ppm оксида азота в линию доставки газа в оксигенатор аппарата искусственного кровообращения, во второй (контрольная, 97 детей) применяли стандартный протокол проведения искусственного кровообращения. В результате исследования было показано, что частота развития синдрома низкого сердечного выброса в исследуемой группе была достоверно ниже (15% против 31%, р = 0,007). Этот эффект был наиболее выраженным у детей в возрасте до 6 недель (20% против 52%, р = 0,012) и у детей в возрасте от 6 недель до 2 лет (6% против 24%, р = 0,026). Кроме этого, была отмечена значительно укороченная продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (43 ч против 84 ч, р = 0,031). Синдром низкого сердечного выброса был менее частым после более сложных операций, если вводили оксид азота (17% против 48%, р = 0,018). ЭКМО использовалась реже в группе оксида азота (1% против 8%, р = 0,014). Авторами делается вывод, что доставка оксида азота в газовый поток оксигенатора во время педиатрического искусственного кровообращения в разной степени снижала частоту возникновения синдрома низкого сердечного выброса в зависимости от возрастной группы и сложности операции.
В России впервые экспериментальное изучение эффективности подачи оксида азота в контур экстракорпоральной циркуляции для защиты миокарда от ишемически-
реперфузионного повреждения при моделировании острого инфаркта миокарда в условиях нормотермиче-ского искусственного кровообращения было проведено группой исследователей под руководством Н. О. Камен-щикова в 2017 году [49]. В условиях сбалансированной анестезии, искусственной вентиляции легких и кровообращения была смоделирована острая ишемия с последующей реперфузией миокарда у кроликов (п = 20). Эксперимент включал окклюзию левой коронарной артерии путем пережатия лигатурой на 45 мин с последующей реперфузией в течение 120 мин на фоне искусственного кровообращения. Все животные были разделены на две равные группы: 10 кроликам проводилась подача оксида азота в контур экстракорпоральной циркуляции в дозе 40 ррт (основная группа); 10 кроликов составили контрольную группу, доставка оксида азота им не выполнялась. Определяли отношение зоны инфаркта к области риска, оценивали количество и характер желудочковых аритмий, темп диуреза. Подача оксида азота в контур экстракорпоральной циркуляции при искусственном кровообращении оказывала выраженное инфаркт-лимитирую-щее действие, проявляющееся в снижении отношения зоны инфаркта к области риска на 15% (р = 0,0002). В периоды ишемии и реперфузии в основной группе наблюдали статистически значимое меньшее количество политопных и полиморфных желудочковых экстрасистол. Выявлено статистически значимое снижение веноартери-ального градиента парциального давления углекислого газа в основной группе. Снижение веноартериального градиента рС02 в основной группе было ассоциировано со значимым повышением темпа мочеотделения во время искусственного кровообращения, которое составило 1,4 [1,3; 1,5] мл/кг/ч в основной группе и 1,15 [1; 1,3] мл/кг/ч в контрольной группе (р = 0,013). Авторами делается вывод, что полученные в ходе эксперимента данные свидетельствуют о кардиопротективных свойствах оксида азота при его подаче в контур экстракорпоральной циркуляции при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения миокарда в виде снижения отношения зоны инфаркта к области риска на 15%, меньшего количества аритмий, а также улучшения тканевой перфузии во время искусственного кровообращения. По мнению авторов, интраоперационная органопротекция миокарда оксидом азота у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, должна стать объектом дальнейших клинических исследований.
В 2018 году этой же группой [50] было проведено пилотное клиническое исследование, целью которого было выяснить влияние поступления экзогенного оксида азота в контур экстракорпорального кровообращения для кардио-протекции против ишемически-реперфузионного повреждения миокарда во время операций шунтирования коронарных артерий с искусственным кровообращением. В проспективное рандомизированное исследование было включено 60 пациентов с ишемической болезнью сердца, которым назначено проведение АКШ с ИК. Пациентов распределяли случайным образом в соответствии со стандартным или модифицированным протоколом ИК, где газообразный N0 (40 ррт) добавляли в контур искусственного кровообращения во время операции на сердце. Первичной
конечной точкой было измерение сердечного тропонина I (cTnl). Вторичные конечные точки состояли в измерениях креатинкиназы, мышечной/мозговой фракции (CK-MB) и вазоактивного инотропного числа (VIS). В результате проведенных исследований было показано, что газообразный NO, доставленный в контур искусственного кровообращения, оказывал кардиопротективный эффект. Уровень cTnl был значительно ниже в группе, получавшей NO, по сравнению с контрольной группой через шесть часов после операции: 1,79±0,39 нг/мл против 2,41±0,55 нг/мл соответственно (р = 0,001). Значение CK-MB было значительно ниже в группе, получавшей NO, по сравнению с контрольной группой через 24 часа после операции: 47,69±7,08 Ед/л против 62,25±9,78 Ед/л соответственно (р = 0,001); и VIS было значительно ниже в группе, получавшей NO, через шесть часов после вмешательства. Авторами делается вывод, что подача газообразного NO в контур искусственного кровообращения во время операций коронарного шунтирования оказывала кардиозащитное действие и была связана с более низкими уровнями VIS и кардиоспе-цифическими маркерами крови cTnI и CK-MB.
Таким образом, в настоящее время большое внимание уделяется изучению роли оксида азота как универсального трансмиттера в развитии различных патологических состояний. NO вызывает расслабление гладких мышц сосудов, участвует в защите от ишемических и реперфузи-онных повреждений, является нейромедиатором, регулирует программируемую гибель и пролиферацию клеток, играет важную роль в секреторной и репродуктивной системе. Новые данные указывают на то, что вдыхание оксида азота приводит к образованию новых соединений, которые могут переноситься в виде тиоловых групп, связанных с белком в крови, или действовать косвенно через нитриты и нитраты, метаболиты которых, как было показано, со временем повышаются во время воздействия ингаляционного NO. Данное обстоятельство объясняет внелегочные эффекты ингаляционного оксида азота. Экспериментальные и клинические исследования убедительно показали эффективность ингаляционного оксида азота в профилактике и лечении ишемического и реперфузион-ного повреждения органов и тканей, шока, поражения центральной нервной системы и почек. Для кардиохирургии несомненный интерес представляет эффект фармакологического прекондиционирования миокарда, обусловленный ингаляцией оксида азота. Как именно NO оказывает защитное действие на сердце, в настоящее время неизвестно, но вполне возможно, что прямые cGMP/ PKG-опосредованные и cGMP-независимые влияния на миокард с дополнительным расслаблением гладких мышц, ингибирующим влиянием на тромбоциты, антиа-поптотическими, противовоспалительными и антиокси-дантными эффекторными элементами. Кроме этого, NO также может обеспечивать защиту, модулируя поток электронов в митохондриальной дыхательной цепи, вторичной к S-нитрозированию комплекса I, и препятствует образованию активных форм кислорода.
Число клинических исследований, посвященных защитному эффекту на сердце ингаляционного оксида азота, в настоящее время крайне ограничено, хотя все проведенные работы подтверждают его дополнительный кардио-
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
протективный эффект. Большинство работ посвящено подаче газообразного оксида азота в оксигенатор аппарата искусственного кровообращения и не рассматривает другие возможные варианты реализации его защитного механизма.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986. № 74 (5). Р. 1124-1136.
2. Jones S.P., Girod W.G., Palazzo A.J., Granger D.N., Grisham M.B. et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury is exacerbated in absence of endothelial cell nitric oxide synthase. Am. J. Physiol. 1999. № 276 (5 Pt 2). Р. 1567-1573.
3. Kunst G., Klein A.A. Peri-operative anaesthetic myocardial preconditioning and protection - cellular mechanisms and clinical relevance in cardiac anaesthesia. Anaesthesia. 2015. № 70 (4). Р. 467-482.
4. Elrod J.W., Greer J.J., Bryan N.S., Langston W., Szot J.F., Gebregzlabher H. et al. Cardiomyocyte-specific overexpression of NO synthase-3 protects against myocardial ischemia-reperfusion injury. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. № 26 (7). Р. 1517-1523.
5. Arroyo-Martínez E.A., Meaney A., Gutiérrez-Salmeán G., Rivera-Capello J.M., González-Coronado V., Alcocer-Chauvet A. et al. Is local nitric oxide availability responsible for myocardial salvage after remote preconditioning? Arq. Bras. Cardiol. 2016. № 107 (2). Р. 154-162.
6. Bice J.S., Jones B.R., Chamberlain G.R., Baxter G.F. Nitric oxide treatments as adjuncts to reperfusion in acute myocardial infarction: a systematic review of experimental and clinical studies. Basic Res. Cardiol. 2016. № 111 (2). Р. 23.
7. Cohen M.V., Yang X.M., Downey J.M. Nitric oxide is a preconditioning mimetic and cardioprotectant and is the basis of many available infarct-sparing strategies. Cardiovasc. Res. 2006. № 70 (2). Р. 231-239.
8. Schulz R., Kelm M., Heusch G. Nitric oxide in myocardial ischemia /reperfusion injury. Cardiovasc. Res. 2004. № 61 (3). Р. 402-413.
9. Kloner R.A. Current state of clinical translation of cardioprotective agents for acute myocardial infarction. Circ. Res. 2013. № 113 (4). Р. 451-463.
10. Ovize M., Thibault H., Przyklenk K. Myocardial conditioning: opportunities for clinical translation. Circ. Res. 2013. № 113 (4). Р. 439-450.
11. Bloch K.D., Ichinose F., Roberts J.D. Jr., Zapol W.M. Inhaled NO as a therapeutic agent. Cardiovasc. Res. 2007. № 75. Р. 339-348.
12. Hataishi R., Rodrigues A.C., Neilan T.G., Morgan J.G., Buys E., Shiva S. et al. Inhaled nitric oxide decreases infarction size and improves left ventricular function in a murine model of myocardial ischemia-reperfusion injury. Am. J. Physiol. 2006. № 291. Р. 379-384.
13. Liu X., Huang Y., Pokreisz P., Vermeersch P., Marsboom G., Swinnen M. et al. Nitric oxide inhalation improves microvascular flow and decreases infarction size after myocardial ischemia and reperfusion. J. Am. Coll. Cardiol. 2007. № 50. Р. 808-817.
14. Nagasaka Y., Fernandez B.O., Garcia-Saura M.F., Petersen B., Ichinose F., Bloch K.D. et al. Brief periods of nitric oxide inhalation protect against myocardial ischemia-reperfusion injury. Anesthesiology. 2008. № 109. Р. 675-682.
15. Nagasaka Y., Buys E.S., Spagnolli E., Steinbicker A.U., Hayton S.R., Rauwerdink K.M. et al. Soluble guanylate cyclase-alpha 1 is required for the cardioprotective effects of inhaled nitric oxide. Am. J. Physiol. 2011. № 300. Р. 1477-1483.
16. Fox-Robichaud A., Payne D., Hasan S.U., Ostrovsky L., Fairhead T., Reinhardt P. et al. Inhaled NO as a viable antiadhesive therapy for ischemia/ reperfusion injury of distal microvascular beds. J. Clin. Invest. 1998. № 101. Р. 2497-2505.
17. Barbotin-Larrieu F., Mazmanian M., Baudet B., Detruit H., Chapelier A., Libert J.M. et al. Prevention of ischemia-reperfusion lung injury by inhaled nitric oxide in neonatal piglets. J. Appl. Physiol. 1996. № 80. P. 782-788.
18. Siriussawakul A., Zaky A., Lang J.D. Role of nitric oxide in hepatic ischemia-reperfusion injury. World J. Gastroenterol. 2010. № 16. P. 6079-6086.
19. Minamishima S., Kida K., Tokuda K., Wang H., Sips P.Y., Kosugi S., et al. Inhaled nitric oxide improves outcomes after successful cardiopulmonary resuscitation in mice. Circulation. 2011. № 124 (15). P. 1645-1653.
20. Mathru M., Huda R., Solanki D.R., Hays S., Lang J.D. Inhaled nitric oxide attenuates reperfusion inflammatory responses in humans. Anesthesiology. 2007. № 106. P. 275-282.
21. Lang J.D. Jr., Teng X., Chumley P., Crawford J.H., Isbell T.S., Chacko B.K. et al. Inhaled NO accelerates restoration of liver function in adults following orthotopic liver transplantation. J. Clin. Invest. 2007. № 117. P. 2583-2591.
22. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown. Biochim. Biophys. Acta. 1999. № 1411. P. 273-289.
23. Yu B., Raher M.J., Volpato G.P., Bloch K.D., Ichinose F., Zapol W.M. Inhaled nitric oxide enables artificial blood transfusion without hypertension. Circulation. 2008. № 117. P. 1982-1990.
24. Joshi M.S., Ferguson T.B. Jr., Han T.H., Hyduke D.R., Liao J.C., Rassaf T. et al. Jr. Nitric oxide is consumed, rather than conserved, by reaction with oxyhemoglobin under physiological conditions. Proc. Natl. Acad. Sci.U. S. A. 2002. № 99 (16). P. 10341-10346.
25. Rassaf T., Preik M., Kleinbongard P., Lauer T., Heiss C., Strauer B.E. et al. Evidence for in vivo transport of bioactive nitric oxide in human plasma. J. Clin. Invest. 2002. № 109 (9). P. 1241-1248.
26. Doctor A., Stamler J.S. Nitric oxide transport in blood: a third gas in the respiratory cycle. Comp. Physiol. 2011. № 1. P. 541-568.
27. Piknova B., Gladwin M.T., Schechter A.N., Hogg N. Electron paramagnetic resonance analysis of nitrosylhemoglobin in humans during NO inhalation. J. Biol. Chem. 2005. № 280. P. 40583-40588.
28. Gladwin M.T., Schechter A.N., Shelhamer J.H., Pannell L.K., Conway D.A., Hrinczenko B.W. et al. Inhaled nitric oxide augments nitric oxide transport on sickle cell hemoglobin without affecting oxygen affinity. J. Clin. Invest. 1999. № 104. P. 937-945.
29. Rassaf T., Feelisch M., Kelm M. Circulating NO pool: assessment of nitrite and nitroso species in blood and tissues. Free Radic. Biol. Med. 2004. № 36. P. 413-422.
30. Cohen M.V., Downey J.M. Ischemic postconditioning: from receptor to end-effector. Antioxidants Redox Signal. 2011. № 14. P. 821-831.
31. Penna C., Mancardi D., Raimondo S., Geuna S., Pagliaro P. The paradigm of postconditioning to protect the heart. J. Cell Mol. Med. 2008. № 12. P. 435-458.
32. Piper H.M., Abdallah Y., Schafer C. The first minutes of reperfusion: a window of opportunity for cardioprotection. Cardiovasc. Res. 2004. № 61. P. 365-371.
33. Kohr M.J., Sun J., Aponte A., Wang G., Gucek M., Murphy E. et al. Simultaneous measurement of protein oxidation and S-nitrosylation during preconditioning and ischemia/reperfusion injury with resin-assisted capture. Circ. Res. 2011. № 108. P. 418-426.
34. Burley D.S., Ferdinandy P., Baxter G.F. Cyclic GMP and protein kinase-G in myocardial ischaemia-reperfusion: opportunities and obstacles for survival signaling. Br. J. Pharmacol. 2007. № 152. P. 855-869.
35. D'Souza S.P., Yellon D.M., Martin C., Schulz R., Heusch G., Onody A. et al. B-type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening. Am. J. Physiol. 2003. № 284. P. 1592-1600.
36. Nagasaka Y., Fernandez B.O., Steinbicker A.U., Spagnolli E., Malhotra R., Bloch D.B. et al. Nitric oxide pharmacological preconditioning with inhaled nitric oxide (NO): Organ-specific differences in the lifetime of blood and tissue NO metabolites. Nitric Oxide. 2018. № 80. P. 52-60.
37. Janssens S.P., Bogaert J., Zalewski J., Toth A., Adriaenssens T., Belmans A. et al. NOMI investigators. Nitric oxide for inhalation in ST-elevation myocardial infarction (NOMI): a multi-centre,double-blind, randomized controlled trial, Eur. Heart J. 2018. 1 Aug. № 39 (29). P. 2717-2725.
38. Jones D.A., Pellaton C., Velmurugan S., Rathod K.S., Andiapen M., Antoniou S. et al. Randomized phase 2 trial of intracoronary nitrite during acute myocardial infarction. Circ. Res. 2015. № 116 (3). P. 437-447.
39. Siddiqi N., Neil C., Bruce M., MacLennan G., Cotton S., Papadopoulou S. et al. NIAMI investigators, Intravenous sodium nitrite in acute ST-elevation myocardial infarction: a randomized controlled trial (NIAMI) Eur. Heart J. 2014. № 35 (19). P. 1255-1262.
40. Lobo M., Ibanez B. Take a deep (nitric oxide) breath and follow the reverse translational research pathway. Eur. Heart J. 2018. 1 Aug. № 39 (29). P. 2726-2729.
41. Burwell L.S., Brookes P.S. Mitochondria as a target for the cardioprotective effects of nitric oxide in ischemia-reperfusion injury. Antioxidants Redox Signal. 2008. № 10. P. 579-599.
42. Clementi E., Brown G.C., Feelisch M., Moncada S. Persistent inhibition of cell respiration by nitric oxide: crucial role of S-nitrosylation of mitochondrial complex I and protective action of glutathione, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998. № 95. P. 7631-7636.
43. Pell V.R., Chouchani E.T., Murphy M.P., Brookes P.S., Krieg T. Moving forwards by blocking back-flow: the Yin and Yang of MI therapy. Circ. Res. 2016. № 118. P. 898-906.
44. Maxey T.S., Smith C.D., Kern J.A., Tribble C.G., Jones D.R, Kron I.L., Crosby I.K. Beneficial effects of inhaled nitric oxide in adult cardiac surgical patients. Ann.Thorac. Surg. 2002. № 73 (2). P. 529-532.
45. Snow D.J., Gray S.J., Ghosh S., Foubert L., Oduro A., Higenbottam T.W. et al. Inhaled nitric oxide in patients with normal and increased pulmonary vascular resistance after cardiac surgery. Br. J. Anaesth. 1994. № 72 (2). P. 185-189.
46. Gianetti J., Del Sarto P., Bevilacqua S., Vassalle C., De Filippis R., Kacila M. et al. Supplemental nitric oxide and its effect on myocardial injury and function in patients undergoing cardiac surgery with extracorporeal circulation. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004. № 127. Р. 44-50.
47. Checchia P.A., Bronicki R.A., Muenzer J.T., Dixon D., Raithel S., Gandhi S.K., Huddleston C.B. Nitric oxide delivery during cardiopulmonary bypass reduces postoperative morbidity in children—a randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013. № 146. Р. 530-536.
48. James Ch., Millar J.C., Horton S., Brizard, C.P. Nitric oxide administration during paediatric cardiopulmonary bypass: a randomised controlled trial. Intensive Care Medicine. 2016. № 42. 10.1007/s00134-016-4420-6.
49. Каменщиков Н.О., Мандель И.А., Подоксенов Ю.К., Михеев С.Л., Семенцов А.С., Маслов Л.Н. и др. Защита миокарда от ишемически-репер-фузионного повреждения посредством подачи оксида азота в контур экстракорпоральной циркуляции при проведении искусственного кровообращения. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2017. № 21 (4). С. 79-86.
Kamenshhikov N.O., Mandel' I.A., Podoksenov YU.K., Mikheev S.L., Semen-cov AS, Maslov L.N. i dr. Zashhita miokarda ot ishemicheski-reperfuzionnogo povrezhdeniya posredstvom podachi oksida azota v kontur ehkstrakorporal'noj cirkulyacii pri provedenii iskusstvennogo krovoobrashheniya. Patologiya kro-voobrashheniya i kardiokhirurgiya. 2017. № 21 (4). S. 79-86.
50. Kamenshchikov N.O., Mandel I.A., Podoksenov Yu.K., Svirko Yu.S., Lomivorotov V.V., Mikheev S.L. et al. Nitric oxide provides myocardial protection when added to the cardiopulmonary bypass circuit during cardiac surgery: Randomized trial. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2018. In Press. https://doi.org/10.1016/jjtcvs.2018.08.117
