CC BY
57
ИНФИЦИРОВАННОСТЬ ВИРУСАМИ СЕМЕЙСТВА ГЕРПЕСА ДЕТЕЙ С НАРУШЕНИЯМИ СЕРДЕЧНОГО РИТМА
М.Г. Кантемирова, Я.В. Луценко,
Г.Ф. Ибрагимова, О.А. Коровина
Кафедра детских болезней РУДН Ул. М. Макпая, д. 8, Москва, 117198,
Медицинский факультет
А.А. Абросимова
Медицинский исследовательский центр «Иммункулус»
Окружной проезд д., 30а, Москва, 105187
Т.В. Агафонова
Морозовская детская городская клиническая больница 4-й Добрынинский пер,, д. 1, Москва, 119049
Обследовано 45 детей в возрасте от 3 до 15 лет с различными видами аритмий. Выявлена 100% их инфицированность вирусами семейства герпеса, имеющая в 98% характер микстинфек-ции. Преобладает латенция и неактивная персистенция герпесвирусов. Наиболее высоким был уровень инфицированное™ вирусами EBV и HHV6, а наиболее низким — HSV1,2. Выраженность иммунного ответа была максимальной при HSV1,2 и минимальной при HHV6 инфекции. Инфицированность вирусами HSV1,2 была достоверно выше у детей с синдромом слабости синусового узла I, П типов и экстрасистолией по сравнению с детьми с тахиаритмией. Для детей с гетеротопными тахиаритмиями характерна наибольшая выработка IgG АТ к HHV6. Высокий уровень смешанной инфицированности герпесвирусами детей с аритмиями может являться одним из факторов развития иммунологически опосредованной дисфункции проводящей системы и электрической нестабильное™ миокарда.
Не вызывает сомнений утверждение, что большинство нарушений сердечного ритма возникает у детей без органического поражения сердца, а изменение электро-физиологических свойств миокарда имеет сочетанный генез [1]. Одним из возможных механизмов развития нарушения функции проводящей системы может быть инициированный вирусами аутоиммунный процесс, затрагивающий как проводящий миокард, так и структуры нервной системы, отвечающие за регуляцию сердечного ритма [2,3,4,].
В литературе имеются указания на существенное влияние герпесвирусов на развитие иммуннопатологических феноменов, в том числе аутоиммунных [5, 6]. Высказывается мнение о значение герпетической инфекции в развитии электрической нестабильности миокарда и нарушении нейрогенной регуляции сердечного ритма у новорожденных [4], в возникновении кораноритов и атеро-
склероза. Известна способность герпесвирусов при миокардиальной инвазии приводить к различным морфологическим изменениям кардиомиоцитов от подавления биосинтеза белков мышечных волокон с развитием перенуклеарного лизиса миофибрилл и атрофии мышечных волокон до развития некротических изменений кардиомиоцитов [7].
Из 8 патогенных для человека вирусов семейства Herpesviridae у детей наиболее часто инфекции вызывают цитомегаловирусы (CMV), вирус Эппггейн-Барр (EBV), вирус простого герпеса (HSV1,2) и вирус герпеса человека 6-готипа (ННВ6). По данным сероэпидемиологических исследований антитела к вирусу простого герпеса выявляются у 70—100% населения, к CMV — у 60%, к EBV — у 95%, к HHV6 типа — у 80% [5, 6]. В основном исследования проведены у взрослых. Сведения о степени и характере инфицированное™ детей различного возраста единичны [8]. Имеются немногочисленные данные об инфи-цированности вирусами семейства герпеса в группах детей с различными заболеваниями [9, 10]. Учитывая распространенность и свойства герпесвирусов, их возможное значение в развитии хронической, в том числе сердечнососудистой патологии и генезе аритмий, интересным представляется изучение степени и спектра инфицированности вирусами HSV1,2, CMV, EBV и HHV6 детей с нарушениями сердечного ритма и проводимости.
Материалы и методы. Для установления степени и характера инфициро-ванности вирусами семейства герпеса обследовано 45 пациентов в возрасте от 3 до 15 лет с различными видами аритмий: I группа — 8 детей в возрасте от 3 до 6 лет, II группа — 15 детей от 7 до 10 лет, Ш группа — 22 ребенка от 11 до 15 лет.
Среди обследованных детей регистрировались следующие нарушения ритма и проводимости (НРСиП): гетеротопные тахиаритмии (хроническая непарак-сизмальная, параксизмальная тахикардия — 12 пациентов (26,6%); экстрасисто-лия (ЭС) — 15 пациентов (33,4%), синдром слабости синусового узла I, II типов (СССУ1,П) — 13 детей (28,9%), полная блокада правой ножки пучка Гиса— 3 ребенка (6,7%), выраженная синусовая тахикардия — 2 ребенка (4,4%).
Все дети находились на стационарном лечении в отделениях Морозовской детской городской клинической больницы, им были проведены общеклинические лабораторные исследования; инструментальное обследование включало электрокардиография в 12 отведениях, эхокардиография, холтеровское монито-рирование ЭКГ; рентгенография черепа, электроэнцефалография, эхоэнцефало-графия выполнялись по показаниям. Ни у одного ребенка на момент обследования не было клинических или лабораторных признаков течения острого инфекционного процесса. Кроме того, отсутствовали анамнестические данные о перенесенной в течение двух недель инфекции.
Для выявления степени и характера инфицированности детей с НРСиП-ви-русами семейства герпеса использовался метод иммуноферментного анализа. Применялись тест-системы «Вектор Бест» г. Новосибирск. У всех детей методом ИФА в сыворотке крови определялись антитела (АТ) класса IgM и IgG
к HSV 1,2 типов, CMV, IgM и IgG к ядерному антигену EBNA, IgG HHV6. Все исследования были поставлены в дублях. Диагностические значения оптической плотности для HSV 1,2: IgM — 0,3 o.e., IgG — 0,11 o.e., (низкие показатели IgG менее 0,90 o.e., высокие более 0,90 o.e.) для CMV: IgM — 0,45 o.e., IgG — 0,15 o.e. (низкие показатели IgG менее 1,10 o.e., высокие более 1,10 o.e.); для EBV: IgM — 0,25 o.e., IgG — 0,18 o.e. (низкие показатели IgG менее 1,25 o.e., высокие более 1,25 o.e.); IgG для HHV6 — 0,28 o.e. (низкие показатели IgG менее 1,45 o.e., высокие более 1,45 o.e.).
Об инфицированное™ судили на основании выявления специфических IgM, IgG антител.
Результаты и обсуждение. Проведенные исследования показали, что у всех 45 детей с НРСиП в сыворотке крови определялись специфические АТ хотя бы к одному из типов вирусов семейства герпеса. Таким образом выявлена 100% инфицированность герпес-вирусами пациентов с аритмиями. Инфицированность HSV1,2 типов оказалась наименьшей и составила 44,4% (20) обследованных пациентов (табл. 1). Ни у одного ребенка значения IgM не превысили диагностические. У подавляющего большинства детей отмечены высокие значения специфических анти-HSV 1,2 IgG АТ. С возрастом частота инфицирован-ности увеличивалась вдвое.
Таблица 1
Характер инфицированное™ герпес-вирусами детей с нарушением ритма сердца и проводимости
Класс Тип вируса
HSV1,2 CMV EBV HHV-6
IgM — 1(1,2%) — не обсл.
IgM IgG — 3 (6,6%) 5(11,1%) не обсл.
IgG низкое 1 (2,2%) 7(15,6%) 6(13,3%) 25 (55,6%)
IgG высокое 19(42,2%) 16(35,6%:) 33 (73,3%) 18(40,0%)
Всего (л = 45) 20(44,4%) 27 (60,0%) 44 (97,8%) 43 (95,6%)
Специфические АТ к СМУ выявлены у 60% обследованных пациентов (табл. 1). Текущая СМУ инфекция в виде острой или активации персиситиру-ющей диагностирована у 4 детей. Маркеры вероятного персисгирования инфекции в виде высоких показателей специфических анти-СМУ антител выявлялись в 2 раза чаще, чем маркеры латенции СМУ — низкие специфические антитела. Отмечено нарастание в 2 раза инфицирования СМУ детей в группах от 3 до 7—10 лет.
Большинство обследованных пациентов с аритмиями инфицированы ЕВУ и ННУ6. Диагностические значения специфических АТ к Эпштейн-Барр-вирусу обнаружены у 97,8% обследованных детей (табл. 1). Первичная инфицированность ЕВУ не была выявлена ни у одного ребенка. У 5 (11,1%) детей старше
7 лет отмечена активация персистирующей инфекции. Низкие показатели спе-
пифических АТ к EBV определены у 6 (13,3%) детей. В 5 раз чаще обнаруживались признаки персистирующей EBV инфекции с высокой продукцией IgG. Уровень инфицированности EBV не зависел от возраста, достигая к 3 годам 90%. Выявлены отличия спектра инфицированное™ герпес-вирусами у пациентов с различными видами аритмий (табл. 1). Чаще регистрировались низкие показатели IgG — у 25 (55.6%) детей. В возрастном аспекте разница в степени инфицированное™ HHV6 не отмечена.
Выраженность иммунного ответа при инфицированное™ HSV1,2 отчетливо нарастала с возрастом, что проявлялось в повышении уровня специфических IgG АТ у детей от 3—6 до 11—15 лет (табл. 2).
Таблица 2
Выраженность иммунного ответа в различных возрастных группах детей с НРС и П при инфицированности вирусами семейства герпеса
Вирусы Значения оптической плотности (o.e.)
Диагн. значен. IgG Возраст (лет) Средн. ±т
3-6 (п = 8) 7-10 (п = 15) 11-15 (п = 22)
HSV1.2 0.11 1.8 ±0.52 2.1 ±0.59 2.45 + 0.11 2.3 ±0.32
CMV 0.15 1.45 ± 1.25 1.8 + 0.77 1.67 ±0.76 1.72 ± 0.78
EBV 0.18 1.95 + 0.72 2.0 ±0.71 2.25 ±0.39 2.1 ±0.53
HHV6 0.28 1.35 ±0.86 1.23 ±0.81 1.45 ±0.70 1.31 ±0.75
Напряженность иммунного ответа при инфицированности CMV, EBV и HHV6 с возрастом не менялась. При сопоставлении средних значений оптаче-ской плотности АТ класса IgG к различным типам герпес-вирусов максимальный ответ, с учетом показателей диагностических значений IgG, получен при инфицированности HSV1,2, а минимальный — при HHV6. Низкие показатели АТ класса IgG наиболее часто выявлялись к HHV6 (58%), в два раза реже кСМУ (26%), в четыре раза к EBV (14%), в десять раз реже к HSV 1,2 типов (5%). Такое соотаошение специфических показателей АТ класса IgG и величин их оптической плотности может отражать очередность инфицирования вирусами группы герпеса (более раннее инфицирование HHV6, затем присоединение CMV и EBV, и лишь последним — HSV1,2 тапов). С другой стороны, уровень вырабатываемых АТ может зависеть от свойств самого вируса и от степени скомпрометированное™ иммунного ответа действием предшествующих вирусов [5,6].
Анализ спектра инфицированности детей с НРСи П-вирусами семейства герпеса показал, что 98% детей данной группы инфицированы одновременно двумя и более вирусами герпеса. Лишь у одного ребенка 6 лет выявлена моноинфекция (HHV6). Четверть детей с аритмиями инфицирована двумя вирусами герпеса. У 82% пациентов имеет место сочетание EBV и HHV6. В 2 раза чаще определяется инфицированность детей с НРСиП одновременно тремя вирусами герпеса, причем у 86% пациентов это сочетание представлено EBV, HHV6 и CMV вирусами. Одновременное присутствие в сыворотке АТ к четырем ти-
пам вирусов герпетической группы выявлено у 26.6%. В данной группе значительно преобладают (67%) дети от 11 до 15 лет.
В группе детей с СССУ 1,11 и ЭС инфицированность вирусом простого герпеса составила 66,5% и 46,0% соответственно, в отличие от детей с тахиаритмиями, где инфицированность HSV1,2 была статистически достоверно ниже и составила 16,7% (р < 0,05). В то же время высокий уровень выработки IgG АТ к HHV6 значительно чаще отмечался в группе с тахиаритмиями — 65%, по сравнению с группами СССУ I, II — 36% и ЭС — 20%. Для детей с СССУ I, II и ЭС по сравнению с детьми с тахиаритмиями более характерным было нарастание степени микстинфицирования герпесвирусами.
Таким образом, в результате проведенного обследования выявлена 100% инфицированность вирусами семейства герпеса детей с НРСиП. У подавляющего большинства пациентов отмечена микстинфекция с преобладанием ла-тенции и/или персистенции трех или четырех вирусов. Наиболее часто микст-инфекция высокой степени отмечалась при экстрасистолии и синдроме слабости синусового узла. В целом среди обследованных детей выявлен наиболее высокий уровень инфицированности Эпштейн-Барр вирусом и вирусом герпеса человека 6 типа. Инфицированность детей с аритмиями вирусами простого герпеса 1, 2 типов оказалась в 2 раза ниже. С возрастом от 3 до 15 лет среди пациентов с НРСиП увеличивается инфицированность вирусами HSV1,2 типов и CMV, а инфицированность вирусами EBV и HHV6 не имеет возрастного аспекта. У подавляющего большинства детей 82,3% отмечена латентная или неактивная персистирующая инфекция. Острая и активно перси-стирующая герпесвирусная инфекция выявлена у 17,7% детей. При HSV1,2 выраженность иммунного ответа была наиболее высокой по сравнению с другими вирусами и нарастала с возрастом. Инфицированность HHV6 характеризовалась низкими показателями оптической плотности специфических IgG АТ. Уровень инфицированности вирусом простого герпеса был достоверно выше в группах детей с СССУ и ЭС, по сравнению с группой детей с гете-ротопными тахиаритмией. В то же время для детей с тахиаритмией характерна максимальная выработка IgG АТ к HHV6.
Полученные результаты косвенно свидетельствуют об иммунной скомпрометированности детей с НРСиП. Высокий уровень смешанной инфицированности герпесвирусами детей с аритмиями может являться одним из факторов развития иммунологически опосредованной дисфункции проводящей системы и электрической нестабильности миокарда.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Школьникова М.А., Березницкая В.В., Чернышова Т.В. и др. Прогностическое значение бессимптомной синусовой брадикардии у детей без органического поражения сердца // Вопросы современной педиатрии. — 2003. — Т. 2. — № 1. — С. 1—12.
[2] Ristis A.D., Maisch В. Cordiac rithm and condaction disturbances what is the role of autoimmune mechanisms? // Hers. — 2000. — V. 25. — P. 181—188.
[3] Цицилашвили М.Ю. Клинико-инструментальная характеристика сердечно-сосудистой системы и спектр гетерофильных антикардиальных антител у детей на фоне вирусной и бактериальной инфекции // Автореферат... к.м.н. — М., 2006. — 23 с.
[4] Клюшник Т.П., Ларионова А.Л., Школьникова М.А. и соавт. Герпетическая инфекция во время беременности как фактор риска развития электрической нестабильности миокарда у новорожденных // Педиатрия. — 2002. — № 1. — С. 9—12.
[5] Белова Е.Г., Кускова Т.К. Герпесвирусы 6, 7, 8-го типов // Лечащий врач. — 2006. — № 2. — С. 76—79.
[6] Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. и др. Вирусы семейства герпеса и иммунитет // Детские инфекции. — 2006. — № 3. — С. 3—10.
[7] Герасимович А.И., Григорьев Д.Г., Куприянов Д.Б. и др. Структурные изменения миокарда при генерализованной герпетической инфекции и их роль в развитии сердечной патологии // Здравоохранение. — Минск, 1996. — № 12. — С. 40—42.
[8] Егорова Н.Ю. Цитомегаловирусный мононуклеоз // Автореферат... к.м.н. — М., 2006. — 27 с.
[9] Ф.С. Харламова, Т.П. Легкова, Л.И. Фельдфикс и др. Клинико-патогенетическое обоснование иммунокоррегирующей и противовирусной терапии при персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующим крупом и обструктивным бронхитом // Детские инфекции. — 2005. — № 4. — С. 10—14.
[10] Е.Г. Еникеева. Роль герпетической инфекции в развитие аллергических заболеваний // Автореферат... к.м.н. Уфа, 2004. — 25 с.
MARKERS OF HERPES VIRUS INFECTION IN CHILDREN WITH CARDIAC ARRYTHMIAS
M.G. Kantemirova, J.V. Lutsenko,
G.F. Ibragimova, O.A. Korovina
Department of Pediatry RPFU M-Maklaya St., 8, Moscow, 117198, Medical faculty
A.A. Abrosimova
Medical research centre «Immunculus»
Okrugnoypassage, 30a, Moscow, 105187
T.V. Agafonova
Morozovsky Children’s Municipal Clinical Hospital 4-th Dobrinensky lane, 1, Moscow, 119049
Specific herpes virus IgM, IgG antibodies were detected in blood serum of 45 children with cardiac arrhythmias. All children were infected by herpes viruses. Mixtinfection was revealed in 98% with predominance of latent course and non-active persistence of herpes viruses. The most often EBV and HHV6 IgG were found out, more rare — HSV1,2 IgG. The level of immune response was maximum in HSV1,2 and minimal — inHHV6. HSV1,2 infection was detected significantly often in children with sinus node weakness syndrome (SNWS) and extrasystole (ES) as compared with heterotopic tachycardias (HT). The higher level of HHV6 IgG was more characteristic for patients with HT than with SNWS and ES. Significant level of mixt herpes virus infection in children with arrhythmias can be one of the factors in development of immunological mediated dysfunction of myocardial conduction and electric myocardial instability.
