CC BY
32
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
DOI: 10.24412/2308-3190-2023-12871
Ингаляционные глюкокортикостероиды с экстрамелкими частицами в лечении бронхиальной астмы. Эффективность и безопасность, проверенные временем
Ю.Г. Белоцерковская1, А.С. Белевский2
1 К . м .н., доцент кафедры пульмонологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва 2 Д . м . н . , профессор, зав . кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им . Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
Введение
Воспалительный процесс при бронхиальной астме (БА) затраги -вает как крупные, так и периферические дыхательные пути (ДП). Как известно, именно воспаление лежит в основе развития гиперреактивности бронхов, сужения про света ДП и гиперсекреции брон
хиальной слизи, в результате этих процессов пациент испытывает известные дневные и ночные симп томы, а также переносит обост рения заболевания. Достижение высокой локальной концентрации в легких ингаляционных глюко-кортикостероидов (ИГКС) за счет улучшения их депозиции в круп -
Дисфункция малых дыхательных путей
Неконтролируемая БА (АСТ, ACQ) или высокий риск потери контроля
Рис. 1. Связь дисфункции МДП со специфическими особенностями БА (адаптировано из [1]). ACT — тест контроля БА (Asthma Control Test), ACQ — опросник контроля БА (Asthma Control Questionnaire).
ных и особенно в малых ДП (МДП) способно улучшить эффективность противовоспалительной терапии — основы медикаментозного лечения БА. Кроме того, следует учитывать возможный дополнительный вклад патологических процессов МДП в течение БА, выбирая противо -воспалительный ингаляционный препарат, поскольку именно их дисфункция коррелирует со специ фическими клиническими особен ностями и более низким уровнем контроля заболевания (рис. 1).
Модифицированные лекарственные аэрозоли
В последние годы наблюдает ся активное развитие технологий производства модифицирован ных форм лекарственных средств, в частности ингаляционных устройств доставки терапевтиче ских молекул в бронхи. Это по -зволило создать новое поколение
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
ингаляторов, генерирующих ле -карственный аэрозоль с экстрамел -кодисперсными (ЭМД) частицами (масс-медианный аэродинамический диаметр1 <2 мкм), для которо -го свойственны меньшая скорость поступления в ротовую полость и более продолжительное существо -вание во взвешенной форме. Эти особенности ЭМД аэрозолей зна -чительно улучшают степень депо зиции ингалируемых лекарствен ных средств в легких за счет более эффективного поступления тера певтических молекул в МДП [2—4].
Прекрасно зарекомендовали себя в клинической практике у пациентов пульмонологического профиля устройства:
• дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), содержащих гид -рофторалкановый пропеллент для формирования градиента давления и доставки в легкие го товых аэрозольных форм:
— ИГКС, таких как беклометазо -на дипропионат, циклесонид и флунизолид;
— длительнодействующих Р2 - ад -реномиметиков (ДДБА), таких как формотерол, и
— их фиксированных комбина -ций, таких как беклометазона дипропионат/формотерол;
• многодозовые порошковые ингаляторы, конструкция которых позволяет на вдохе образовывать взвесь ЭМД частиц (ЭМДЧ) из порошковой формы:
1 То есть масса аэрозоля образована как минимум на 50% частицами, скорость осаждения которых равна скорости осаждения сферической капли дис -тиллированной воды с указанным диаметром (<2 мкм в примере). — Прим. ред.
— фиксированных комбина -ций ИГКС/ДДБА, таких как беклометазона дипропионат/формотерол;
• беспропеллентные ингаляторы, генерирующие "мягкий аэрозоль" (Soft Mist), которые за счет ме -ханической энергии встроенной пружины формируют взвесь ЭМДЧ из растворенных форм:
— длительнодействующих анта -гонистов M холинорецепто ров (ДДАХ), таких как тиотро -пия бромид;
— ДДБА, таких как олодатерол, и
— их фиксированных комбина -ций, таких как тиотропия бро -мид/олодатерол.
Способность перечисленных мо -дифицированных аэрозольных/по рошковых ингаляторов эффектив -но доставлять лекарственное сред ство в МДП позволяет ожидать от их использования лучшего контро ля симптомов БА, снижения риска обострений, а также уменьшения частоты нежелательных явлений (НЯ) за счет более низкой орофа -рингеальной депозиции препарата
[5, 6].
Клиническая эффективность лекарственных ЭМД аэрозолей
Баланс между достаточной эф фективностью и приемлемой без опасностью весьма важная состав ляющая ингаляционной терапии, в частности терапии ИГКС. И улучшение проникновения ЭМДЧ аэрозоля в МДП не единственный способ уменьшить НЯ со стороны ротоглотки при ингаляции стерои дов. Схожий эффект может дости -гаться использованием в качестве
лекарственных средств молекул пролекарств. Так, некоторые ИГКС до попадания в организм пациен та находятся в неактивной форме и трансформируются в активные метаболиты только при участии ферментов, присутствующих не посредственно в ДП. К таким ле -карственным средствам относятся беклометазона дипропионат и цик лесонид, превращающиеся в бек лометазона монопропионат и дез циклесонид соответственно. Осо -бенностью циклесонида является и то, что процесс его трансформа ции происходит преимущественно в бронхах, поэтому концентрация высокоактивного метаболита в ро тоглотке сохраняется на очень низ ком уровне по сравнению с ИГКС, представленными, например, буде сонидом и флутиказона пропиона том [6, 7].
Несут ли технологические про -рывы дополнительную пользу для пациентов? Опыт широкого при -менения в клинической практике, а также результаты контролируе мых испытаний позволили выявить некоторые преимущества при ле чении пациентов с БА ИГКС со держащими ЭМД аэрозолями по сравнению с теми же противовос палительными лекарственными препаратами, взвешенные частицы которых имеют стандартную вели чину (масс медианный аэродина мический диаметр 2—4 мкм).
Клиническая эффективность (в том числе снижение выраженности симптомов БА и улучшение качест -ва жизни) краткосрочного приме нения вдвое меньших доз бекло метазона дипропионата и циклесо нида в ЭМД формах по сравнению с приемом обычных доз этих же
■
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
« О
и
I
О
ч:
80 г 70 60 50 40 30 20 10 0
I
I
<160
160 >160-240 >240—<500 500 Доза ИГКС, мкг в сутки
>500
Циклесонид (п = 1244) ■ Неэкстрамелкодисперсные ИГКС (п = 1244)
Рис. 2. Стартовые дозы ИГКС (экстрамелкодисперсной формы циклесонида и не-экстрамелкодисперсной формы флутиказона пропионата и беклометазона), назначаемые для улучшения контроля БА (адаптировано из [12]). Дозы циклесонида и флутиказона пропионата указаны фактические, дозы беклометазона — эквивалентные дозам флутиказона пропионата.
Неэкстрамелкодисперсные ИГКС = 1,0
Тяжелые обострения БА
Контроль БА в области рисков
Полный контроль БА
Изменение базисной терапии БА Средняя ежедневная доза КДБА
ОШ
0,69 (0,53-0,89) 1,62 (1,27-2,06) 2,08 (1,68-2,57) 0,70 (0,59-0,83)
0,40 (0,34-0,47) Выше для циклесонида
0,2
0,5
1,0
2,0 3,0
Скорректированный показатель ОШ (95% ДИ) для экстрамелкодисперсного ИГКС циклесонида
Рис. 3. Эффективность экстрамелкодисперсной формы циклесонида в лечении больных БА с указанием ОШ и его 95% ДИ по каждому показателю (см. ось орди -нат) в сравнении с неэкстрамелкодисперсными формами других ИГКС в течение 1 года наблюдения (адаптировано из [12]). КДБА — короткодействующие Р2- адре-номиметики.
ИГКС в аэрозолях со стандартным размером частиц не различалась у пациентов с БА [8—11]. Причем в цитируемых исследованиях стар товые дозы циклесонида оказыва лись значительно ниже доз ИГКС
в не ЭМД форме (в том числе флу тиказона пропионата), а медиана суточных доз циклесонида и пре паратов сравнения составила 160 и 500 мкг (р < 0,001) соответственно (рис. 2). Ожидается, что при сопо -
ставимой клинической эффектив ности применение более низких доз ИГКС за счет использования ЭМД аэрозольных форм поможет уменьшить некоторые риски, свя занные с приемом стероидов [12].
Более того, в отдельных исследо ваниях продемонстрирована боль шая клиническая эффективность ЭМД форм ИГКС. В частности, метаанализ, объединивший 7 таких исследований с 33 453 включен -ными пациентами с БА возрастом от 5 до 80 лет, показал, что прием ЭМД форм беклометазона дипро -пионата и циклесонида связан с большей вероятностью достиже ния контроля БА по сравнению с аэрозолями ИГКС со стандартным размером частиц. В сравнении этих групп среднее отношение шан сов (ОШ) составило 1,34 в пользу ЭМД лекарственных форм, а его 95% доверительный интервал (ДИ) 1,22-1,46 [13].
Схожие результаты показаны и в упоминавшемся ранее когортном исследовании (с равными группами сравнения по 1244 пациента с БА). Так, противовоспалительная тера -пия с применением ЭМД аэрозоля циклесонида была связана с луч шими исходами БА в течение 1 года наблюдения, меньшей вероятно стью модификации базисной те рапии из за ее неэффективности в сравнении с не - ЭМД формами дру -гих ИГКС (флутиказона пропиона та или беклометазона дипропиона та). В данное исследование включа лись как курящие, так и некурящие пациенты с хорошей или плохой начальной техникой ингаляции, со стабильным или нестабильным те чением БА, а также с высокой или низкой комплаентностью. По ито
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
0,25
и
я
- 0,20
I «
И 0,15
0,10
§
се 0,05
3
У
о
1-1 ..I
Орофарингеальный Першение в горле
Фарингит
кандидоз
Плацебо (п = 934) I Циклесонид (п = 4260) ■ ИГКС сравнения (п = 1652)
Рис. 4. Частота орофарингеальных НЯ в течение 1 года в пересчете на 1 пациента на фоне терапии циклесонидом, ИГКС сравнения и плацебо (адаптировано из [23]).
гам 1 года наблюдения у пациентов, получавших ЭМД форму цикле-сонида, отмечались более низкая частота тяжелых обострений (ОШ 0,69, 95% ДИ 0,53-0,89) и более высокие показатели контроля БА (ОШ 2,08, 95% ДИ 1,68-2,57), чем у больных, использовавших аэрозоли ИГКС с более крупными частицами. Более того, вероятность смены базисной терапии БА на фоне прие -ма ЭМД формы циклесонида также оказалась ниже; ОШ составило 0,70, 95% ДИ 0,59-0,83 - подроб нее на рис. 3 [12].
Лекарственные аэрозоли
с ЭМДЧ в лечении нетяжелых обострений БА
Внезапное ухудшение контроля БА и показателей функции внеш него дыхания (ФВД) составляет серьезный риск здоровью, а порой и жизни пациента, для снижения которых следует прежде всего свое временно модифицировать объем противовоспалительной терапии. Модификация требуется при усиле -нии существующих или появлении новых симптомов БА, меняющих ежедневную активность пациента, или при падении пиковой скоро сти выдоха (ПСВ) на 20% в течение 2 дней подряд и более.
Исследования показывают, что пациенты, которые увеличивают дозы ИГКС в 4 раза в результате стойкого снижения ПСВ, могут реже нуждаться в последующем назначении системных глюкокор тикостероидов (СГКС) [14]. При остром ухудшении симптомов БА у взрослых пациентов высокие дозы ИГКС и короткие курсы СГКС демонстрируют сопоставимую эффективность, снижая частоту
госпитализаций или обеспечивая более раннюю выписку из стацио нара, ускоряя темпы восстановле ния показателей ФВД [15-18]. Так, в небольшом двойном слепом кон тролируемом исследовании в вы борке из 58 пациентов отделения неотложной помощи показано, что циклесонид в суточной дозе 1440 мкг не уступает в клинической эффективности внутривенному введению 500 мг/сут гидрокорти -зона, сравнимо улучшая клиниче ские симптомы и параметры ФВД в момент обострения БА [19]. Еще в одной работе, где также проводи лось лечение пациентов с нетяже лым обострением БА, назначение ЭМД формы циклесонида в высо -ких дозах (1280 мкг/сут) привело к более быстрому клиническому улучшению по сравнению с вы сокими дозами аэрозоля других ИГКС со стандартным размером частиц (1000 мкг/сут флутиказона
пропионата или 1280 мкг/сут бу десонида). В цитируемом клини -ческом исследовании применение ЭМД аэрозоля циклесонида по -зволило снизить риск эскалации противовоспалительной терапии БА в виде назначения СГКС и по требность в антибактериальной те рапии [20].
Безопасность ЭМД лекарственных аэрозолей
Лечение ЭМД формами ИГКС ассоциировано с низкой частотой НЯ и представлено в основном местными реакциями, прежде все го орофарингеальными, такими как кандидоз полости рта, дисфония, фарингит, которые характерны для других ИГКС и связаны с депози цией активного лекарственного ве щества в верхних ДП и ротоглотке. В исследованиях у взрослых, под ростков и детей не выявлено досто верной разницы в частоте развития
■
Ш7 33
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
орофарингеальных НЯ на фоне ле -чения ЭМД формой циклесонида независимо от суточной дозы (80, 160, 320 или 640 мкг) [21-23].
При сравнении безопасности терапии циклесонидом с приемом других ИГКС первый показал лучшую переносимость. В анали зе клинических испытаний (2 я и 3 я фазы) ингаляционной терапии в течение 12 нед, объединившем данные 6846 пациентов, распределенных в группы циклесонида (80-640 мкг/сут), ИГКС сравнения (будесонид, беклометазона дипропионат или флутиказон) или плацебо, была оценена частота орофарингеальных НЯ, таких как кандидоз полости рта, першение в горле, фарингит. Частота этих мест -ных проявлений в течение 1 года в расчете на 1 пациента оказалась одинаковой для групп циклесонида и плацебо, а кандидоз полости рта, першение в горле встречались реже у пациентов, получавших циклесо нид, по сравнению с группой ак тивного контроля. В подгрупповом анализе показано, что у 2755 паци ентов, принимавших циклесонид в суточной дозе 640 мкг, наблюдалось достоверно меньшее число случа ев орофарингеального кандидоза (р < 0,0001) и сопоставимое число НЯ в виде фарингита по сравнению с подгруппой пациентов, получав ших флутиказон в суточной дозе 880 мкг (рис. 4) [23].
Обоснование выбора ЭМД аэрозоля циклесонида для противовоспалительной терапии БА
Анализируя накопленные дан ные, эксперты отметили возмож ные механизмы, объясняющие
более высокую клиническую эф фективность циклесонида, позво ляющую успешно контролировать БА, в частности улучшать пара метры ФВД, уменьшать выражен -ность симптомов и снижать частоту применения короткодействующих Р2 - адреномиметиков [12]. Так, по -казано, что на фоне терапии цикле -сонидом:
1) оптимизируется распределе ние лекарственного средства в ДП за счет лучшего проникновения препарата в МДП [6, 24-26];
2) уменьшается влияние оши бок в технике ингаляции (особен но плохой координации нажатия и вдоха или слишком высокой ско рости потока аэрозоля на вдохе) на депозицию препарата в легких [27];
3) улучшается комплаентность пациентов за счет возможности од нократного применения в течение дня, уменьшения суточной дозы ИГКС с сохранением эффективно сти и редкими случаями НЯ, кото -рые в основном связаны с местны ми орофарингеальными проявле ниями.
Тем не менее важно помнить, что не существует универсальной терапии БА для любой ее степе ни тяжести или уровня контроля. Оптимальная эффективность вы бранного режима и объема базис ного лечения БА может достигать ся только использованием его в соответствующей клинической си туации. Так, монотерапия ИГКС, включая ЭМД формы циклесони -да, возможна на 1 й и 2 й ступени терапии БА согласно российским и международным рекомендациям [28, 29].
Циклесонид с 2011 г. успешно применяется в России для лечения
пациентов с нетяжелой БА. За этот период препарат подтвердил репутацию эффективного и безопасно -го ИГКС для лечения стабильной и недостаточно контролируемой БА. Однако в последние годы он оказался малодоступен для паци ентов в нашей стране. Недавно, в начале декабря 2022 г., в России был зарегистрирован первый оте чественный препарат циклесони да в лекарственной форме ЭМД аэрозоля (Асмалиб Эйр, компания "ПСК Фарма"). Клиническую эф -фективность и безопасность пре парата Асмалиб Эйр еще предстоит оценить после накопления опыта его применения в клинической практике. По результатам иссле дования аэродинамического рас пределения частиц in vitro, а также сопоставимости состава (действую щих и вспомогательных веществ), лекарственной формы и схожих по принципу действия ингаляци онных устройств получены данные о фармацевтической эквивалент ности препарата Асмалиб Эйр, аэрозоль для ингаляций дозиро ванный, 40 мкг/доза, 80 мкг/доза, 160 мкг/доза, и референтного (ори -гинального) препарата Альвеско в тех же дозах [30]. В открытом ран -домизированном исследовании у 132 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет с частично контролируемой БА Асмалиб Эйр в суточной дозе 320 мкг продемонстрировал сравнимую клиническую эффек тивность с Альвеско в отношении динамики улучшения показателей ФВД и уровня контроля заболева -ния. В результате сравнительного анализа частоты и выраженности НЯ не было выявлено различий между группами сравнения [31].
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Заключение
Успех в достижении контроля БА зависит от многих факторов, не все из которых поддаются мо -дификации. Правильный выбор противовоспалительной терапии с учетом особенностей воспалитель -ного процесса в ДП (в том числе в МДП), фармакокинетики и фарма -кодинамики ИГКС -содержащего лекарственного препарата позво ляет добиться максимального ре зультата в лечении пациентов с БА. В клинических исследованиях терапия ЭМД формами циклесонида улучшала течение БА и позволяла достичь контроля ее симптомов у пациентов с различной исходной тяжестью заболевания.
При планировании длительной терапии следует уделить особое внимание вопросам безопасности назначаемых препаратов. Извест но, что аэрозоли ИГКС с ЭМДЧ лучше проникают в МДП, обес печивая выраженный противовос палительный эффект и положи тельное влияние на симптомы БА за счет максимальной депозиции препарата в легких. Это же свой ство ЭМД аэрозолей уменьшает вероятность развития местных НЯ из за сниженного накопления пре парата орофарингеально. Кроме того, для этой формы циклесонида отмечается редкая встречаемость системных НЯ.
Список литературы
1. Cottini M, Lombardi C, Passalacqua G, Bagnasco D, Berti A, Comberiati P, Imeri G, Landi M, Heffler E. Small airways: the "silent zone" of 2021 GINA report? Frontiers in Medicine 2022 May;9:884679.
2. Woolcock AJ. Effect of drugs on small airways. American Journal of Respira-
tory and Critical Care Medicine 1998 May;157(5 Pt 2):S203-7.
3. Leach C, Colice GL, Luskin A. Particle size of inhaled corticosteroids: does it matter? The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2009 Dec;124(6 Suppl):S88-93.
4. Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Lung deposition of hyd-rofluoroalkane -134a beclomethasone is greater than that of chlorofluoro carbon fluticasone and chlorofluoro carbon beclomethasone: a cross over study in healthy volunteers. Chest 2002 Aug;122(2):510 - 6.
5. Scichilone N, Benfante A, Morandi L, Bellini F, Papi A. Impact of extrafine formulations of inhaled corticostero ids/long-acting beta-2 agonist combinations on patient related outcomes in asthma and COPD. Patient Related Outcome Measures 2014 Nov;5:153-62.
6. Newman S, Salmon A, Nave R, Droll -mann A. High lung deposition of 99mTc-labeled ciclesonide administered via HFA MDI to patients with asthma. Respiratory Medicine 2006 Mar;100(3):375 84.
7. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of phar-macokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. The European Respiratory Journal 2006 Nov;28(5):1042 50.
8. Davies RJ, Stampone P, O'Connor BJ. Hydrofluoroalkane -134a beclometha-sone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone di propionate at approximately half the total daily dose. Respiratory Medicine 1998 Jun; 92(Suppl A):23 - 31.
9. Gross G, Thompson PJ, Chervin-sky P, Vanden Burgt J. Hydrofluoroal-kane- 134a beclomethasone dipropionate, 400 microg, is as effective as chlorofluo rocarbon beclomethasone dipropionate, 800 microg, for the treatment of moderate asthma. Chest 1999 Feb;115(2):343-51.
10. Vermeulen JH, Gyurkovits K, Rauer H, Engelstatter R. Randomized comparison of the efficacy and safety of ciclesonide and budesonide in adolescents with se vere asthma. Respiratory Medicine 2007 Oct;101(10):2182 91.
11. von Berg A, Engelstatter R, Minic P, Sreckovic M, Garcia Garcia ML, Latos T, Vermeulen JH, Leichtl S, Hell-bardt S, Bethke TD. Comparison of the efficacy and safety of ciclesonide 160 microg once daily vs. budesonide
400 microg once daily in children with asthma. Pediatric Allergy and Immunol -ogy 2007 Aug;18(5):391-400.
12. Postma DS, Dekhuijzen R, van der Mo -len T, Martin RJ, van Aalderen W, Ro -che N, Guilbert TW, Israel E, van Eickels D, Khalid JM, Herings RM, Overbeek JA, Miglio C, Thomas V, Hutton C, Hillyer EV, Price DB. Asthma-related outcomes in patients initiating extrafine ciclesonide or fine-particle inhaled corticosteroids. Allergy, Asthma & Immunology Research 2017 Mar;9(2):116 -25.
13. Sonnappa S, McQueen B, Postma DS, Martin RJ, Roche N, Grigg J, Guil bert T, Gouder C, Pizzichini E, Nii mi A, Phipatanakul W, Chisholm A, Dandurand RJ, Kaplan A, Israel E, Papi A, van Aalderen WMC, Usma-ni OS, Price D. Extrafine versus fine inhaled corticosteroids in relation to asthma control: a systematic review and meta analysis of observational real life studies. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2018 May- Jun;6(3):907-15.e7.
14. Oborne J, Mortimer K, Hubbard RB, Tat-tersfield AE, Harrison TW. Quadrupling the dose of inhaled corticosteroid to pre vent asthma exacerbations: a randomized, double blind, placebo controlled, paral lel group clinical trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medi cine 2009 0ct;180(7):598-602.
15. Reddel HK, Barnes DJ; Exacerbation Advisory Panel. Pharmacological strate gies for self management of asthma ex acerbations. The European Respiratory Journal 2006 Jul;28(1):182-99.
16. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocor tisone in the treatment of adult acute asthma. American Journal of Respira tory and Critical Care Medicine 2005 Jun;171(11):1231 - 6.
17. Starobin D, Bolotinsky L, Or J, Fink G, Shtoeger Z. Efficacy of nebulized fluti-casone propionate in adult patients ad mitted to the emergency department due to bronchial asthma attack. The Is rael Medical Association Journal 2008 Aug - Sep;10(8-9):568-71.
18. Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled fluni-solide for acute severe asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1998 Mar;157(3 Pt 1):698-703.
19. Martins DT, Carlos K, Carvalho LB, Prado LB, Fransolin C, Atallah AN, Prado GFD. A randomized clinical trial on inhaled ciclesonide for man
■
Ш135
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
aging acute asthma in the emergency room. Sao Paulo Medical Journal 2022 May- Jun;140(3):430-8.
20. Zietkowski Z, Lukaszyk M, Skiepko R, Budny W, Skiepko U, Jôzwik A, Bodz-enta- Lukaszyk A. Efficacy of ciclesonide in the treatment of patients with asthma exacerbation. Postçpy Dermatologii i Alergologii 2019 Apr;36(2):217-22.
21. Langdon CG, Adler M, Mehra S, Alexander M, Drollmann A. Once-daily ciclesonide 80 or 320 microg for 12 weeks is safe and effective in patients with persistent asthma. Respiratory Medicine 2005 0ct;99(10):1275-85.
22. Busse W, Kaliner MA, Berstein D, Nay-ak A, Kundu S, Williams J, Fish J, Ba-nerji D. The novel inhaled corticosteroid ciclesonide is efficacious and has a favora ble safety profile in adults and adolescents with severe persistent asthma. The Jour nal of Allergy and Clinical Immunology 2005 Feb;115(2 Suppl):S213.
23. Dahl R. Ciclesonide for the treatment of asthma. Therapeutics and Clinical Risk Management 2006 Mar;2(1):25-38.
24. Usmani OS. Small airways dysfunction in asthma: evaluation and management to improve asthma control. Allergy, Asthma & Immunology Research 2014 Sep;6(5):376 88.
25. Hoshino M. Comparison of effective -ness in ciclesonide and fluticasone pro -pionate on small airway function in mild asthma. Allergology International 2010 Mar;59(1):59-66.
26. Белоцерковская Ю.Г., Синопальни -ков А.И., Романовских А.Г., Смир -нов И.П. "Молчаливый соперник": фармакологическая коррекция патологии малых дыхательных путей при бронхиальной астме (фокус на цикле-сонид). Фарматека 2023;1-2:146-55.
27. Usmani OS, Biddiscombe MF, Barnes PJ. Regional lung deposition and bronchodi-lator response as a function of b2- agonist particle size. American Journal of Res -piratory and Critical Care Medicine 2005 Dec;172(12):1497-504.
28. GINA report. Global strategy for asthma management and prevention. Avail able from: https://ginasthma.org/ gina- reports/ Accessed 2023 Jul 26.
29. Министерство здравоохранения; Рос -сийское респираторное общество; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. Кодирование по Международной статистической классификации бо лезней и проблем, связанных со здо
ровьем: 145, 146. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возраст -ная категория: взрослые, дети. Пересмотр не позднее: 2023. М., 2021. 85 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov. т^Аета/359_2 Ссылка активна на 26.07.2023.
30. Отчет о проведении сравнительного теста аэродинамического рас -пределения частиц препаратов "Асмалиб® Эйр аэрозоль для ингаляций дозированный, 40 мкг/доза, 80 мкг/доза, 160 мкг/доза" производства ООО "ПСК Фарма", Россия и "Альвеско® 40 мкг/доза, 80 мкг/доза, 160 мкг/доза" (АстраЗенека АБ, Швеция).
31. Отчет о результатах клинического исследования лекарственного препа рата для медицинского применения по протоколу "Международное, от крытое, рандомизированное, сравни тельное исследование эффективности и безопасности препаратов Циклесо -нид, аэрозоль для ингаляций дози рованный, 160 мкг/доза (ООО "ПСК Фарма", Россия) и Альвеско, аэрозоль для ингаляций дозированный, 160 мкг/доза (АстраЗенека АБ, Швеция) у пациентов с частично контро лируемой бронхиальной астмой".
