CC BY
50
Ингаляционный в2-агонист длительного действия формотерол в базисной терапии ХОБЛ
А.И. Синопальников, А.В. Воробьев
Ремоделирование дыхательных путей и эмфизематозная перестройка легочной ткани, являющиеся основными патоморфологическими проявлениями хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), обусловливают неуклонное ее прогрессирование. Вместе с тем своевременное и грамотное лечение способно замедлить развитие патологических изменений в легких, улучшить качество жизни пациента и сократить прямые и непрямые расходы, связанные с данным заболеванием.
Помимо указанных необратимых изменений отдельное место в патофизиологии ХОБЛ занимают бронхоспазм, бронхиальная гиперсекреция и отек слизистой бронхов. При этом от выраженности бронхоспастического компонента зависит степень обратимости бронхиальной обструкции и, в значительной мере, потенциальный ответ на лечение. Поэтому основное место в медикаментозной терапии ХОБЛ отводится препаратам, снижающим тонус гладкой мускулатуры бронхов, - бронхолитикам. К их числу относятся р2-агонисты, холинолитики и ме-тилксантины (таблица). В настоящей статье будет рассмотрен один из представителей группы пролонгированных р2-агонистов - формотерол.
Современная история клинического применения симпатомиметиков берет свое начало с 1920-х годов, когда
Александр Игоревич Синопальников - профессор, начальник кафедры пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Андрей Валерьевич Воробьев -
ассистент кафедры.
было установлено выраженное брон-холитическое действие а,р-агониста адреналина (эпинефрина). Однако его широкому использованию для купирования бронхиальной обструкции препятствовали высокая частота нежелательных эффектов и малая продолжительность действия.
Первый синтезированный катехоламин - изопропилнорадреналин (изопреналин, изадрин) - лишь отчасти был избавлен от этих недостатков: регулярное его использование также сопровождалось частыми нежелательными явлениями, главным образом, со стороны сердечно-сосудистой системы, а в 1960-х годах была зарегистрирована эпидемия смертей у больных бронхиальной астмой, которую связывали с его бесконтрольным приемом [1]. После открытия подтипов р-адренорецепторов аритмоген-ный эффект изопропилнорадренали-на был объяснен неселективностью его действия (р12-агонист).
В конце 1960-х годов был синтезирован сальбутамол - первый симпа-томиметик, действующий преимуще-
ственно на р2-адренорецепторы и характеризующийся значительно менее выраженным аритмогенным действием. К сожалению, относительно небольшая продолжительность его действия обусловливает необходимость частого повторного приема (4 раза в сутки и более) для достижения стабильной бронходилатации. Столь неудобный режим дозирования саль-бутамола нередко приводит к его нарушениям (низкий комплайнс), что вместе с десенситизацией р2-адрено-рецепторов и развитием тахифилак-сии уменьшает его бронхорасширяющий эффект. Данные особенности оказались присущи и остальным короткодействующим р2-агонистам, появившимся позднее (тербуталин, фе-нотерол и пр.).
Дальнейшие усилия разработчиков были направлены на поиск препаратов, которые, сохраняя положительные свойства сальбутамола, обладали бы большей продолжительностью действия. И эти усилия увенчались созданием ингаляционных р2-агонистов длительного действия - сальмете-
Классификация бронхолитиков
Длительность действия Р2-агонисты Холинолитики Метилксантины
Короткое действие: 4-6 ч Длительное действие: 12 ч Длительное действие: 24 ч Сальбутамол, фенотерол, тербуталин и др. Сальметерол, формотерол, бамбутерол*** Арформетерол*** Ипратропия бромид, окситропия бромид* Тиотропия бромид Эуфиллин (соединение теофиллина с этилендиамином)** Пролонгированные препараты теофиллина: теотард, теопэк и др. Пролонгированные препараты теофиллина: эуфилонг и др.
* Препарат в Российской Федерации не зарегистрирован.
** Элиминация и кратность введения зависят от возраста, курения, ряда сопутствующих заболеваний.
*** Препарат проходит клинические исследования.
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 43
«лммг. аЬповрІїеге-рІї. ги
рола и формотерола. Оба препарата обладают выраженными бронхорасширяющим и бронхопротективным эффектами, длительность которых составляет около 12 ч. Однако отличия в их химической структуре определяют и ряд особенностей, прежде всего, в скорости развития бронходилатации и степени релаксации гладкомышечных волокон.
Бронхорасширяющее действие формотерола начинается уже спустя 3-5 мин после ингаляции, а сальмете-рола - лишь через 15-30 мин. Данное отличие объясняется уникальной “умеренной” липофильностью молекулы формотерола: часть принятого препарата остается в водной фазе и, связываясь с р2-адренорецепторами миоци-тов, обеспечивает быстрое наступление эффекта; медленное же высвобождение проникшей в липидный бислой клеточной мембраны оставшейся части препарата определяет продолжительность бронходилатации [2].
Степень релаксации гладкомышечных волокон у формотерола выше (более 80%), тогда как у сальметерола она не превышает 65% [3].
Важнейшим свойством ингаляционных р2-агонистов длительного действия, и в частности формотерола, является доказанное в ряде исследований отсутствие десенситизации р2-ад-ренорецепторов при их длительном применении [4-6]. Многомесячный прием сальметерола или формотеро-ла не ведет к привыканию и необходимости увеличивать дозу, а также не сопровождается потерей эффективности р2-агонистов, назначаемых параллельно “по требованию”.
Формотерол обладает достаточно широким терапевтическим диапазоном: прием препарата в дозе 9 мкг/сут достоверно улучшает бронхиальную проходимость [7], а максимальная удовлетворительно переносимая суточная доза составляет 96 мкг [8]. Это позволяет осуществлять гибкий подход к подбору оптимальной по соотношению эффективности и безопасности дозы формотерола. Следует отметить, что для сальметерола дозозави-симость эффекта доказана не была.
Формотерол характеризуется тем же перечнем возможных нежелательных явлений, что и короткодействующие р2-агонисты, - это тахикардия, удлинение интервала ОТ и риск нарушений сердечного ритма, повышение систолического и снижение диастолического артериального давления, тремор, гипоксемия и гиперкалиемия. Частота перечисленных явлений весьма невелика, и при соблюдении рекомендуемого режима дозирования частота побочных эффектов формотерола со стороны сердечно-сосудистой системы сравнима с плацебо [9].
Пролонгированные р2-агони-сты наряду с тиотропия бромидом рекомендуются в качестве препаратов первой линии базисной терапии ХОБЛ.
Отдельно следует коснуться безопасности формотерола у больных с сочетанием тяжелой ХОБЛ и нарушениями сердечного ритма. Было показано, что препарат в суточной дозе до 12 мкг переносится этой категорией пациентов вполне удовлетворительно, а частота регистрируемых транзиторных нарушений ритма была невелика [10].
В ряде контролируемых клинических исследований была подтверждена эффективность и безопасность формотерола при длительном применении у больных с ХОБЛ:
• формотерол при хорошей переносимости улучшает показатели функции внешнего дыхания [11];
• формотерол в дозах 24 и 48 мкг/сут обладает преимуществом перед короткодействующими р2-агонистами (сальбутамол, 400 мкг 4 раза в сутки) и не вызывает десенситизации р2-адренорецепторов при регулярной терапии в течение 15 мес [12];
• подтверждена высокая эффективность и хорошая переносимость формотерола при длительном применении [13];
• длительный прием формотерола в дозе >9 мкг/сут приводит к стойкому улучшению бронхиальной прохо-
димости, в дозе >18 мкг/сут сопровождается достоверным уменьшением выраженности симптомов ХОБЛ [14];
• эффективность формотерола (24 и 48 мкг/сут) оказалась достоверно выше, чем ипратропия бромида (160 мкг/сут), при сопоставимой частоте нежелательных явлений, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы [15];
• формотерол (24 и 48 мкг/сут) превосходит по эффективности и безопасности теофиллин с медленным высвобождением (400-600 мг/сут) [16];
• подтверждено достоверное повышение качества жизни пациентов терапии формотеролом [14-16].
Говоря об эффективности формотерола, нельзя обойти вниманием средства доставки этого препарата. В настоящее время формотерол доступен под двумя торговыми наименованиями: Форадил (ингаляционное устройство Аэролайзер) и Оксис (ингаляционное устройство Турбухалер). Оба ингаляционных устройства являются дозированными порошковыми ингаляторами (ДПИ), удачно сочетающими в себе надежность конструкции и простоту как обучения, так и повседневного использования. Принцип действия ДПИ (доставка препарата при вдохе достаточной силы) практически полностью исключает ошибки использования, присущие дозированным аэрозольным ингаляторам, и нередко связанную с этим недостаточную эффективность. Несмотря на единый принцип действия, особенности конструкции ДПИ обусловливают ряд принципиальных различий между ними. В отличие от Турбухалера, содержащего весь препарат во внутреннем контейнере, Аэролайзер является ингалятором капсульного типа, что подразумевает раздельное хранение ингалятора и капсул с препаратом. Неудобство, связанное с необходимостью перед приемом дозы вставлять в ингалятор капсулу с препаратом и извлекать ее после использования, является условным и компенсируется преимуществами капсульных ДПИ.
\
44 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 3*2004 www.atmosphere-ph.ru
Капсульный тип ингалятора позволяет реализовать основную задачу устройства доставки - гарантировать полноту доставляемой дозы и обеспечить контроль за ее приемом.
В этой связи интересными представляются результаты сравнительного исследования, анализировавшего использование ингаляторов Аэролай-зер и Турбухалер больными с ХОБЛ. В группе, получавшей формотерол с использованием Аэролайзера, частота ошибок при использовании этого типа ДПИ была меньше [17]. Здесь следует также указать на расширенные возможности применения ингалятора Аэролайзер у пациентов с тяжелой ХОБЛ, характеризующейся выраженным снижением скорости вдоха. Высокотехнологичная конструкция ингалятора Аэролайзер делает ингаляцию возможной даже при малой скорости воздушного потока: 80% дозы доставляется в дыхательные пути при скорости вдоха около 30 л/мин [18].
Безопасность и эффективность длительного применения формотеро-
ла, убедительно продемонстрированные результатами большого числа исследований, проведенных за более чем 15-летний период, заставили пересмотреть место ингаляционных р2-агонистов длительного действия в базисной терапии ХОБЛ. В Докладе рабочей группы GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) [19] пролонгированные р2-агонисты наряду с тиотропия бромидом рекомендуются в качестве препаратов первой линии базисной терапии ХОБЛ.
Список литературы
1. Speizer F.E. et al. // Br. Med. J. 1968. № 1. P. 335.
2. Anderson G.P // Life Sci. 1993. V. 52. P 2145.
3. Johnson M. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 158. Pt. 2. S. 146.
4. Cloostertnan S.G.M. et al. // Chest. 2001. V. 119. P 1306.
5. Fitzgerald J.M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. V. 103. P 427.
6. Bensch G. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001. V. 86. P 19.
7. Aalbers R. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P. 936.
8. Burgess C. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. V. 54. P 141.
9. Dahl R. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. Suppl. 31. P. 51.
10. Cazzola M. et al. // Chest. 1998. V. 114. P. 411.
11. Schultze-Werninghaus G. // Lung. 1990. V. 168. Suppl. P. 83.
12. Thomson N.C. et al. // Respir. Med. 1998. V. 92. P. 562.
13. Vervloet D. et al. // Respir. Med. 1998. V. 92. P 836.
14. Aalbers R. et al. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P 936.
15. Dahl R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P 778.
16. Rossi A. et al. // Chest. 2002. V. 121. P 1058.
17. Eliraz A. et al. // Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. P. 164.
18. Chew N.Y., Chan H.K. // J. Aerosol Med. 2001. V. 14. P 495.
19. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute, April 2001; Update of the Management Sections, GOLD website (http://www.goldcopd.com). Date updated: July 2003. j
Книги издательства “ATM
Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. 272 с.
В новом клиническом руководстве по диагностике и лечению бронхиальной астмы у взрослых и атопического дерматита подробно освещены вопросы эпидемиологии, дифференциальной диагностики и лечения бронхиальной астмы и атопического дерматита, диагностики и лечения профессиональной и аспириновой астмы, астмы у беременных, а также проблемы ночной астмы, тяжелого обострения бронхиальной астмы, респираторной поддержки при астматическом статусе, влияния гастроэзофагеального рефлюкса и физической нагрузки на бронхоконстрикцию.
Для пульмонологов, аллергологов, терапевтов, врачей общей практики.
Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. 168 с.
В предлагаемой новой книге подробно освещены вопросы определения, классификации, диагностики, патогенеза, функциональной и дифференциальной диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Рассмотрены проблемы медикаментозного лечения ХОБЛ при стабильном течении болезни и при обострениях, а также кислородотерапия, респираторная поддержка и хирургическое лечение ХОБЛ.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
www.atmosphere-ph.ru
j 3*2004
www.atmosphere-ph.ru
