Инфликсимаб (Ремикейд): возможности в лечении ревматоидного артрита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Инфликсимаб (Ремикейд) возможности в лечении ревматоидного артрита

Н.В. Чичасова

НИИ ревматологии РАМН, Москва

В статье рассматриваются возможности подавления активности и прогрессирования ревматоидного артрита (РА) при использовании инфликсимаба. Обсуждается место инфликсимаба в лечении больных на ранней и развернутой стадии РА с учетом современных международных рекомендаций.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, лечение, инфликсимаб.

Контакты: Наталия Владимировна Чичасова kafedraRheum@yandex.ru

INFLIXIMAB (REMICADE): POSSIBILITIES IN THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS

N.V. Chichasova

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper considers the possibilities of suppressing rheumatoid arthritis (RA) activity and progression in the use of infliximab. It discusses its place in the treatment of patients with early- and extended-stage RA with regard to the current international recommendations.

Key words: rheumatoid arthritis, treatment, infliximab.

Contact: Natalia Vladimirovna Chichasova kafedraRheum@yandex.ru

Эффективность инфликсимаба (ИФ, Ремикейд) моноклонального химерного (в молекуле 25% мышиного белка) антитела к фактору некроза опухоли а (ФНО а) при ревматоидном артрите (РА) и других ревматических заболеваниях, в том числе серонегативных спондилоар-тропатиях (болезни Бехтерева и псориатической артропа-тии [1, 2] при болезни Крона [3]), системных васкулитах [4], ювенильном артрите [5], СКВ и дермато-, полимиозите [6, 7], а также в лечении вторичного амилоидоза [8] в настоящее время хорошо изучена.

ФНО а — один из наиболее важных цитокинов в патогенезе РА и других воспалительных заболеваний опорнодвигательного аппарата. Повышение его продукции приводит к увеличению уровня других провоспалительных цитокинов (интерлейкина — ИЛ 1, 6 и др.), прохождение которых через печень вызывает повышение концентрации СРБ, фибриногена и других протеинов, отражающих интенсивность воспалительного процесса, и снижение уровня альбумина, трансферрина. Молекулярный механизм провоспалительного действия ФНО а определяется связыванием фактора транскрипции МБкВ, что приводит к пролиферации синовиальной ткани, привлечению лейкоцитов в зону воспаления, выбросу агрессивных металло-протеаз, активации остеокластов [9].

Показано также, что, помимо непосредственного связывания ФНО а, Ремикейд способен существенно снижать содержание ИЛ 6 при РА [10]. Подавление ИФ биологической активности ИЛ 6 сопровождается угнетением пролиферации активированных В-лимфоцитов и синтеза иммуноглобулинов, а также противовоспалительным действием за счет влияния на активацию молекул адгезии и хемотаксиса лейкоцитов одновременно со снижением активности си-

новиальных фибробластов и остеокластов, лежащей в основе деградации хряща и резорбции костной ткани. Кроме того, известно, что ИФ снижает содержание «наивных» В-лимфоцитов в циркулирующей крови при РА [11].

Важнейшие биологические эффекты ФНО приведены в табл. 1 (цит. по [12]) [13—16]. Наиболее эффективно блокирование ФНО а моноклональным антителом. Препарат с таким механизмом действия — ИФ (Ремикейд) — с успехом применяется в течение последних лет за рубежом и в России. Тактика лечения больных РА и место ингибиторов ФНО а в терапии РА активно обсуждаются.

В настоящее время основное внимание уделяется разработке стратегии лечения больных РА как в ранней, так и в развернутой стадии. В 2002 г. были опубликованы рекомендации АСЯ по ведению больных РА [17] (рис. 1, 2). В них впервые выделены обязанности врача первичного звена: ранняя диагностика, оценка исходной активности РА и структурных повреждений, определение прогноза. Лечение в соответствии с рекомендациями АСЯ 2002 г. начинают с обучения больного и последующего назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Во всех современных рекомендациях указано, что тактика ведения больного РА зависит от адекватности (или неадекватности) терапии. Таким образом, перед клиницистом стоят три основные тактические задачи: выбор препарата, оценка адекватности лечения на всех этапах и своевременная его коррекция.

Последние рекомендации АСЯ (2008) [18] по лечению больных РА БПВП и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) включают в себя характеристику основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Таблица 1. Биологические эффекты ФНО а

Мишень

Эффект

Клетки сосудистого эндотелия

Лимфоциты

Дендритные клетки

Нейтрофилы, тромбоциты

Фибробласты, синовиоциты

Провоспалительные цитокины

Провоспалительные хемокины

Другие провоспалительные медиаторы

Металлопротеиназы

Другие эффекты

Усиливает экспрессию молекул адгезии (ICAM 1, VCAM 1, E-селектин). Стимулирует ангиогенез, синтез тканевого фактора и подавляет синтез тромбомодулина: нарушение антикоагулянтной активности эндотелия

Усиливает взаимодействие CD 40 c CD 40-лигандом

Способствует созреванию клеток и их миграции из нелимфоидных органов во вторичные лимфоидные органы

Индуцирует их активацию

Индуцирует их пролиферацию

Индуцирует синтез ИЛ 1, 6, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора

Индуцирует синтез RANTES, ИЛ 8, MIP 1, MCP 1

Индуцирует синтез ПГЕ 2 (ЦОГ 2-зависимый механизм), лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, оксида азота и реактивных форм кислорода

Индуцирует синтез коллагеназы, желатиназы, стромелизина

Усиливает боль, индуцирует кахексию, лихорадку, мобилизует кальций из костей, модулирует апоптоз

ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthr Rheum 2002;46:328-46.

Рис. 1. Рекомендации ЛСЯ по лечению РА. Диагностика и главные цели лечения

1. Длительность РА: <6 мес (ранний РА), 6—24 мес (средняя продолжительность РА) и >24 мес (устоявшийся, длительный РА).

2. Активность болезни, которую определяют с помощью различных индексов (табл. 2, 3).

3. Наличие прогностически неблагоприятных признаков: активный РА с большим числом болезненных и припухших суставов; эрозии на ранней стадии болезни; повышение уровня РФ и/или антител к циклическому цитруллиниро-ванному пептиду (АЦЦП) [19, 20], СОЭ и/или СРБ [21, 22].

Отбор больных для назначения ГИБП является важным вопросом. Во всех современных рекомендациях указано, что ГИБП назначают при неадекватном ответе на БПВП, в большинстве стран Европы показанием для применения ГИБП является неэффективность (или недостаточный эф-

фект) двух БПВП в течение 6 мес (одним из них должен быть метотрексат — МТ), в некоторых странах — первого БПВП. Неадекватным или недостаточным считаются: 1) эффект терапии по критериям ACR <50% или сохранение умеренной активности РА по DAS 28 (3,2—5,1); 2) появление более двух новых эрозий за 12 мес даже при снижении активности РА до низкой; 3) нарастание титров серологических тестов (РФ, АЦЦП).

До последнего времени при проведении клинических исследований и в реальной практике использовались два метода оценки эффекта терапии: критерии EULAR [23] и критерии ACR [24]. Во время 11-го Ежегодного рабочего совещания (2009) [25], которое было посвящено достижениям в области целенаправленной терапии (11th Annual Workshop on Advances in Targeted Therapies), ревматологами ряда университетов Европы, Северной и Южной Америки, Австралии и Азии были выработаны обновленные положения о применении ГИБП. Группа экспертов пришла к заключению, что критерии эффективности терапии ACR нецелесообразно использовать при проведении клинических исследований или при длительном наблюдении больных. Предложены следующие валидизиро-ванные количественные показатели:

1) индексы DAS;

2) упрощенный индекс активности болезни — Simplified Disease Activity Index (SDAI) [26];

3) индекс клинической активности болезни — Clinical Disease Activity Index (CDAI) [27];

4) индекс нарушений дееспособности из опросника для быстрой оценки состояния здоровья (RAPID) — Health Assessment Questionnaire disability index (HAQ-DI);

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Рис. 2. Рекомендации ACR по лечению РА. Рекомендуемая стратегия после неудачи начальной терапии

5) визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) или шкалы Ики! для глобальной оценки эффективности терапии, боли пациентом или для глобальной оценки эффективности терапии врачом, другие валидизированные показатели оценки боли для контроля индивидуального лечения;

6) счет числа болезненных и/или припухших суставов;

7) лабораторные показатели (СРБ, СОЭ, РФ, АЦЦП).

Врач должен оценивать реакцию пациента на лечение с

помощью одного из трех первых указанных выше показателей (см. табл. 2) и остальных методов, что позволяет определить изменение в течении болезни у конкретного пациента на каждом этапе наблюдения. Эффективность терапии ИФ оценивают на 12-24-й неделе лечения, при достижении хорошего или умеренного эффекта по критериям БиЬАЯ [23].

Количественная оценка прогрессирования деструктивных изменений в мелких суставах трудоемка и требует специального обучения. Однако клиницист вполне может зарегистрировать появление новых эрозий на рентгенограммах, которые выполняют в процессе динамического наблюдения.

Таким образом, если назначение БПВП не дало результата, следует использовать комбинированную терапию БПВП с ГИБП. Согласно рекомендациям БиЬАЯ 2010 г. [28] в этих случаях применяют ингибиторы ФНО а.

В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) была показана высокая эффективность ИФ у больных с длительностью РА 8—10 лет [29—35]. Как известно, ИФ назначают в виде инфузий [36] в

дозе 3—5 мг/кг. Инфузии проводят по стандартной схеме на 0, 2, 6-й неделе и далее каждые 8 нед. Доза 3 мг/кг эффективна у большинства пациентов.

ИФ подавляет как проявления активности РА, так и прогрессирование структурных изменений в суставах кистей и стоп [37]. Эффект ИФ проявляется очень быстро [38], чаще всего уже в первые 24—48 ч [39]. Через 2—4 нед отмечается достоверное уменьшение клинических параметров активности и уровня острофазовых белков [31—33]. В течение следующих 12—24 нед эффект нарастает, после чего решается вопрос о необходимости коррекции терапии.

У части больных может отмечаться первичная неэффективность анти-ФНО а-терапии [29, 40, 41]. Отсутствие эффекта частично связывают с возникновением антител к ингибиторам ФНО а, хотя имеются пациенты, не ответившие на такую терапию и не имеющие нейтрализующих антител [42]. По данным в.М. ВаіІеИв и соавт. [43], у 16% больных, не ответивших на лечение ИФ, нейтрализующие антитела не выявлялись. Интересно, что при появлении нейтрализующих антител к ИФ более часто формируются и антитела к другому ингибитору ФНО а — адалимумабу [43]. Поэтому при первичной неэффективности ИФ возможно назначение другого ингибитора ФНО а либо ГИБП с другим механизмом действия (ритуксимаб, тоцилизумаб, аба-тацепт), что предпочтительнее [44].

При вторичной неэффективности, т. е. уменьшении эффективности препарата в ходе лечения, следует оценить ряд факторов:

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Таблица 2. Индексы для оценки активности РА

Параметр Индекс

CDAI SDAI DAS DAS 28

Число

припухших суставов

0-28

0-28

0-44

0-28

Число 0-28 0-28 0-53 0-28

болезненных суставов

Острофазовые параметры СРБ, mg/dl - СОЭ, lg СОЭ, lg

0-10 0,23-1,51 0,49-3,22

Оценка активности РА больным

Оценка активности РА врачом

ВАШ, см

ВАШ, см

ВАШ, см

ВАШ, см

Подсчет Подсчет не сразу Подсчет сразу Подсчет не сразу Подсчет не сразу

из-за СРБ из-за СОЭ из-за СОЭ

Ранг (минимальное- 0,1-86 6 7 - 0 0,23-9,87 0,49-9,4

максимальное значения

индекса)

I

Таблица 3.

Методы оценки активности РА*

Метод Ранг Активность РА

низкая умеренная высокая

DAS 28

SDAI

CDAI

RADAI

PAS/PASP

RAPID

0-9,4

0,1-86,0

0-76

0-10

0-10

0-30

<3,2

<11

<10

<2,2

<1,9

<6

>3,2<5,1

>11<26

>10<22

>2,2<4,9

>1,9<5,3

>6<12

>5,1

>26

>22

>4,9

>5,3

<12

Примечание. *- методы для подсчета разных индексов см.: http://www.interscience.wiley.cOm/jpages/0004-3591:1/suppmat/index.html).

PAS (Patient Activity Scale) - шкала активности по оценке больного;

RAPID (Routine Assessment of Patient Index Data) - индекс рутинного исследования больным.

Доля пациентов, продолжающих и прекративших лечение

— На терапии

■ Неэффективное т ь

■ Нежелательные явления

I I Различные причины

n=511 7-й год

Среднее значение DAS 28 3,0 Среднее значение HAQ 1,07 Больные с низкой активностью РА (DAS 28 <3,2), % 60,9

Больные с ремиссией (DAS 28 <2,6), % 45,5

Рис. 3. К 7 годам терапии каждый 3-й пациент продолжал успешное лечение ИФ (по данным Бельгийского регистра)

1) получает ли больной ИФ (Ре-микейд) в строгом соответствии с инструкцией;

2) получает ли больной терапию МТ регулярно и в достаточной дозе (20—30 мг/м2 в неделю);

3) не совпадает ли назначение Ре-микейда с отменой глюкокортикоидов (ГК). Синдром отмены может обусловить ухудшение состояния;

4) нет ли чрезмерной физической нагрузки на пораженные суставы в результате быстрого наступления эффекта.

Тем не менее эффект ИФ у большинства пациентов развивается быстро и сохраняется длительно. По данным Бельгийского регистра, через 4 года лечения ИФ препарат был отменен из-за отсутствия эффекта только у 13% больных РА [45], а через 7 лет — у 24% (рис. 3) [46]. При этом через 7 лет непрерывного применения ИФ у 45,5% больных регистрировалась ремиссия. По данным разных авторов (табл. 4), от 46 до 75% больных продолжают принимать ИФ 2 года.

Однако в связи с уменьшением эффекта при лечении ИФ у части больных (в 15% случаев это может быть связано с появлением нейтрализующих антител) следует рассмотреть возможность изменения терапии. Для усиления эффекта используют два варианта повышения дозы препарата: увеличение количества препарата в 1 инфузии либо уменьшение промежутков между инфузиями. В исследо-

вании ATTRACT было показано [47], что эффект ИФ прямо коррелирует с концентрацией препарата в сыворотке крови (рис. 4). Фармакокинетическая модель, построенная на данных исследования ATTRACT, подтвердила, что сокращение интервала между инфузиями повышает уровень ИФ в сыворотке лучше, чем простое повышение дозы на 100 мг. Поэтому данный подход следует избрать в качестве стратегии модификации дозы с целью повышения числа больных, ответивших на терапию ИФ.

В последних рекомендациях EULAR 2010 г. [28] особо обсуждается тактика ведения больных РА с тяжелым началом болезни и наличием прогностически неблагоприятных факторов, в частности большого количества болезненных и воспаленных суставов; эрозий в мелких суставах кистей и стоп на ранней стадии; высоких титров РФ и/или АЦЦП, повышения СОЭ и/или уровня СРБ. В соответствии с этими рекомендациями у больных без прогностически неблагоприятных признаков при отсутствии должного эффекта МТ можно использовать другие БПВП в виде монотерапии или в комбинации, а при наличии прогностически неблагоприятных факторов присоединять ГИБП. Действительно, имеются данные, что терапевтическая стратегия «step-up» (присоединение второго БПВП при недостаточном эффекте первого БПВП) увеличивает эффект терапии [48, 49]. Недавно опубликованы данные исследования Swefot [50]. У пациентов с ранним РА, у которых не удалось достичь низкой активности РА (258 из 487 больных), сравнивались добавление к МТ либо сульфасалази-на и гидроксихлорохина (130 больных), либо ИФ (128 больных). Первичной конечной точкой считалось достижение хорошего ответа на терапию по критериям EULAR через 12 мес. Первичные конечные точки были достигнуты у 32 из 130 больных, рандомизированных в группу сульфа-салазина и гидрохлорохина (25%) и у 50 из 128 пациентов, рандомизированных в группу ИФ (39%; отношение рисков составило 1,59 [95% ДИ 1,10—2,30], p=0,0160). Данные этого исследования свидетельствуют о том, что у больных с ранним РА при неуспешной терапии МТ добавление антагониста ФНО а к МТ клинически

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Таблица 4. Число больных, продолжающих терапию ИФ

через 1 и 2 года

Авторы Всего Число больных, % через 1 год через 2 года

M. Flendrie, 2003 120 58 -

P. Geborek, 2002 135 — 75

D. Wendling, 2005 41 74 67

R. Maini, 2004 428 73 -

M. Ostergaard, 2006 378 70

Y. Yazici, 2006 1632 - 50

O. Brocq, 2007 104 - 46

Примечание. Более половины больных продолжают лечение ИФ >2 лет.

80604020 0-

Концентрация ИФ в сыворотке (мг/мл)

■ <ACR 20 □ ACR 20 □ ACR 50 □ ACR 70

Доза ИФ, рекомендованная ЕМЕА, — 3—7,5мг/кг + МТ

ACR — Американская коллегия ревматологов, ЕМЕА — Европейский комитет

по лекарственным средствам

54

25

11 11

<0,1 0,1-1 >1-10 >10

43

30

34

13 13

19

23 24

25 26

29

21

Рис. 4. Чем выше концентрация ИФ в сыворотке, тем лучше ответ по критериям

ACR [47]

Рис. 5. Эффект комбинированной терапии ИФ, по данным исследования ASPIRE

[52] (n=363)

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Таблица 5. Многофакторный анализ для выявления быстропрогрессирующего РА (по результатам исследования ASPIRE) [51]

Исходный уровень МТ+ плацебо ИФН + МТ р

СРБ и СОЭ (М, SD) (М, SD)

Высокий: 4,71 0,63 <0,001

СРБ >0,8 мг% SD 10,69 SD 6,76

или СОЭ >15-20 мм/ч (м/ж) (n=152) (n=401)

Высокий: 3,03 0,26 0,003

СРБ >0,8 мг% SD 8,68 SD 4,27

СОЭ >15-20 мм/ч (м/ж) (n=77) (n=207)

Нормальный: 1,81 0,21 Н. д

СРБ <0,8 мг% SD 7,27 SD 3,18

СОЭ <15-20 мм/ч (м/ж) (n=49) (n=101)

Примечание. Н. д. - различия не достоверны.

более эффективно, чем добавление традиционных БПВП.

У больных с ранним РА при наличии прогностически неблагоприятных факторов можно начинать терапию сразу с комбинации МТ + ГИБП. В ряде РКИ подтверждается преимущество раннего назначения комби-

нации ИФ + МТ перед монотерапией МТ При лечении больных с ранней стадией РА (исследование ATTRACT) [51] показано достоверно большее подавление активности РА при добавлении ИФ к МТ по сравнению с монотерапией МТ.

В международном многоцентровом РКИ ASPIRE (Active Controlled Study of Patients receiving Infliximab for Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset) [49], включившем 1049 больных активным РА с длительностью болезни >3 мес и <3 лет, также показано отчетливое преимущество комбинации ИФ + МТ в подавлении активности и прогрессирования РА по сравнению с лечением только МТ (рис. 5). У больных с умеренной и высокой активностью при раннем РА (<3 лет) отмечено:

• подавление прогрессирования: сохранение отсутствия эрозий при счете 0 к началу терапии и обеспечение отсутст-

Таблица 6. Противопоказания к назначению ГИБП

Орган, система Абатацепт Ингибиторы ФНО а Ритуксимаб

Инфекциохные болезни и пневмонит

Острые серьезные бактериальные инфекции, х х х

требующие назначения антибиотиков

Инфекции верхних дыхательных путей х х х

с температурой тела >37,5 °С

Инфицированные повреждения кожи х х х

Латентный ТБ до начала лечения или активный ТБ х х х

до окончания стандартного курса лечения

Активная грибковая инфекция х х х

Сердечно-сосудистые заболевания

Умеренная/тяжелая ЗСН (III—IV класс) и фракция выброса левого желудочка < 50%

х

Гепатобилиарная система

Острый гепатит В/С вирусной этиологии х х х

Хронический гепатит В у получающих терапию: х

класс А по критериям Child-Turcotte х х -

класс В/С по критериям Child-Turcotte - - -

Хронический гепатит В у не получающих терапию: х -

класс А по критериям Child-Turcotte х - х

класс В/С по критериям Child-Turcotte - х -

Хронический гепатит С у получающих терапию: х -

класс А по критериям Child-Turcotte х х -

класс В/С по критериям Child-Turcotte х х -

Хронический гепатит С у не получающих терапию: -

класс А по критериям Child-Turcotte - - -

класс В/С по критериям Child-Turcotte _ - -

Примечание. ЗСН — застойная сердечная недостаточность; ТБ — туберкулез. Критерии повреждения печени СЫИ-Тигеойе базируются на балльной оценке уровня альбумина, асцита, уровня общего билирубина, протромбинового времени, энцефалопатии. У больных с изменениями класса С (счет баллов >10) прогноз на годичную выживаемость — около 50%, у больных с изменениями класса А или В прогноз на 5-летнюю выживаемость — 70—80%.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ASPIRE: больные, не получавшие ранее базисной терапии, ранний РА. ЧПС — число припухших суставов

ИФ + MT Монотерапия МТ

>17 8 11 14 33 40 47

10-17 8 10 13 31 38 45 3

<10 7 9 12 29 35 42

Оценка ЧПС по 28 >17 6 8 10 17 22 27 СРБ, мг%

10-17 6 7 10 16 20 25 0,6-3

суставам <10 5 7 9 15 19 23

>17 4 6 8 8 11 14

10-17 4 5 7 7 10 12 <0,6

<10 4 5 6 7 9 11

<80 80-200 >200 <80 80-200 >200

Уровень РФ, Ед/мл Уровень РФ, Ед/мл

Риск быстропрогрессирующего РА

<10%

10-20%

20-30%

30-40%

>40%

Рис. 6. Матричная модель предсказания быстропрогрессирующего РА

Рис. 7. Ответ на лечение ИФН по ACR 50 (а) и ACR 70 (б). ТЦЗ — тоцилизумаб

вия прогрессирования при наличии эрозий к началу терапии;

• выраженный эффект по критериям ACR 50, ACR 70, ACR 90 (сохранение ACR 70>6 мес);

• более выраженное (по данным предварительного анализа) подавление предикторов повышенного риска прогрессирования деструкции Реми-кейдом, чем при монотерапии МТ

Данные этого исследования позволили выделить прогностически неблагоприятные факторы, при наличии которых лечение МТ не сдерживает появление новых эрозий: исходное число эрозий (в модификации D. van der Hejide) >2,6; исходный уровень СРБ >0,6 мг/дл; исходный уровень СОЭ >28 мм/ч (по Вестергрену) и исходное число припухших суставов >3. Многофакторный анализ [53] показал, что даже при нормальном уровне СОЭ и СРБ лечение МТ не позволяет уменьшить риск прогрессирования РА до низкого. А комбинация Ремикейд + МТ снижает риск прогрессирования до низкого независимо от исходного уровня острофазовых показателей (табл. 5).

Далее была разработана матричная модель предикторов риска быстрого прогрессирования деструкции в мелких суставах кистей и стоп [54] с оценкой четырех показателей: числа припухших суставов, СОЭ, СРБ и РФ. В соответствии с этой моделью монотерапия МТ при раннем РА может оказаться эффективной (риск быстрого прогрессирования <10%) при ограниченном суставном поражении, нормальном уровне СРБ и нормальном уровне или низких титрах РФ (рис. 6). В остальных случаях даже на ранних стадиях болезни надежное подавление прогрессирования деструкции возможно только при комбинации МТ + ГИБП.

Раннее использование комбинации БПВП + ГИБП для профилактики деструкции и связанной с ней необратимой утраты функции у больных РА продиктовано экономическими условиями. Во многих странах лечение ГИБП (обычно биологическую терапию начинают с ингибиторов ФНО а) назначают на ранней стадии РА при устойчиво высокой активности болезни и факторах плохого прогноза. Нет доказательств преимуществ какого-либо блокатора ФНО а (уровень доказательности А и В) [55], как и какого-либо ГИБП, по сравнению с другими (рис. 7) [44, 56].

Лечение ИФ достаточно хорошо переносится большинством больных. Наиболее серьезную проблему представляют инфекционные осложнения. В табл. 6 приведены основные противопоказания к назначению ГИБП. Серьезные ба-

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ктериальные инфекции при лечении блокаторами ФНО а развиваются с частотой 0,07—0,09/пациентов-год по сравнению с 0,01-0,06/пациентов-год при использовании только синтетических БПВП. В ряде исследований показано, что риск развития серьезных инфекций кожи, мягких тканей и суставов может быть выше в первые 6 мес лечения и, возможно, увеличивается у пожилых пациентов (уровень доказательности Б, С) [55]. Предшествующая или сопутствующая терапия ГК также увеличивает риск развития инфекционных осложнений (категория доказательности В) [55]. Лечение блокаторами ФНО а повышает заболеваемость туберкулезом (ТБ) или риск активации латентного ТБ (риск также увеличивается при использовании ГК). Клинические проявления ТБ могут быть атипичными. Тщательный скрининг пациентов на наличие латентного ТБ перед назначением ГИБП снижает риск развития туберкулезной инфекции [55]. Следует проводить обследование пациентов и на наличие вирусного гепатита. Как указано в Консенсусе по применению биологических препаратов 2009 г. [55], безопасность длительного применения ингибиторов ФНО а у больных с хроническим вирусным гепатитом (гепатит В, С) не изучена. В некоторых наблюдательных исследованиях сообщается об отсутствии увеличения токсичности при ге-

ЛИТЕР

патите С (например, нарастании концентрации печеночных функциональных тестов и уровня вируса) при лечении ингибиторами ФНО а [57, 58], и в одном контролируемом исследовании показано уменьшение выраженности симптомов гепатита на фоне лечения этанерцептом [59]. При гепатите В все три ингибитора ФНО а вызывают нарастание клинических и лабораторных проявлений гепатита [60].

При оценке риска развития лимфомы отмечен равный риск у пациентов, получающих и не получающих анти-ФНО а-терапию [60]. Частота лимфом увеличивается при хронических воспалительных заболеваниях. При РА риск лимфом (особенно неходжкинских) увеличивается в 2—5 раз по сравнению с таковым в общей популяции [61]. Таким образом, сохранение активности РА в большей степени приводит к нарастанию частоты лимфом, чем противовоспалительная терапия. Нет убедительных данных и об увеличении риска развития форм солидного рака при использовании блокаторов ФНО а [55].

Таким образом, терапия ИФ эффективна на любой стадии РА (подавление активности и торможение прогрессирования), дает лучшие результаты, чем использование БПВП либо в виде монотерапии, либо в комбинации, хорошо переносится.

А Т У Р А

1. Brandt J., Haibel H., Comely D. et al. Successful treatment of active ankylosing spondilytis with the tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody Infliximab. Arthr Rheum 2000;43:1346-52.

2. Provenzano G., Termini A., le Moli C. et al. Efficacy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2003;62:680-1.

3. D’Haens G., van Deventer S., van Hogenaz R. et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-TNF antibodies in Crohn’s disease: a European multicenter trial. Gastroent 1999;116:1029-34.

4. Bartolucci P., Ramanoclina J., Cohen O. et al. Efficacy of the anti-TNF-a antibody infliximab against refractory systemic vasculi-tides: an open pilot study on 10 patients. Rheumatol 2002;41:1126-32.

5. Honkanen V.E.A., Tynjala P., Vahasalo P. et al. Infliximab in juvenile arthritis: 1-year follow-up. ACR 66th Annual Scientific Meeting. New Orleans, 2002;1272.

6. Aringer M., Graninger W.B., Steinger G. et al. Safety and efficacy of tumor necrosis factor blockade in systemic lupus erythematosis. Arthr Rheum 2004;50:3161-9.

7. Labioche I., Liozon E., Weshler B. et al. Refractory polymiositis responding to infliximab; extended follow-up. Rheumatol 2004;43:531-2.

8. Gottenberg J.-E., Merle-Vincent F., Bentaberry F. et al. Anti-tumor necrosis factor therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. A follow-up report to tolerabili-ty and efficacy. Arthr Rheum 2003;48:2019-24.

9. Ritchlin C.T., Haas-Smith S.A., Li P. et al. Mechanisms of TNF-a and RANKL-mediated

osteoclastogenesis and bone resorbtion in psoriatic arthritis. J Clin Invest 2003;111:821-31.

10. Charles P., Elliott M.J., Davis D. et al. Regulation of Cytokines, Cytokine in Rheumatoid Arthritis Following Anti-TNF-{alpha} Therapy Inhibitors, and Acute-Phase Proteins. J Immunol 1999;163:1521-8.

11. Souto-Carneiro M., Mahadevan V., Takada K. et al. Alterations in Peripheral Blood Memory B Cells in Patients with Active Rheumatoid Arthritis are Dependent on the Action of Tumour Necrosis Factor. Arthr Res Ther 2009;11:84.

12. Насонов Е.Л. Применение инфликси-маба при ревматических заболеваниях.

М., 2005;5.

13. Machaul K.L., Chartain N., Lark M. et al. Differential effects of IL-1 and TNF alpha on the expression of stromelisin, collagenase, and their inhibitor, TIMP, in rheumatoid human synovial fibroblasts. Matrix Suppl 1992;1:198-9.

14. Haworth C., Brennan D., Chantry D. et al. Expression of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in rheumatoid arthritis: regulation by tumor necrosis factor. Eur J Immunol 1991;21:2575-9.

15. Tak P.P., Taylor P.C., Breedveld F.C. et al. Decrease in cellularity and expression of adhesion molecules by anti-tumor necrosis factor-а monoclonal antibody treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1996;39:1077-81.

16. Lupia E., Montatrucchio G., Battaglia E. et al. Role of tumor necrosis factor and platelet-activating factor in neoangiogenesis induced by synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol 1996;26:1690-4.

17. ACR Subcommittee of Rheumatoid Arthritis Guidelines «Guidelines for the man-

agement of rheumatoid arthritis: 2002 update». Arthr Rheum 2002;46:328-46.

18. Saag K.G., Teng G.G., Patkar N.M. et al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis. Arthr Care and Res 2008;59:762-84.

19. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA. Clin Rheumatol 2007;26:201-4.

20. Ates A., Kinikli G., Turgay M. et al. Effects of rheumatoid factor isotypes on disease activity and severity in patients with rheumatoid arthritis: a comparative study. Clin Rheumatol 2007;26:538-45.

21. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290-7.

22. Gossec L., Dougados M., Goupille P. et al. Prognostic factors for remission in early rheumatoid arthritis: a multiparameter prospective study. Ann Rheum Dis 2004;63:675-80.

23. Van Gestel A.M., Revoo M.L.L., van’t Hof M.A. et al. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis: comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health Organization/International League against Rheumatism criteria. Arthr Rheum 1996;39:34-40.

24. Felson D.T., Anderson J.J., Boers M. et al. American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:727-35.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

25. Furst D.E., Keystone E.C., Fleischmann R. et al. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2009. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl. I):i2—i29.

26. Smolen J.S., Breedveld F.C., Schiff M.H. et al. A simplified activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatol 2003;42:244-57.

27. Aletaha D., Nell V.P.K., Stamm T. et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score.

Arthr Res 2005;7:796-806.

28. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. EULAR recommendation for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964-75.

29. Elliott M., Maini R., Feldmann M. et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 1994;341:1105-10.

30. Elliott M., Maini R., Feldmann M. et al. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor necrosis factor (cA2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 1994;341:1125-7.

31. Kavanaugh A., Cush J., St. Clair E. et al. Anti-TNFa monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Arthr Rheum 1996;39(Suppl.):S123.

32. Kavanaugh A., Cush J., St. Clair E. et al. Anti-TNFa monoclonal antibody treatment of rheumatoid arthritis with active disease on methotrexate: results of open label, related dose administration following a single dose, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 1996;39(Suppl.):S244.

33. Maini R., Breedveld F., Kalden J. et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusion of anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1998;41:1552-63.

34. Maini R., St. Clair E.W., Breedveld F. et al. For the ATTRACT Study Group/ Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999;345:1932-9.

35. Durez P., Nzeusseu Tukap A., Louwerys B.R. et al. A randomized comparative study of the short term clinical and biological effects of intravenous pulse methylprednisolon and infliximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Ann Rheum Dis 2004;63:1069-74.

36. Инструкция по применению препарата Ремикейд от 21.04.2006.

37. Maini R., Breedveld F., Kalden J.R. et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with

rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthr Rheum 2004;50:1051-65.

38. Conaghan P.G., Quinn M.A., O’Connor P. et al. Can very high-dose anti-tumor necrosis factor blockade at onset of rheumatoid arthritis produced long-term remission? Arthr Rheum 2002;46:1971-2.

39. Shergy WJ., Isern R.A., Cooley D.A. et al. Open label study to assess infliximab safety and timing of onset of clinical benefit among patients with rheumatoid arthritis. J Rheum 2002;29:667-77.

40. Lipsky P.E., van der Heijde D.M., St. Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-602.

41. Weinblatt M.E., Keystone E.C.,

Feldmann M. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthr Rheum 2003;48:35-45.

42. Wolbink G.J., Vis M., Lems W. et al. Development of anti-infliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:711-5.

43. Bartelds G.M., Wijbrandts C.A., Nurmohamed M.T. et al. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumor necrosis factor naive patients: a cohort study. Ann Rheum Dis 2010;69:817-21.

44. Cohen S.B., Emery P., Greemwald M. et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthr Rheum 2006;54:2793-806.

45. Vander Cruyssen B., van Looy S., Wyns B. et al. Four year follow-up of infliximab therapy in rheumatoid arthritis patients with longstanding refractory disease: attrition and long-term evolution of disease activity. Arthr Res Ther 2006;8:R112.

46. Vander Cruyssen D., Durez P., Westhovens R. et al. Seven year follow-up of infliximab (IFX) in rheumatoid arthritis patients refractory to multiple DMARDs treatment: Attrition and long-term clinical effect. Arthr Rheum 2009;61(Suppl. 9):THU0181.

47. St. Clair E.W., Wagner C.L., Fasanmade A.A. et al. The relationship of serum Infliximab concentration to clinical improvement in rheumatoid arthritis: results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2002;46:1451-9.

48. Tugwell P., Pincus T., Yocum D. et al. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Group. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med

1995;333:137-41.

49. Kremer J.M., Genovese M.C.,

Cannon G.W. et al. Concomitant lefluno-mide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Int Med 2002;137:726-33.

50. Vollenhoven R.F., Ernestam S., Geborec P. et al. Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomized trial. Lancet 2009;374:459-66.

51. Breedveld F.C., Emery P., Keystone E. et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:149-55.

52. St. Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of Infliximab and Methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2004;50:3432-43.

53. Smolen J.S., van der Heijde D.M., St. Clair E.W. et al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab: Results from the ASPIRE trial. Arthr Rheum 2006;54:702-10.

54. Vastesaeger N., Xu S., Aletaha D. et al. A pilot risk model for the prediction of rapid radiographic progression in rheumatoidd arthritis. Rheumatol (Oxford) 2009;48:1114-21.

55. Furst D.E., Keystone E.C., Fleischmann R. et al. Updated consensus on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2009. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl. I):i2—i29.

56. Westhovens R., Youcum D., Han J. et al The safety of Infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidites: A large, randomized, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2006;54:1075-86.

57. Carroll M.B., Bond M.I. Use of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in patients with chronic hepatic B infection. Semin Artr Rheum 2008;38:208-17.

58. Kaur P.P., Chan V.C., Berney S.N. Histological evaluation of liver in two rheumatoid arthritis patients with chronic hepatitis B and C treated with TNF-alpha blockade: case report. Clin Rheum 2008;27:1069-71.

59. Cansu D.U., Kalifoglu T., Korkmaz C. Short-term course of chronic hepatitis B and C under treatment with etanercept associated with different disease modifying antirheumatic drugs without antiviral prophylaxis. J Rheum 2008;35:421-4.

60. Khana D., Silman M., Furst D.E. Safety of tumour necrosis factor-alpha antagonist. Drug Saf 2004;27:307-24.

61. Herrinton L.J., Liu L., Shoor S. et al.

Risk of lymphoproliferative cancer among patients with severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:574-5.