CC BY
2
DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-3s2-2-262-281
Цитирование: Орлова Р.В., Жабина А.С., Иванова А.К., Наталенко К.Е., Телетаева Г.М. Практие-ские рекомендации по лечению инфузионных реакций при проведении противоопухолевой лекарственной терапии. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 262-281.
ИНФУЗИОННЫЕ РЕАКЦИИ
Коллектив авторов: Орлова Р.В., Жабина А.С., Иванова А.К., Наталенко К.Е., Телетаева Г.М.
Ключевые слова: инфузионные реакции, премедикация, анафилаксия
1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Большинство противоопухолевых методов лечения сопряжены с риском развития инфузионных реакций (ИР), частота может увеличиваться при одновременном применении различных препаратов.
Инфузионные реакции относятся к неблагоприятным побочным реакциям типа В — дозонезависимые, непредсказуемые, не связанные с фармакологическим действием препарата, обычно купируются после отмены лечения. В основе патогенеза лежит индивидуальная чувствительность пациента — лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические (анафилактоидные) реакции. Аллергические реакции могут проявляться по типу гиперчувствительности немедленного типа и гиперчувствительности замедленного типа (табл. 1).
Таблица 1. Классификация реакций гиперчувствительности по Джейлу (Gell) и Кумбсу.
Тип реакции Фактор патогенеза Механизм патогенеза Клинический пример
I тип — анафилактический. Гиперчувствительность немедленного типа IgE IgG4 Анафилактические реакции: образование рецепторного комплекса ^Е (в4) — тучных клеток и базофилов ^ взаимодействие эпитопа аллергена с рецепторным комплексом ^ активация тучных клеток и базофилов ^ высвобождение медиаторов воспаления и других биологически активных веществ Анафилактический шок, поллинозы
Тип реакции Фактор патогенеза Механизм патогенеза Клинический пример
II тип — цито-токсический. Гиперчувствительность немедленного типа IgM IgG Цитолитические(цитотоксические) реакции: выработка цитотоксических антител ^ активация антителозависимого цитолиза Лекарственная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцито- пения, гемотранс- фузионные реакции
III тип — иммуно-комплексный. Гиперчувствительность немедленного типа IgM IgG Иммунокомплексные реакции: образование избытка иммунных комплексов ^ отложение иммунных комплексов на базальных мембранах, эндотелии и соединительнотканной строме ^ активация антителозависимой клеточно-опосре-дованной цитотоксичности ^ запуск иммунного воспаления Сывороточная болезнь, системные заболевания соединительной ткани, феномен Артюса, «легкое фермера»
IV тип — кле-точно-опосредованный. Гиперчувствительность замедленного типа Т-лимфо-циты Клеточно-опосредованные реакции: сенсибилизация Т-лимфоцитов ^ активация макрофага ^ запуск иммунного воспаления Кожно-аллергическая проба, контактная аллергия, белковая аллергия замедленного типа
В настоящее время для описания инфузионных реакций, возникших на введение
противоопухолевого препарата, используются следующие термины:
• Инфузионные реакции — неблагоприятные реакции на введение фармакологических или биологических веществ;
Реакция лекарственной гиперчувствительности (лекарственная аллергическая реакция) — неблагоприятная местная или общая реакция на воздействие аллергена (хотя, согласно СТСАЕ V. 5.0, рекомендуется использовать термин «инфузионные реакции», а не «аллергические реакции», если реакции связаны с инфузией);
• Анафилаксия — острая воспалительная реакция, возникающая в результате высвобождения гистамина и гистаминоподобных веществ из тучных клеток; является крайним проявлением аллергической реакции;
• Синдром высвобождения цитокинов — неблагоприятная реакция, вызванная за счет высвобождения цитокинов.
2. ДИАГНОСТИКА
2.1. Факторы риска
• Реакции чаще возникают при внутривенном введении по сравнению с пероральным или внутрибрюшинным введением;
• Быстрая инфузия препарата;
• Чаще возникают после нескольких циклов;
• Чаще у пациентов с предшествующей инфузионной реакцией на препарат того же химического класса;
• Наличие в анамнезе пищевой аллергии, аллергии на укусы пчел, клещей, рентгено-контрастные вещества;
• Наличие в анамнезе множественной лекарственной аллергии, независимо от класса препарата;
• Молодой возраст;
• Женский пол;
• Сопутствующие заболевания: хронические респираторные заболевания, сердечнососудистые заболевания, мастоцитоз или клональные нарушения тучных клеток и тяжелая атопическая болезнь;
• Прием некоторых препаратов для коррекции сопутствующей патологии: бета-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
• Синдром лизиса опухоли при большом опухолевом распространении;
• Некоторые противоопухолевые препараты (табл. 5).
2.2. Симптомы
Клинические проявления достаточно вариабельны. У 90% пациентов типичными проявлениями являются кожные симптомы (сыпь, гиперемия, крапивница, зуд), у 40% — респираторные симптомы (одышка, бронхоспазм), у 30-35% — абдоминальные симптомы (тошнота, рвота, спазмы, боли в животе, диарея) и сосудистые нарушения (гипотония, головокружение). Симптомы могут возникнуть в течение первых нескольких минут до нескольких часов после окончания инфузии. Чем быстрее развивается реакция, тем она тяжелее протекает.
Синдром выброса цитокинов клинически похож на реакцию гиперчувствительности I типа. Как правило, имеет легкую или среднюю степень тяжести и проявляется лихорадкой, ознобом, тахипноэ, головной, мышечной болью, гипотензией, сыпью и/или гипоксией; может также проявляться неврологическими и психическими нарушениями (судорогами, тремором, дисфазией, галлюцинациями, спутанностью сознания). Симптомы возникают в течение первых двух часов, чаще всего после первой инфузии.
Анафилаксия является наиболее серьезным осложнением, проявляется затруднением дыхания, головокружением, гипотонией, цианозом, потерей сознания, может привести к летальному исходу.
Анафилактическая реакция вероятна при наличии хотя бы одного из критериев:
• Острое начало болезни (минуты-часы) с вовлечением кожи и /или слизистых оболочек и хотя бы одного из следующих критериев:
- Респираторные нарушения (диспноэ, одышка/бронхоспазм, стридор, гипоксемия
- Снижение АД (гипотония, коллапс, обморок).
• Два признака или более после контакта с предположительным аллергеном:
- Острая реакция со стороны кожи / слизистых
- Респираторные нарушения
- Снижение АД
- Гастроинтестинальные симптомы (боли, рвота). • Снижение АД после контакта с аллергеном:
- Снижение АД после введения известного для пациента аллергена (минуты-часы). У взрослых систолическое АД < 90 мм Hg или снижение на > 30% от рабочего АД.
Обычно инфузионные реакции на таксаны или моноклональные антитела возникают в течение 1-й или 2-й инфузии, в то время как на соединения платины — через несколько циклов.
3. КЛАССИФИКАЦИЯ ИНФУЗИОННЫХ РЕАКЦИЙ ПО СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
Для оценки тяжести инфузионной реакции используется шкала оценки инфузионных реакций, а также отдельные шкалы оценки аллергических реакций (которые подходят для неинфузионных препаратов) и анафилаксии «Общих терминологических критериев нежелательных явлений» (CTCAE, версия 5, 2017 год) национального института рака (NCI) (табл. 2-5).
Таблица 2. Инфузионные реакции NCI CTCAE v5.0.
1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень
Легкая реакция, прерывание инфузии не показано, не требуется медицинское вмешательство/терапия Показано прерывание вызвавшей нарушение терапии или инфузии. Симптоматическое лечение включает применение антигистаминных препаратов, НПВС, обезболивающие препараты, внутривенные растворы. Профилактическое лечение показано на срок менее 24 часов или равный этому Длительная реакция на терапию, при которой не происходит быстрого улучшения состояния в ответ на лечение и прерывание вызвавшей нарушение терапии. Рецидив симптомов после первоначального улучшения. Госпитализация показана в связи с осложнениями, например, почечной недостаточностью Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство Смерть
Таблица 3. Аллергические реакции NCI CTCAE v5.0.
1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень
Не требуется системная терапия Требуется прием табле-тированных препаратов Бронхоспазм. Госпитализация показана при других клинических проявлениях. Показана внутривенная терапия Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство Смерть
Таблица 4. Анафилаксия N0 СТСАЕ v5.0.
1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень
Симптоматический бронхоспазм с крапивницей или без нее. Показано внутривенная терапия. Отек, связанный с аллергией/ангионевротический отек. Артериальная гипотензия Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство Смерть
Таблица 5. Синдром высвобождения цитокинов N0 СТСАЕ v5.0.
1 степень 2 степень 3 степень 4 степень 5 степень
Лихорадка с или без системных реакций Гипотезния, купирующаяся введением жидкости. Гипоксия, купирующаяся < 40% кислородотерапией Гипотензия, купирующаяся одним вазопрессором. Гипоксия, купирующаяся > 40% кислородо-терапией Угрожающие жизни последствия. Показано срочное вмешательство Смерть
4. ЛЕЧЕНИЕ
4.1. Наблюдение во время введения
• Измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений
• При развитии ИР прекратить введение препаратов!
• Необходимо быстрое распознавание и немедленная медицинская помощь, при подозрении на анафилаксию — вызов реаниматолога, решение вопроса о переводе пациента в ОРиТ
4.2. Коррекция ИР
Рисунок 1. Алгоритм коррекции ИР.
4.3. Коррекция синдрома высвобождения цитокинов
Синдром высвобождения цитокинов отличается от других реакций, связанных с инфузией, и может быть купирован с помощью:
• кратковременного прекращения инфузии;
• симптоматической терапии:
• Н2-гистаминоблокаторов;
• глюкокортикостероидов в дозе 1-2 мг /кг веса (расчет дозы по преднизолону);
• жаропонижающих средств.
После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить с 50 % скоростью и титровать до переносимости.
4.4. Последующая реакция
• Следует контролировать жизненно важные показатели и контролировать симптомы рецидива ИР;
• После тяжелой ИР рекомендуется тщательное наблюдение в течение 24 ч в условиях
4.5. Повторное назначение препаратов
Тяжесть и характер реакции будут определять решение о возобновлении лечения, основанное на клинических факторах, таких как риск серьезной повторной реакции и потенциальная клиническая польза от дальнейшего лечения. После устранения всех симптомов повторное назначение с уменьшенной скоростью инфузии и дополнительной премедикацией (кортикостероиды и Н2-гистаминоблокаторы) обычно оказывается успешным. Однако от повторного назначения препаратов после ИР 3 степени тяжести по CTCAE или выше следует воздержаться. Также, пациентам, у которых наблюдается тяжелая гиперчувствительность к таксанам, не следует повторно назначать эти препараты.
При рецидивах ИР на фоне премедикации в опытных центрах могут применяться протоколы снижения чувствительности к определенным препаратам. При проведении десенсибилизации вводят начальную небольшую разведенную дозу препарата с увеличенным временем введения и постепенным увеличением дозы. Десенсибилизация вызывает толерантность к лекарственному средству лишь временно.
При развитии инфузионных реакций на фоне терапии ингибиторами контрольных точек в последующем рекомендована премедикация парацетамолом, димедролом и Н2-гистаминоблокаторами. При реакциях 2 степени тяжести рекомендовано рассмотреть возможность премедикации глюкокортикостероидами. При реакциях 3-4 степени тяжести рекомендовано сменить класс ингибиторов контрольных точек.
5. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ ИНФУЗИОННЫЕ РЕАКЦИИ
5.1. Химиотерапия
Острая реакция на химиотерапевтические препараты встречается нечасто и обычно протекает в легкой форме, но некоторые препараты, такие как платина, таксаны и другие, по-прежнему имеют значительную частоту возникновения ИР. Физиопатология, клинические проявления, начало заболевания и лечение различны. Схемы химиотерапии, сочетающие различные препараты, очень распространены в онкологии, и крайне важно распознать особенности ИР, чтобы определить, какой препарат с наибольшей вероятностью вызвал его, и действовать соответствующим образом. Примеры характеристик и ведения ИР при применении различных химиотерапевтических препаратов приведены в табл. 7.
ОРиТ.
Антрациклины
Антрациклины редко вызывают ИР, большинство реакций протекают в легкой форме. Частота развития ИР выше при применении пегилированного липосомального доксорубицина и даунорубицина (около 7-11 % пациентов). Активация комплемента может играть ключевую роль в реакции гиперчувствительности на пегилированный липосомальный доксорубицин. О реакции гиперчувствительности, опосредованной ^Е, сообщается редко.
Производные платины
ИР на фоне производных платины чаще ^Е-опосредованные и связаны с повторным воздействием агента. Сообщалось о высокой частоте анафилактических реакций (до 10-27 %). Реакции замедленного типа (IV типа) также описаны при применении препаратов платины. Частота реакций гиперчувствительности при применении карбо-платина составляет около 12%, и развиваются они в основном у пациентов, которые длительное время получали лечение карбоплатином. Интервал повторного лечения менее 2 лет увеличивает риск развития ИР.
Оксалиплатин редко вызывает ИР (в 0,5-25% случаев), а максимальная частота ИР наблюдается при седьмом-восьмом введении. Первая ИР при применении оксалипла-тина обычно протекает в легкой форме, но при повторном назначении может усилиться. Примерно у 50 % пациентов, повторно получавших препараты платины, наблюдаются рецидивы ИР, несмотря на премедикацию.
Для пациентов, у которых развивается острая ларингофарингеальная дизестезия во время или после инфузии оксалиплатина, для улучшения симптомов достаточно повысить температуру в палате, никаких других мер не требуется.
Таксаны
Побочные реакции при применении паклитаксела наблюдаются до 30 % пациентов, однако длительная инфузия препарата и премедикация снижают частоту тяжелых реакций до 2-4%. Считается, что реакции на таксаны являются анафилактоидными, не опосредуемыми ^Е, вероятно, из-за прямого высвобождения медиаторов тучными клетками, таких как гистамин и триптаза. Неясно, являются ли реакции на паклитаксел результатом неиммунного действия препарата или вспомогательного вещества-эмульгатора, добавляемого для солюбилизации препарата. Неполное смешивание паклитаксела и эмульгатора перед введением может привести к активации комплемента, что объясняет быструю реакцию при первом использовании. В отношении доцетаксела было высказано предположение, что это может быть вызвано вспомогательным веществом полисорбат-80.
Все пациенты должны получать премедикацию глюкокортикостероидами и анти-гистаминными препаратами перед введением таксанов (табл. 6).
Таблица 6. Премедикация перед введением таксанов.
Препарат Премедикация
Паклитаксел Дексаметазон 20 мг внутрь или в/в за 12 и 6 часов или в/в за 30-60 минут до введения однократно
Дифенгидрамин 50 мг в/в за 30-60 минут до введения
Циметидин или Ранитидин 300 мг в/в за 30-60 минут до введения 50 мг в/в за 30-60 минут до введения
Доцетаксел Дексаметазон (стандартная премедикация) 16 мг внутрь или в/в (по 8 мг х2 раза в сутки) в течение 3 дней (начиная за 1 день до введения доцетаксела)
Дексаметазон (премеди-кация у пациентов с РПЖ на терапии преднизолоном) 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до введения
В рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность и частота развития ИР на фоне введения паклитаксела с премедикацией дексаметазоном перорально и внутривенно. Не было получено разницы в частоте ИР, однако отмечалось меньшее количество побочных явлений дексаметазона при внутривенном введении. После ИР, несмотря на адекватную премедикацию антигистаминными препаратами и глюко-кортикостероидами, у 40% пациентов развиваются ИР 1-2 степени и примерно у 1-2% пациентов — 3 степени.
Таблица 7. Характеристика и лечение ИР на фоне введения цитостатиков.
Препарат Частота ИР Манифестация Симптомы Профилактика Коррекция ИР
Антра- 7-11% Большинство Боль в груди, Медленная инфу- Степень 1/2:
циклины при при- ИР зуд, обморок, зия. Премедикация остановить или за-
менении возникают гиперемия, рутинно медлить инфузию.
пегилирован- при первой озноб, не требуется Симптоматическая
ноголипо- инфузии лихорадка, терапия.
сомального крапивница, Степень 3/4:
доксоруби- ангионев- остановить инфу-
цина и дауно- ротический зию, агрессивная
рубицина отек, сыпь, симптоматическая
тахикардия, терапия.
артериальная Рассмотреть
гипотензия, десенсибилизацию
одышка,
тошнота,
рвота, голов-
ная боль, боли
в спине
Манифес-
Препарат Частота ИР тация Симптомы Профилактика Коррекция ИР
Аспараги- 60% реакций Обычно Зуд, одышка, Ранитидин 50 мг Степень 1/2:
наза гиперчувстви- после сыпь, крапив- в/в илм хлоро- остановить или за-
тельности нескольких ница, боль пирамин 25 мг в/в. медлить инфузию.
10% тяжелых введений, в животе, Глюкокортико- Симптоматическая
реакций в течение бронхоспазм, стероиды терапия.
1 часа после артериальная 1-2 мг/кг (расчет Степень 3/4:
введения. гипотензия, по преднизолону) остановить инфу-
Осторожно ангионевро- каждые 6 часов. зию, агрессивная
при ретрит- тический отек, симптоматическая
ментах. ларингоспазм. терапия. Рассмотреть замену на пэгас-паргазу.
Блео- 1% Немедленная Гипотензия, Из-за возмож- Степень 1/2:
мицин или отсро- спутанность ности развития остановить или за-
ченная сознания, анафилактоидной медлить инфузию.
на несколько лихо- реакции пациентов Симптоматическая
часов радка, озноб, с лимфомой терапия.
реакция, одышка. следует лечить Степень 3/4:
обычно после с редукцией на остановить инфу-
1 или 2 вве- 2 еди- зию, агрессивная
дения ницы или меньше для первых 2 доз. Если ИР не возникает, то можно придерживаться обычной схемы дозирования симптоматическая терапия.
Карбо- 12% реакций Сильно Сыпь, зуд, Глюкокортико- Степень 1/2:
платин гиперчувстви- варьируется эритема стероиды остановить или за-
тельности (от минут на ладонях и антагонисты медлить инфузию.
до часов). и подошвах, Н1/Н2 рецепторов Симптоматическая
Риск спазмы обычно не реко- терапия.
возрастает в животе, мендуются. Степень 3/4:
сувеличе- отек лица, Рассмотреть остановить инфу-
нием куму- бронхоспазм, у пациентов зию, агрессивная
лятивных артериальная с высоким риском симптоматическая
доз. Самая гипотензия, развития ИР. терапия.
высокая тахикардия, Возможно раз- Рассмотреть
заболе- одышка, боль витие ИР на фоне десенсибилизацию
ваемость в груди. премедикации.
на 8 цикле.
Манифес-
Препарат Частота ИР тация Симптомы Профилактика Коррекция ИР
Доце- 30% ИР Первое Гипотензия, Стандартное Степень 1/2:
таксел без премеди- или второе одышка, назначение: остановить или за-
кации. введение, бронхоспазм, пероральный медлить инфузию.
2% тяжелых в течение крапив- прием дексамета- Симптоматическая
реакций первых ница, кожные зона в дозе 8 мг терапия.
на фоне пре- 10 минут реакции, в течение 3 дней Степень 3/4:
медикации введения. ангионевро- (начиная за 1 день остановить инфу-
тический отек, до приема зию, агрессивная
приливы, зуд, доцетаксела). симптоматическая
тахикардия, Рак предста- терапия.
боль в груди тельной железы Рассмотреть
или спине. при дополнитель- десенсибилизацию
ном назначении
преднизолона:
пероральный
дексаметазона
8 мг за 12, 3 и 1 час
до начала
инфузии.
Этопозид Анафилак- Обычно Гипотензия, Медленная Степень 1/2:
тические после лихо- инфузия остановить или за-
реакции первого радка, озноб, за 30-60 минут. медлить инфузию.
в 1-3% введения крапивница, Ранитидин 50 мг Симптоматическая
бронхоспазм, в/в илм хлоро- терапия.
ангионевро- пирамин 25 мг в/в. Степень 3/4:
тический отек, Глюкокортико- остановить инфу-
дискомфорт стероиды зию, агрессивная
в груди. 1-2 мг/кг (расчет симптоматическая
по преднизолону) терапия.
каждые 6 часов. Рассмотреть
десенсибилизацию
Оксали- 0,5-25% В течение Потливость, Глюкокортико- Степень 1/2:
платин реакций первых слезотечение, стероиды остановить или за-
гиперчувстви- 60 минут зуд, сыпь, и антагонисты медлить инфузию.
тельности. после начала боль в спине H1/H2 рецепторов Симптоматическая
< 1% тяжелых инфузии или груди, обычно не реко- терапия.
реакций (обычно спазм гор- мендуются. Степень 3/4:
5-10 минут). тани, одышка, Рассмотреть остановить инфу-
Выше лихорадка, у пациентов зию, агрессивная
вероятность крапивница, с высоким риском симптоматическая
на 7-8 ци- бронхоспазм, развития ИР. терапия.
клах артериальная Возможно раз- Рассмотреть
гипотензия. витие ИР на фоне десенсибилизацию
премедикации.
Манифес-
Препарат Частота ИР тация Симптомы Профилактика Коррекция ИР
Пакли- 30% ИР Возникает Гиперемия, 20 мг декса- Степень 1/2:
таксел без премеди- при первом кожные метазона и 50 мг остановить или за-
кации. или втором реакции, димедрола внутри- медлить инфузию.
Тяжелые введении одышка, венно и антагонист Симптоматическая
анафилак- в течение артериальная Н2-рецепторов терапия.
тические первых гипотензия, (ранитидин 50 мг Степень 3/4:
реакции 10 минут тахикардия, или циметидин остановить инфу-
в 2-4% инфузии бронхоспазм, 300 мг внутри- зию, агрессивная
ангионевро- венно) за 30 мин симптоматическая
тический отек, до инфузии пакли- терапия.
крапивница. таксела При острой
ларинго-
фарингеальной
дизестезии:
повысьте темпе-
ратуру в палате
при возможности,
внутривенной
терапии не требу-
ется, оксалиплатин
следует вводить
в течение 6 ч.
Рассмотреть
десенсибилизацию
Прокар- 6-18%. Большинство Лихорадка, При развитии ИР Степень 1/2:
базин Выше ИР возникает макулопапу- премедикация остановить или за-
при сочетан- на фоне лезная сыпь, глюкокортико- медлить инфузию.
ном исполь- первых крапивница, стероидами Симптоматическая
зовании введений ангионевро- не эффективна терапия.
с антикон- тический отек, Степень 3/4:
вульсантами лихорадка, остановить инфу-
токсический зию, агрессивная
эпидермаль- симптоматическая
ный некролиз. терапия.
5.2. Моноклональные антитела.
Моноклональные антитела (МКА) — это неэндогенные белки, которые могут вызывать все четыре вида реакций гиперчувствительности. Химерные МКА состоят из мышиного компонента, который является основной мишенью и человеческого Fc Ig, который снижает иммуногенность антитела. В гуманизированных антителах человеческая часть составляет более 90% антител. Полностью человеческие антитела являются 100% человеческими. Несмотря на разное строение МКА, корреляции между инфузионными осложнениями, возникающими на фоне их введения в зависимости от их состава продемонстрировано не было. Вероятность возникновения ИР снижается с каждым последующим циклом лечения. Характерным побочным эффектом МКА является неаллергическая ИР, вызванная высвобождением цитокинов в течение первых часов после инфузии. Считается,
что взаимодействие МКА с мишенью может привести к высвобождению цитокинов, которые вызывают ряд симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при аллергических реакциях гиперчувствительности I типа, однако, в отличии от них симптомы при ИР на введение МКА проявляются меньше с каждой последующей дозой. Реже МКА могут вызывать аллергические ИР (табл. 8).
Цетуксимаб
Цетуксимаб представляет собой химерное МКА IgG1, нацеленное на рецептор эпи-дермального фактора роста (EGFR). Инфузионные реакции могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу или представлять собой синдром высвобождения цитокинов. Частота анафилактических реакций довольно мала. Первую дозу следует вводить медленно, как минимум, в течении 2 часов, контролируя все жизненно важные показатели. Премедикация кортикостероидами в сочетании с антигистаминными препаратами снижает риск развития ИР 3 или 4 степени до 1%, тогда как при применение только антигистаминных препаратов до 4,7%.
Ритуксимаб
Ритуксимаб — это химерное МКА IgG1, целью которого является антиген CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Применение ритуксимаба сопряжено с высоким риском возникновения ИР, что может быть связано с высвобождением цитокинов из лимфоцитов, синдромом лизиса опухоли и развитием анафилактического типа реакции гиперчувствительности. Частота ИР при первом введении ритуксимаба составляет 77%, при последующих применениях возникновение ИР снижается. Тяжелые реакции возникают у 10% пациентов (80% при первой инфузии ритуксимаба) и обычно возникают у пациентов с высоким количеством циркулирующих лимфоцитов, эти ИР обратимы при соответствующем вмешательстве. С целью профилактики возникновения ИР рекомендуются медленная начальная скорость инфузии, а также премедикация, состоящая из жаропонижающих и антигистаминных препаратов. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой имеют более высокий риск возникновения тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. Следует снизить скорость инфузии при первом введении ритуксимаба у этих пациентов или разделить дозу на 2 дня в течение первого цикла и любых последующих циклах, если количество лимфоцитов сохраняется > 25 х 109 / л.
Трастузумаб
Трастузумаб представляет собой рекомбинантное ДНК-производное гуманизированное МКА, которое избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом рецептора 2 эпи-дермального фактора роста человека (HER2). Большинство ИР протекают в легкой форме и возникают при первой инфузии. Частота ИР снижается при последующих инфузиях. Тяжелые ИР, включая анафилаксию, встречаются редко. При 1 и 2 степени реакций, после купирования симптомов, инфузию трастузумаба можно возобновить.
5.3. Иммунотерапия
Введение иммунопрепаратов редко приводит к возникновению ИР и большинство из них легкой или умеренной степени. При использовании иммунопрепаратов, блокирующих путь PD-1 /PD-L1 ИР возникают в < 1% случаев, но при добавлении пептидной вакцины к ниволумабу частота развития ИР возрастает более чем на 20%, это связано с выбросом цитокинов и неспецифической активацией иммунного ответа. Публикаций об этих нежелательных явлениях очень мало. Ретроспективное исследование, сравнивающее частоту возникновения инфузионных реакций на введение CTLA-4-блокирую-щих антител (ипилимумаб) у пациентов, которые получали дозу 3 или 10 мг/кг (в течение 90 или 30 минут), показало, что ИР на ипилимумаб чаще возникает после первой дозы, предполагая, что первая доза является сенсибилизирующей.
В табл. 8 приведены примеры характеристик некоторых иммунотерапевтических препаратов и МКА и рекомендации по лечению ИР
Таблица 8. Характеристика и лечение ИР на фоне введения некоторых моноклональных антител, иммунопрепаратов.
Препарат Частота встречаемости Жалобы/симптомы Профилактика Лечение
Авелумаб Тяжелые реакции в 2,7% Повышение температуры тела, озноб, покраснение кожи, снижение АД, появление одышки, свистящего дыхания, боль в спине, боль в животе и сыпь. Перед первыми 4 инфузиями пациенту следует провести премедикацию анти-гистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития ИР, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача. Степень 1 /2: остановить или замедлить инфузию, симптоматическое лечение. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивное симптоматическое лечение. После купирования всех симптомов инфузию можно возобновить, за исключением серьезной реакции
Алемту-зумаб Тяжелые реакции в 3% Головная боль, головокружение, сыпь, лихорадка, тошнота, крапивница, зуд, бессонница, озноб, приливы, утомляемость, одышка, дискомфорт в грудной клетке, тахикардия. Можно вводить дробно. Премедикация: глюко-кортикостероиды (метил-преднизолон 1 г с 1-3 день) Антигистаминные препараты и/или жаропонижающие. Степень 1/2: остановить или замедлить инфузию, симптоматическое лечение. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивное симптоматическое лечение. После купирования всех симптомов инфузию можно возобновить, за исключением серьезной реакции
Частота
встречае- Жалобы/сим-
Препарат мости птомы Профилактика Лечение
Атезоли- Тяжелые Озноб, зуд, Премедикация не рекомен- Степень 1/2: остановить
зумаб реакции гиперемия, дуется, но при развитии или замедлить инфузию,
1-2% одышка, отек, ИР на ИКТ1 в последующем симптоматическое
головокружение, рекомендована пре- лечение.
лихорадка, боль. медикация парацетамолом, Степень 3/4: остановить
димедролом и антагонистом инфузию, агрессивное
Н2-рецепторов, при симптоматическое
реакциях 2 степени тяжести лечение, окончательно
рекомендовано рассмотреть прекратить инфузию.
возможность премедикации
глюкокортикостероидами,
при реакциях 3-4 степени
тяжести рекомендовано
сменить класс ИКТ.
Беваци- ИР при Одышка, при- Первую дозу препарата Степень 1/2: остановить
зумаб первом ливы, сыпь, рекомендуется вводить или замедлить инфузию,
введении изменения в течении 90 мин, последую- симптоматическое
в < 3% артериального щие — в течении 30-60 мин. лечение.
случаев; давления, боль Премедикация не рекомен- Степень 3/4: остановить
тяжелые в груди, озноб, дуется инфузию, агрессивное
реакции тошнота, симптоматическое лече-
в < 1% рвота. ние. После купирования
случаев всех симптомов инфузию
можно возобновить
с более медленной ско-
ростью, за исключением
серьезной реакции
Блинату- ИР Лихорадка, Дексаметазон 20 мг Степень 1/2: остановить
момаб в 44-67%. астения, голов- в/в за 1 час до инфузии или замедлить инфузию,
Тяжелые ная боль, препарата. Рекомендуется симптоматическое
реакции артериальная жаропонижающее в течение лечение.
в 0,5% гипотензия, первых 48 часов каждого 3 степень: остановить
случаев тошнота, цикла. инфузию, агрессивное
Среднее ДВС-синдром симптоматическое лече-
время ние. После устранения
до начала всех симптомов лечение
ИР — можно возобновить в дозе
2 дня. 9 мкг/день. Увеличить
до 28 мкг/день через
7 дней, если реакция
не повторится.
Степень 4: окончательно
прекратить введение
препарата.
1 Ингибиторы контрольных точек.
Частота
встречае- Жалобы/сим-
Препарат мости птомы Профилактика Лечение
Брентук- 11-15%, Головная боль, Если ИР возникла, то при Степень 1/2:остановить
симаб в основ- сыпь, боль следующем введении или замедлить инфузию,
ведотин ном в спине, рвота, препарата рекомендована симптоматическое
1-2 сте- озноб, тошнота, премедикация: парацетамол, лечение.
пени. одышка, зуд, антигистаминный препарат 3 степень: остановить
кашель. и глюкокортикостероиды инфузию, агрессивное
симптоматическое
лечение, после купиро-
вания всех симптомов
инфузию можно возоб-
новить с более медленной
скоростью.
4 степень: окончательное
прекращение
Дарату- ИР Заложенность Премедикация за 1 ч Степень 1/2:остановить
мумаб возникает носа, озноб, до каждой инфузии: или замедлить инфузию,
в 40-50% кашель, аллер- в/в метилпреднизолон симптоматическое
случаев, гический ринит, 100 мг или эквивалент, пер- лечение.
от самых раздражение оральные жаропонижающие Как только пациент
легких до горла, одышка (парацетамол 650-1000 мг) стабилизируется,
средней и тошнота. Реже: или антигистаминные инфузию следует возоб-
степени бронхоспазм, препараты (дифенгидрамин новить на /
тяжести. артериальная 25-50 мг или эквивалент). скорости и титруют
82-95% гипертензия После второй инфузии до толерантности.
при и гипоксия доза в/в глюкокортикосте- 3 степень: остановить
первой роида может быть снижена инфузию, агрессивное сим-
инфузии. до 60 мг метилпреднизо- птоматическое лечение.
лона. Если степень снизится
Постинфузионное лечение: до 2-лечение можно воз-
перорально глюкокор- обновить в / скорости
тикостероиды: 20 мг и титровать до толерант-
метилпреднизолон или ности. Если степень 3 при
эквивалент в течении 2 дней последующей инфузии,
после инфузии окончательно прекратите.
4 степень: окончательное
прекращение.
Дурва- ИР у 1,9% Лихорадка, Премедикация не рекомен- Степень 1/2:остановить
лумаб паци- периферические дуется, но при развитии или замедлить инфузию,
ентов, отеки, крапив- ИР на ИКТ в последующем симптоматическое
тяжелые ница рекомендована пре- лечение.
у 0,3%. медикация парацетамолом, Степень 3/4: остановить
димедролом и антагонистом инфузию, агрессивное
Н2-рецепторов, при симптоматическое лече-
реакциях 2 степени тяжести ние. После купирования
рекомендовано рассмотреть всех симптомов инфузию
возможность премедикации можно возобновить,
глюкокортикостероидами, за исключением серьезной
при реакциях 3-4 степени реакции
тяжести рекомендовано
сменить класс ИКТ
Частота
встречае- Жалобы/сим-
Препарат мости птомы Профилактика Лечение
Ипили- ИР в 2-5% Зуд, макуло- Премедикация не рекомен- Степень 1/2: остановить
мумаб большин- папулезная дуется, но при развитии или замедлить инфузию,
ство сыпь, кашель, ИР на ИКТ* в последующем симптоматическое
2 степени. одышка, озноб, рекомендована пре- лечение.
Чаще ИР покраснение медикация парацетамолом, После наблюдения
после лица, груди, димедролом и антагонистом за пациентов можно
первой живота или Н2-рецепторов, при возобновить инфузию.
инфузии спины, боль. реакциях 2 степени тяжести рекомендовано рассмотреть возможность премедикации глюкокортикостероидами, при реакциях 3-4 степени тяжести рекомендовано сменить класс ИКТ Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивное симптоматическое лечение (включая кортикостероиды). Окончательное прекращение.
Ниволу- ИР в 5%, Покраснение Премедикация не рекомен- Степень 1/2: остановить
маб в том лица, дуется, но при развитии или замедлить инфузию,
числе крапивница, ИР на ИКТ* в последующем симптоматическое
3-4 сте- ангионевротиче- рекомендована пре- лечение.
пени. ский отек медикация парацетамолом, димедролом и антагонистом Н2-рецепторов, при реакциях 2 степени тяжести рекомендовано рассмотреть возможность премедикации глюкокортикостероидами, при реакциях 3-4 степени тяжести рекомендовано сменить класс ИКТ 3/4 степень: агрессивное симптоматическое лечение. Окончательное прекращение
Офату- ИР в 61% Бронхоспазм, Премедикация от 30 мин Степень 1/2: остановить
мумаб случаев, озноб, кашель, до 2 ч до офатумумаба: или замедлить инфузию,
большин- диарея, одышка, парацетамол 1 г перорально симптоматическое
ство — утомляемость, или в/в антигистаминные лечение. Перезапустите
1-2 сте- приливы, препараты (например, с / скоростью инфузии
пени. гипертония, дифенгидрамин 50 мг и титруйте до толерант-
Чаще ИР гипотензия, или цетиризин 10 мг), ности.
после тошнота, боль, в/в глюкокортико- 3 степень: остановить
первой отек легких, зуд, стероиды (преднизолон: инфузию. Агрессивное
инфузии. лихорадка, сыпь. при ранее нелеченном или рецидивирующем ХЛЛ 50 мг и при рефрактерном ХЛЛ 100 мг). Если при первой и второй инфузии ИР не возникает — доза глюкокортикостероидов может быть снижена или их введение отменено. симптоматическое лечение. Перезапустите со скоростью 1 2 мл/ч и титруйте до толерантности. 4 степень: окончательное прекращение.
Частота
встречае- Жалобы/сим-
Препарат мости птомы Профилактика Лечение
Панитут- ИР в 4% Озноб, Первое введение в течении Степень 1 /2: остановить
мумаб случаев, одышка, при- 60-90 мин, последующие или замедлить инфузию,
тяжелые ливы, изменения дозы в течении 30 мин. симптоматическое лече-
в < 1% артериального Премедикация не рекомен- ние, после купирования —
случаев давления, лихорадка, тахикардия, рвота, анафилаксия, ангиоедема, бронхоспазм дуется. возобновить инфузию с / скоростью. Уровень 3/4: окончательное прекращение.
Пембро- ИР в 3% Пирексия, озноб Премедикация не рекомен- Степень 1/2: остановить
лизумаб случаев, дуется, но при развитии или замедлить инфузию,
тяжелые ИР на ИКТ в последующем симптоматическое
в < 1% рекомендована пре- лечение.
случаев медикация парацетамолом, димедролом и антагонистом Н2-рецепторов, при реакциях 2 степени тяжести рекомендовано рассмотреть возможность премедикации глюкокортикостероидами, при реакциях 3-4 степени тяжести рекомендовано сменить класс ИКТ. Уровень 3/4: окончательное прекращение
Перту- ИР в 13%, Лихорадка, Премедикация Степень 1/2: остановить
зумаб большин- озноб, утомляе- не рекомендуется. Пациенты или замедлить инфузию,
ство мость, головная должны находиться под симптоматическое
реакций боль, астения, пристальным наблюдением лечение.
легкие, гиперчув- в течение 60 минут после Уровень 3/4: окончатель-
и в < 1% ствительность первой инфузии и не менее ное прекращение
случаев и рвота. 30 минут после последую-
3/4 сте- щих инфузий.
пени
Пролго- Тяжелых Слабость, лихо- Премедикация не рекомен- Степень 1/2: остановить
лимаб ИР радка, озноб, дуется, но при развитии или замедлить инфузию,
не заре- потливость, ИР на ИКТ в последующем симптоматическое
гистриро- гриппоподобный рекомендована пре- лечение.
вано синдром медикация парацетамолом, димедролом и антагонистом Н2-рецепторов, при реакциях 2 степени тяжести рекомендовано рассмотреть возможность премедикации глюкокортикостероидами, при реакциях 3-4 степени тяжести рекомендовано сменить класс ИКТ. Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивное симптоматическое лечение. После купирования всех симптомов инфузию можно возобновить, за исключением серьезной реакции
Частота
встречае- Жалобы/сим-
Препарат мости птомы Профилактика Лечение
Рамуци- ИР в 16% Озноб, боль Премедикация внутри- Степень 1/2:остановить
румаб случаев, в спине, дис- венным антагонистом гиста- или замедлить инфузию,
тяжелые комфорт в груди, миновых Н1-рецепторов симптоматическое
в < 1 % озноб, при- (например, дифенгидр- лечение.
случаев ливы, одышка, амином) перед каждой Степень 3/4: остановить
гипоксия, инфузией, при ИР 1 или инфузию, агрессивное
парестезия, 2 степени, рекомендуется симптоматическое лече-
бронхоспазм, премедикация дексамета- ние. После купирования
артериальная зоном и ацетаминофеном всех симптомов инфузию
гипотензия, над- перед каждой последующей можно возобновить
желудочковая инфузией. с более медленной ско-
тахикардия. ростью, за исключением серьезной реакции
Ритук- 77% Лихорадка, Рекомендована медленная Степень 1/2:остановить
симаб на первой озноб, сыпь, начальная скорость или замедлить инфузию,
инфузии. одышка, инфузии. Премедикация: симптоматическое
Тяжелые артериальная жаропонижающие лечение.
реакции гипотензия, и антигистаминные средства Степень 3/4: остановить
10%. тошнота, ринит, (например, парацетамол инфузию, агрессивное
крапивница, и дифенгидрамин). симптоматическое
зуд, астения, Глюкокортикостероиды лечение. После купиро-
ангиоедема, следует рассматривать вания — возобновить
бронхоспазм. при неходжкинской инфузию с 1 / 2 скоростью,
Может быть лимфоме и ХЛЛ. за исключением серьезной
связано Если высокая опухолевая реакции
с признаками нагрузка, рассмотрите
лизиса опухоли снижение скорости инфузии
синдром. в первое введение или дробное дозирование в течение 2 дней
Трасту- 20-40% Озноб, лихо- Первое введение в течении Степень 1/2:остановить
зумаб на первой радка, изменения 90 мин, последующие дозы или замедлить инфузию,
инфузии, артериального в течении 30 мин. симптоматическое
тяжелые давления, Премедикация не рекомен- лечение.
реакции бронхоспазм, дуется. Тримеперидин при ознобе.
< 1 %. зуд, одышка, свистящее дыхание, аритмия, ангиоедема Степень 3/4: остановить инфузию, агрессивное симптоматическое лечение. После купирования всех симптомов инфузию можно возобновить с более медленной скоростью, за исключением серьезной реакции.
Частота
встречае- Жалобы/сим-
Препарат мости птомы Профилактика Лечение
Цетук- ИР при Приливы, сыпь, Первая доза вводится Степень 1 /2: остановить
симаб первом лихорадка, за 90 минут. Премедикация или замедлить инфузию,
введе- крапивница, перед первой инфузией: симптоматическое
нии — озноб,бронхо- глюкокортикостероиды, лечение.
90% спазм, одышка, антигистаминные препа- Степень 3/4: остановить
Тяжелые — тошнота, раты. После второй инфузии инфузию, агрессивное
2-5%. рвота, изменения премедикация может симптоматическое лече-
артериального не проводится, если нет ИР ние. После купирования
давления, стено- всех симптомов инфузию
кардия, инфаркт можно возобновить
миокарда с более медленной скоростью, за исключением серьезной реакции
