CC BY
26
DOI: 10.24412/2409-6636-2021-12419
Ингаляционная терапия инфекционных заболеваний дыхательных путей
С.Ю. Чикина, А.С. Белевский
Ингаляционные антибиотики играют важную роль в лечении острых и хронических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Наибольшее значение ингаляционная антибактериальная терапия имеет у больных с бронхоэктазами и хронической обструктивной болезнью легких. В настоящее время разработаны специальные ингаляционные лекарственные формы для некоторых антибиотиков, однако спектр таких препаратов весьма ограничен. При нетяжелых острых инфекциях и инфекционных обострениях хронических заболеваний дыхательных путей применение ингаляционной формы тиамфеникола глицината ацетилцистеината (ТГА) может быть эффективным. Использование ТГА, как правило, приводит к клиническому разрешению бактериальной инфекции и во многих случаях к эрадикации возбудителя из дыхательных путей, вместе с тем к данному антибактериальному препарату у микроорганизмов не наблюдается значимой резистентности, а пациенты хорошо переносят его прием.
Ключевые слова: бронхоэктазы, хроническая обструктивная болезнь легких, ингаляционные антибиотики, тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат.
Введение
Роль микроорганизмов при заболеваниях нижних дыхательных путей (ДП) весьма разнообразна. Течение и прогноз бронхоэктатической болезни в значительной степени зависят от микробиологического ландшафта бронхиального дерева, а ее обострения практически всегда имеют инфекционную природу и купируются антибиотиками (АБ). В других ситуациях, например, при бронхиальной астме, хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ), обострения не всегда связаны с инфекцией, но всё же инфекционный процесс нередко становится их причиной, особенно при ХОБЛ, хотя и нечасто распознается. Помимо этого острая инфекция нижних отделов ДП может возникать у людей и без хронических бронхолегочных заболеваний.
Бактериальная инфекция нижних ДП сопровождается нейтрофильным воспалением с высвобождением острофазовых белков - С-реактив-ного белка, прокальцитонина, измерение кото-
Светлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" (Сеченовский университет). Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Чикина Светлана Юрьевна, svch@list.ru
рых существенно облегчает диагностику. Для идентификации конкретного возбудителя используют бактериологическое исследование материала, полученного из нижних ДП (чаще спонтанно откашливаемой мокроты, реже - индуцированной мокроты или бронхиального смыва). При этом важно дифференцировать инфекцию от колонизации ДП патогенными и условно-патогенными микроорганизмами, которая, как правило, не сопровождается ухудшением клинических симптомов и повышением острофазовых показателей воспаления. Тем не менее у больных ХОБЛ и пациентов с бронхоэктазами колонизация патогенными микроорганизмами тоже может вызывать вялотекущее воспаление низкой интенсивности с персистенцией респираторных симптомов и нейтрофилией крови и мокроты [1]. Острый эпизод инфекции у больных с бронхоэк-тазами зачастую становится первым проявлением заболевания, а его последующие рецидивы формируют так называемый "порочный круг" воспаления, который лежит в основе патофизиологии прогрессирования болезни [2]. Подобное обострение связывают с повышением бактериальной нагрузки в ДП, либо со сменой штамма колонизирующего микроорганизма, либо с формированием бактериями биопленок на поверхности бронхиального эпителия [1].
Таким образом, назначение АБ в тех или иных клинических ситуациях - частая задача терапевта и пульмонолога. Наиболее привычный и
распространенный путь введения АБ - перораль-ный; при тяжелом состоянии пациента используют внутривенное введение препаратов. Однако при острых и хронических инфекциях нижних ДП не менее широко применяют ингаляционные формы АБ.
В данном обзоре литературы рассматриваются разные варианты ингаляционной антибактериальной терапии (АБТ) заболеваний ДП.
Применение антибиотиков в терапии ХОБЛ и бронхоэктазов
Основными показаниями к началу АБТ при инфекционном обострении ХОБЛ и бронхоэкта-зах являются нарастание клинических симптомов (увеличение объема мокроты и/или ее гнойного компонента, усиление одышки) с возможным присоединением системных воспалительных реакций [3, 4]. При этом эксперты делают акцент на том, что присутствие гнойной или сли-зисто-гнойной мокроты либо высевание в мокроте патогенных микроорганизмов без других клинических симптомов обострения не должно рассматриваться как показание к назначению АБТ у этих категорий больных [3]. Рекомендуемая длительность АБТ при обострении ХОБЛ составляет от 5 до 7 дней, а при обострении бронхоэкта-тической болезни - 14 дней [4, 5].
Длительная АБТ
Иногда при ХОБЛ или бронхоэктазах возможно назначение АБ на более длительный срок - до 6-12 мес. Показанием к длительной АБТ прежде всего является хроническая инфекция Pseudomonas aeruginosa и метициллинрези-стентным Staphylococcus aureus либо хроническая бактериальная колонизация с частыми обострениями [6, 7]. Основная цель терапевтической стратегии в данном случае - предотвращение новых обострений, которые как при ХОБЛ, так и при бронхоэктазах представляют собой самое неблагоприятное событие в течении заболевания, требуют больших затрат системы здравоохранения и являются основной причиной летальности таких больных.
При проведении длительной АБТ могут применяться макролиды, но предпочтение отдается ингаляционным формам АБ, которые позволяют создать высокую концентрацию препарата в ДП, снизить системную абсорбцию и тем самым уменьшить риск системных побочных эффектов [6].
Ингаляционные формы АБ в терапии ХОБЛ и бронхоэктазов
Первоначально для ингаляционной терапии использовались препараты для внутривенного
введения, что не вполне правильно, поскольку растворы для ингаляций не могут содержать консерванты, должны иметь значение рН, близкое к нейтральному, определенную осмолярность с целью минимизации нежелательных реакций (кашель, бронхоспазм) и обеспечения поступления лекарственного вещества в дистальные отделы ДП [8]. В связи с наличием описанных требований к препаратам для проведения успешной ингаляционной терапии разработаны специальные ингаляционные формы АБ. Тобрамицин, коли-стиметат натрия и ципрофлоксацин могут применяться как в виде порошковых ингаляций, так и через небулайзер (раствор для ингаляции), а гентамицин, амикацин и левофлоксацин - только в виде растворов для небулайзера.
Наибольшее распространение ингаляционная АБТ получила для больных муковисцидозом [9]. Первоначально для ее проведения использовали аминогликозиды, которые практически не абсорбируются в бронхиальном эпителии; затем в клиническую практику вошли колистиметат натрия, цефтазидим, ципрофлоксацин, левофлок-сацин. Согласно результатам систематического обзора клинических исследований из Кокрей-новской библиотеки, длительная ингаляционная АБТ улучшает легочную функцию, снижает частоту обострений респираторной инфекции на 34% (относительный риск (ОР) 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,47-0,93; p < 0,05) у больных муковисцидозом относительно плацебо. Однако нет убедительных доказательств влияния длительной ингаляционной АБТ на выживаемость таких пациентов. Ингаляции АБ в течение длительного времени безопасны: во-первых, они не вызывают развития микробной резистентности у возбудителей респираторной инфекции, в первую очередь P. aeruginosa; во-вторых, не сопровождаются серьезными побочными эффектами [10].
У клинически стабильных больных с бронхо-эктазами и хронической инфекцией нижних отделов ДП ингаляционная АБТ длительностью от 4 нед до 12 мес позволяет достоверно снизить бактериальную нагрузку в ДП (ОР 4,2; 95% ДИ 1,62-10,64; р = 0,003) по сравнению со стандартной терапией независимо от вида колонизирующего микроорганизма, включая P. aeruginosа [11]. Однако через короткое время (от нескольких дней до 3 мес) после завершения курса ингаляционной АБТ плотность бактериальной нагрузки быстро возвращается к исходному уровню [12].
В России описана серия из 3 клинических случаев лечения взрослых больных с немуковис-цидозными бронхоэктазами и хронической ин-
фекцией P. aeruginosa небулизированным тоб-рамицином в течение 14 дней. К концу лечения у 1 пациента была достигнута эрадикация возбудителя, а у остальных снизилась бактериальная нагрузка в мокроте. У всех больных удалось уменьшить клинические симптомы, в первую очередь объем мокроты, и снизить уровень С-реактивного белка в крови. Однако, как и в зарубежных исследованиях, через 2,5 мес наблюдения P. aeruginosa снова стала определяться в образцах мокроты пациентов при ее бактериологическом посеве [13].
Совершенствование ингаляционной АБТ продолжается: так, в последние годы для некоторых ингаляционных форм АБ разработаны новые лекарственные варианты - препараты с двойным высвобождением, которые представляют собой комбинацию липосомальной (инкапсулированной) и обычной (свободной) форм АБ. Свободный компонент начинает действовать сразу, с началом ингаляции, а липосомальный высвобождается медленно, в течение 24 ч. Такое лечение удобно для пациента, так как позволяет ингали-ровать препарат всего 1 раз в сутки вместо необходимых прежде 2-3 ингаляций в день. Препараты ингаляционных АБ с двойным высвобождением помогают достичь стабильной концентрации действующего вещества в ДП при сохранении достоинств ингаляционной АБТ: минимальном количестве местных и системных побочных эффектов [14].
Ингаляционные антибиотики при вентиляционной пневмонии
В мире широко обсуждается возможность использования ингаляционных АБ в дополнение к внутривенным антибактериальным препаратам при лечении вентиляционной (вентилятор-ассо-циированной) пневмонии. Основная причина изучения эффективности ингаляционного пути введения АБ у этой категории тяжелых больных, находящихся на искусственной вентиляции легких в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), заключалась в частой неэффективности внутривенных аминогликозидов у больных, страдающих резистентной грамотри-цательной инфекцией, у интубированных пациентов и у больных с трахеостомой. В настоящее время отсутствует единое мнение в оценке отношения риск/польза двойной (системной и ингаляционной) АБТ для пациентов указанных групп, однако в опубликованном метаанализе 8 наблюдательных и 8 рандомизированных клинических исследований с применением байесовской статистики показано, что ингаляционные АБ (тобрамицин, амикацин или колистиметат
натрия) повышали вероятность клинического выздоровления (ОР 1,21; 95% ДИ 1,09-1,34; р = 0,001) и эрадикации возбудителя из ДП (ОР 1,42; 95% ДИ 1,22-1,35; р < 0,0001) без увеличения риска летального исхода (ОР 0,88; 95% ДИ 0,74-1,04; р = 0,127) и нефротоксичности (ОР 1,00; 95% ДИ 0,72-1,39; р = 0,995) по сравнению с терапией только внутривенными формами АБ [15].
Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат
Ингаляционные АБ также могут применяться при лечении нетяжелых острых и обострениях хронических инфекций верхних и нижних ДП. Так, комбинированный препарат тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат (ТГА) представляет собой сочетание муколитика (N-ацетил-цистеин) с АБ (тиамфеникол), благодаря чему он обладает не только антибактериальным, но и му-колитическим действием [16]. Также ТГА эффективен в отношении возбудителей острого бронхита и внебольничной пневмонии: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Sta-phyloco^us aureus, Streptococcus pyogenes, а также микроорганизмов, образующих биопленки.
Известно, что бактерии существуют не только в виде изолированных колоний, но и в виде конгломератов, окруженных экстрацеллюлярным полимерным матриксом. Такие конгломераты обычно прикрепляются к какой-либо поверхности, в том числе к эпителию ДП. Биопленки характеризуются повышенной бактериальной ан-тибиотикорезистентностью, прежде всего связанной с затрудненным проникновением АБ к бактериальной клетке через слой экстрацеллю-лярного матрикса [17]. В нескольких исследованиях in vitro было показано, что N-ацетилцисте-ин тормозит формирование биопленок и продукцию экстрацеллюлярного матрикса различными бактериями, а также разрушает уже сформированный экстрацеллюлярный матрикс благодаря своей способности разрывать межмолекулярные дисульфидные соединения [18].
A. Macchi et al. применяли у 102 больных с часто рецидивирующими синуситами и тонзиллитами местные инстилляции ТГА, у 24 пациентов в этом исследовании при электронной микроскопии биоптатов слизистых оболочек околоносовых синусов и глоточных миндалин были выявлены биопленки, образованные S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus и Klebsiella pneumoniae [19]. В результате проводимого лечения через 10 дней клиническое и микробиологическое выздоровление было достигнуто у 87,5% больных (среди которых было 65 па-
циентов с рецидивирующим риносинуситом с >4 эпизодами обострений в год). Более того, у 84,6% больных после терапии не было выявлено рецидивов в течение следующих 6 мес. Основным недостатком данного исследования является отсутствие группы сравнения, однако полученные результаты доказывают, что местное использование ТГА без применения системных АБ позволяет получить хорошие клинические результаты и, вероятно, снизить частоту инфекционных обострений заболеваний верхних ДП.
В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с участием 180 пациентов с острым бронхитом либо обострением хронического бронхита ингаляции ТГА позволили уменьшить выраженность кашля и улучшить отхожде-ние мокроты. Через 6 сут лечения кашель на фоне ингаляций ТГА полностью купировался у 82% больных основной группы и у 65% больных в группе сравнения (тиамфеникола глицинат гидрохлорид) при хорошей переносимости [20].
Еще в одном крупном исследовании A. Serra et al. с участием 398 больных в возрасте от 18 до 75 лет с рецидивирующими инфекциями верхних ДП (риносинуситы, фарингиты, тонзиллиты, отиты) ингаляционный ТГА получали 149 больных. Среди возбудителей инфекций были отмечены S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. Эффект лечения сравнивали с результатами применения стандартных режимов пероральной АБТ (амоксициллин + + клавулановая кислота, цефиксим, кларитро-мицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, тели-тромицин). Клинические симптомы были купированы в группе ингаляционной АБТ у 88% больных с фарингитами и тонзиллитами, у 91,7% больных со средним отитом и у 87% больных с риносинуситом по сравнению с 87,5; 88 и 85% пациентов, получавших лечение перораль-ными АБ, соответственно. Ни один возбудитель не имел резистентности к ТГА. Эрадикация возбудителя на фоне терапии ТГА была достигнута у 87,1 и 91,6% больных с легким и тяжелым течением риносинусита соответственно по сравнению с 75-80 и 88,8-95,2% больных (в зависимости от вида АБ) соответственно на фоне стандартной АБТ; у 91,6 и 90,2% больных с легким и тяжелым течением среднего отита соответственно по сравнению с 75-83,3 и 80,7-81,8% (в зависимости от вида АБ) соответственно на фоне лечения пероральными АБ; у 86,2 и 96,0% больных при легком и тяжелом течении фарингита/тонзиллита соответственно по сравнению с 86,6-87,5 и 89,4-96,0% (в зависимости от вида АБ) соответственно при проведении системной АБТ. Таким образом, клиническая и микробиологиче-
ская эффективность ингаляций ТГА практически не уступала эффективности стандартных системных АБ, при этом переносимость лечения была существенно лучше в группах больных, получавших ТГА [16].
Большинство исследователей рекомендуют начинать терапию ТГА с внутримышечного введения препарата в 1-е сутки лечения с последующим переходом на ингаляционный путь введения по 250-500 мг 2 раза в день. Общая длительность лечения, по данным опубликованных клинических исследований, составляет 10 дней [19].
В России ингаляционная форма ТГА оценивалась при лечении обострений бронхоэктатиче-ской болезни и ХОБЛ в открытом нерандомизированном клиническом исследовании; доза препарата составляла 500 мг/сут в 2 приема, общая продолжительность лечения - 6 дней [21]. Для оценки клинического эффекта использовали специальные вопросники и шкалы, позволяющие перевести качественные характеристики симптомов обострения в их количественные аналоги. Среди возбудителей обострений были выявлены S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, кроме того, у 4 больных ХОБЛ -P. aeruginosa. Через 6 дней лечения у пациентов, получавших ТГА, достоверно снизилась выраженность системного воспаления (по сывороточному уровню С-реактивного белка) и местного воспаления в бронхиальном дереве (по количеству лейкоцитов в мокроте), а также достигнута эрадикация возбудителей в мокроте, включая 2 больных с P. аeruginosa. Выраженность клинических симптомов также существенно снизилась. Ингаляции ТГА хорошо переносились больными и не вызывали снижения легочной функции.
Заключение
Ингаляционные АБ представляют собой важную и полезную альтернативу системным антибактериальным препаратам благодаря снижению риска развития побочных эффектов и достижению более высокой концентрации в ДП. С учетом неширокого выбора АБ, имеющих специально разработанные лекарственные формы для ингаляционного применения, раствор ТГА является одним из немногих доступных и эффективных комбинированных препаратов, в большинстве клинических ситуаций позволяющих не только получить антибактериальный эффект, но и одновременно улучшить клиренс мокроты ДП. Весьма вероятно, что последний эффект вносит вклад в антибактериальное действие ТГА, поскольку эффективная дренажная функция бронхиального дерева очень важна в лечении и
профилактике инфекционных обострений таких хронических заболеваний, как бронхоэктатиче-ская болезнь и ХОБЛ. Необходимо учитывать хорошую переносимость ингаляций ТГА и отсутствие опубликованных данных о развитии брон-хоспазма и других местных нежелательных реакций при применении этого препарата.
Материал подготовлен при поддержке компании ООО "Замбон Фарма".
Список литературы
1. Provost KA, Frederick CA, Sethi S. Bacterial infection. In: Acute exacerbations of pulmonary diseases. ERS monograph. Burgel PR, Contoli M, López-Campos JL, editors. Sheffield, UK: European Respiratory Society; 2017: 97-113.
2. Cole P. Host-microbe relationships in chronic respiratory infection. Respiration 1989;55(Suppl 1):5-8.
3. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax 2010;65(Suppl 1):i1-58.
4. Halpin DMG, Criner GJ, Papi A, Singh D, Anzueto A, Martinez FJ, Agusti AA, Vogelmeier CF. Global initiative for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease. The 2020 GOLD Science Committee Report on COVID-19 and chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2021 Jan;203(1):24-36.
5. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, Aliberti S, Marshall SE, Loebinger MR, Murris M, Cantón R, Torres A, Dima-kou K, De Soyza A, Hill AT, Haworth CS, Vendrell M, Ringshausen FC, Subotic D, Wilson R, Vilaró J, Stallberg B, Welte T, Rohde G, Blasi F, Elborn S, Almagro M, Timothy A, Ruddy T, Tonia T, Rigau D, Chalmers JD. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. The European Respiratory Journal 2017 Sep;50(3):1700629.
6. McShane PJ, Naureckas ET, Tino G, Strek ME. Non-cystic fi-brosis bronchiectasis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Sep;188(6):647-56.
7. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. МКБ 10: J44. Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (пересмотр каждые 3 года). М., 2018. 76 с. Доступно по: https://spulmo.ru/ upload/federal_klinicheskie_rekomendaciy_hobl.pdf. Ссылка активна на 25.04.2022.
8. Dhand R. The rationale and evidence for use of inhaled antibiotics to control pseudomonas aeruginosa infection in non-cystic fibrosis bronchiectasis. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery 2018 Jun;31(3):121-38.
9. Quon BS, Goss ChH, Ramsey BW. Inhaled antibiotics for lower airway infections. Annals of the American Thoracic Society 2014 Mar;11(3):425-34.
10. Smith S, Rowbotham NJ, Regan KH. Inhaled anti-pseu-domonal antibiotics for long-term therapy in cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2018 Mar;3(3):CD001021.
11. Brodt AM, Stovold E, Zhang L. Inhaled antibiotics for stable non-cystic fibrosis bronchiectasis: a systematic review. The European Respiratory Journal 2014 Aug;44(2):382-93.
12. Paredes Aller S, Quittner AL, Salathe MA, Schmid A. Assessing effects of inhaled antibiotics in adults with non-cystic fibrosis bronchiectasis - experiences from recent clinical trials. Expert Review of Respiratory Medicine 2018 Sep;12(9):769-82.
13. Авдеев С.Н., Карчевская Н.А. Первый опыт использования небулизированного тобрамицина при обострении бронхоэк-тазов. Пульмонология 2011;4:133-8.
14. Serisier DJ, Bilton D, De Soyza AT, Thompson PhJ, Kolbe J, Greville HW, Cipolla D, Bruinenberg P, Gonda I; ORBIT-2 investigators. Inhaled, dual release liposomal ciprofloxa-cin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Thorax 2013 Sep;68(9):812-7.
15. Xu F, He LL, Che LQ, Li W, Ying SM, Chen ZH, Shen HH. Aerosolized antibiotics for ventilator-associated pneumonia: a pairwise and Bayesian network meta-analysis. Critical Care 2018 Nov;22(1):301.
16. Serra A, Schito GC, Nicoletti G, Fadda G. A therapeutic approach in the treatment of infections of the upper airways: thi-amphenicol glycinate acetylcysteinate in sequential treatment (systemic-inhalatory route). International Journal of Immu-nopathology and Pharmacology 2007 Jul-Sep;20(3):607-17.
17. Del Pozo JL. Biofilm-related disease. Expert Reviews of Anti-infective Therapy 2018 Jan;16(1):51-65.
18. Schwandt LQ, Van Weissenbruch R, Stokroos I, Van der Mei HC, Busscher HJ, Albers FW. Prevention of biofilm formation by dairy products and N-acetylcysteine on voice pros-theses in an artificial throat. Acta Oto-Laryngologica 2004 Aug;124(6):726-31.
19. Macchi A, Ardito F, Marchese A, Schito GC, Fadda G. Efficacy of N-acetyl-cysteine in combination with thiamphenicol in sequential (intramuscular/aerosol) therapy of upper respiratory tract infections even when sustained by bacterial biofilms. Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 2006 Oct;18(5):507-13.
20. Grassi C, De Benedetto F. Recent clinical evidence of the efficacy and safety of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate and thiamphenicol glycinate. Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) 2002 Jun;14(3):279-84.
21. Овчаренко С.И., Капустина В.А. Эффективность и безопасность небулизированного тиамфеникола глицината ацетил-цистеината в лечении хронических заболеваний органов дыхания. Практическая медицина 2013;5(74):102-5.
Inhalation Therapy for the Lower Respiratory Airway Infections
S.Yu. Chikina and A.S. Belevskiy
Inhaled antibiotics play an important role in the therapy of acute and chronic lower and upper respiratory airway infections. Inhaled antibiotics have greatest valurs in the treatment of bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary disease. Many inhaled types of antibiotics are developed nowadays, but their spectrum is quite limited. It might be effective to use an inhaled form of thiamphenicol glycinate acetylcysteinate (TGA) in non-severe forms of acute infections and exacerbations of chronic airway infection. Usually, treatment with TGA, leads to clinical convalescence from the bacterial infection and, in many cases, to the elimination of bacterial agent from the airways, herewith there is no significant antibiotic resistance, and patients tolerates well this medication.
Key words: bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease, inhaled antibiotics, thiamphenicol glycinate acetylcysteinate.
