CC BY
95
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
УДК 578.28
И.В. НИКОЛАЕВА, С.В. ХАЛИУЛЛИНА, Г.Х. МУРТАЗИНА, В.А. АНОХИН
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Инфекция, вызванная Clostridioides (Clostridium) difficile. Обзор актуальных клинических рекомендаций
Контактная информация:
Халиуллина Светлана Викторовна — доктор медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7 (843) 267-80-06, e-mail: svekhal@mail.ru
Инфекция, вызванная Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (КДИ) — заболевание, ассоциированное с нарушением кишечного микробиома с избыточной колонизацией C. difficile, токсины которых вызывают воспаление и повреждение толстой кишки. Динамическая оценка превалентности КДИ свидетельствует о значительном росте лабораторно подтвержденных случаев инфекции и ассоциированной с ней летальности. C. difficile признан основным возбудителем нозокомиальных инфекций в США, Канаде, Европе и Австралии, которые развиваются через 48 ч после госпитализации в медицинское учреждение и в течение 12 недель после выписки. Тяжесть КДИ определяется выраженностью инфекционно-токсическо-го, диарейного и абдоминального синдромов. Тяжелая КДИ характеризуется проявлениями колита, сопровождающегося выраженным лейкоцитозом, снижением уровня альбумина и увеличением уровня креатинина в сыворотке крови. Возможно развитие фульминантных форм, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона, перфорации кишечника, сепсиса. К факторам риска относят пребывание в стационаре, недавнее использование антибиотиков (в течение предыдущих 12 недель, особенно это актуально в отношении фторхинолонов, цефалоспоринов III-IV поколений, карбапенемов и клин-дамицина), ингибиторов протонной помпы и Н2-гистаминоблокаторов, наличие воспалительных заболеваний кишечника, иммунодефицитных состояний, в том числе ятрогенных, проведенные недавно эндоскопические исследования, оперативные вмешательства на органах ЖКТ, зондовое питание, постановка клизм, возможный контакт с членом семьи, недавно перенесшим C. difficile-инфекцию. «Золотым стандартом» подтверждения диагноза КДИ считают выявление возбудителя и/или токсинов C. difficile в стуле. В качестве терапии первой линии рекомендовано использовать ванкомицин или метро-нидазол.
Ключевые слова: Clostridioides difficile, инфекция, псевдомембранозный колит, диагностика, лечение.
(Для цитирования: Николаева И.В., Халиуллина С.В., Муртазина Г.Х., Анохин В.А. Инфекция, вызванная Clostridioides (Clostridium) difficile. Обзор актуальных клинических рекомендаций. Практическая медицина. 2020. Т. 18, № 6, С. 106-112)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-6-106-112
I.V. NIKOLAEVA, S.V. KHALIULLINA, G.Kh. MURTAZINA, V.A. ANOKHIN
Kazan State Medical University, Kazan
Clostridioides (Clostridium) difficile infection. Review of current clinical guidelines
Contact details:
Khaliullina S.V. — MD, Associate Professor of the Department of Pediatric Infections
Address: 49 Butlerov St., Russian Federation, Kazan, 420012, tel.: +7 (843) 267-80-06, e-mail: svekhal@mail.ru
Clostridioides difficile (CDI) infection is a disease associated with a disruption of the gut microbiome with over-colonization of C. difficile, the toxins of which cause inflammation and damage to the colon. A dynamic assessment of the CDI prevalence indicates a significant increase in laboratory-confirmed cases of infection and a high mortality associated with it. C. difficile is recognized as the main causative agent of nosocomial infections in Europe, USA, Canada and Australia, which develops 48 hours after hospitalization in a medical facility and within 12 weeks after discharge. The severity of CDI is determined by the severity of infectious-toxic, diarrheal and abdominal syndromes. Severe CDI is characterized by manifestations of colitis, accompanied by severe leukocytosis, a decrease in albumin levels and an increase in serum creatinine levels. Development of fulminant forms, pseudomembranous colitis, toxic megacolon, intestinal perforation, sepsis is possible. The risk factors include in-hospital stay; recent use of antibiotics (within the previous 12 weeks, especially the use of fluoroquinolones, cephalosporins of III-IV generations, carbapenems and clindamycin), PPI and H2-histamine blockers; presence of inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease), immunodeficiency
states, including iatrogenic; recent endoscopic examinations, surgical interventions on the gastrointestinal tract, tube feeding, enemas; possible contact with a family member who recently had a C..difficile infection. The «gold standard» for confirming the CDI diagnosis is the identification of the causative agent and/or toxins of C. difficile in the stool using specific laboratory research methods. Vancomycin or metronidazole are recommended as first-line therapy.
Key words: Clostridioidesdifficile, infection, pseudomembranous colitis, diagnosis, treatment.
(For citation: Nikolaeva I.V., Khaliullina S.V., Murtazina G.Kh., Anokhin V.A. Clostridioides (Clostridium) difficile infection. Review of current clinical guidelines. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 6, P. 106-112)
Широкое, а порой бесконтрольное и нерациональное применение антибиотиков — реалии современного мира. Это порождает множество проблем, в том числе развитие антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) и/или псевдомембранозного колита, ведущей этиологической причиной которых считают избыточный рост Clostridioides (ранее Clostridium) difficile [1-48].
Инфекция, вызванная Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (КДИ) — заболевание, ассоциированное с нарушением кишечного микробиома с избыточной колонизацией C. difficile (Cd), токсины которых вызывают воспаление и повреждение толстой кишки [1-40, 44-51]. Чаще всего воспалительные изменения в ЖКТ при этом соответствуют проявлениям псевдомембранозного колита, характерным признаком которого являются фибринозные наложения на слизистой оболочке толстой кишки [1, 3, 6, 10, 41-43]. КДИ относят к группе инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП), которые развиваются через 48 ч после госпитализации в медицинское учреждение и в течение 12 недель после выписки [1, 3-11, 24]. Отдельно выделяют внебольничную КДИ, возникшую у пациентов без истории стационарного лечения в течение 12 недель до начала заболевания либо до 48 ч с момента госпитализации [48].
Возбудителями заболевания являются Clostridioides difficile — анаэробные спорообразующие грам-положительные бактерии. Споры Cd устойчивы к нагреванию и могут сохраняться в течение многих лет в аэробных условиях, что является одним из факторов, определяющих высокую частоту распространения инфекции. Видовое название difficile («трудный») связано со сложностями культивации микроорганизма на питательных средах.
Cd входят в состав нормальной микрофлоры ЖКТ человека, заселяя преимущественно толстую кишку. В отсутствии признаков заболевания доля бактерий в микробиоме кишечника не превышает сотых долей процента. Примерно у 15% здоровых взрослых и 84% новорожденных регистрируют носительство токсигенных штаммов C. difficile, которое значимо возрастает при лечении антибактериальными препаратами [6, 7-11, 19]. Это связано с природной резистентностью клостридий к большинству стандартно применяемых в широкой практике антибиотиков. Основной патофизиологический эффект Cd связан с продукцией токсинов А (энтеротоксин — TcdA) и В (цитотоксин — TcdB). Увеличение концентрации этих токсинов приводит к повышению проницаемости монослоя энтероци-тов и, соответственно, к увеличению секреции жидкости в просвет кишечника. В некоторой степени разрушение энтероцитов происходит в результате миграции в очаг воспаления фагоцитов и секреции ими лизосомальных ферментов. Параллельно раз-
вивается деэпителизация ворсинок, повышение проницаемости сосудистой стенки с быстрым про-грессированием некротических изменений. Токсин В, блокирующий биосинтез белка на рибосомах энтероцитов, повреждает клеточные мембраны, что усиливает потерю клетками калия и провоцирует развитие электролитного дисбаланса, приводя к гибели кишечного эпителия [3, 7, 8, 18, 26]. Кроме этого, некоторые штаммы Cd продуцируют гипервирулентный бинарный токсин (TcdC) [3l], который посредством дезорганизации цитоскелета приводит к гибели клеток кишечника [26]. Бинарный токсин усиливает адгезию и колонизацию C. difficile [5]. Наличие этого токсина у эпидемических штаммов риботипа 027 (ранее назывался NAP1/BI/027) ассоциировано с развитием тяжелого колита [7, 9, 20].
Динамическая оценка превалентности КДИ [8, 21, 24] свидетельствует о значительном росте лабораторно подтвержденных случаев инфекции и о ассоциированной с ней высокой летальности. Это связано с распространением штаммов Cd риботи-па 027. Несколько обнадеживают данные, указывающие на снижение частоты выявления этого штамма в странах Европы, начиная с 2007 г., что в принципе предполагает улучшение ситуации. Однако есть сообщения о появлении нового высоковирулентного штамма, риботипа 078, вызывающего сходные по тяжести с риботипом 027 заболевания, но поражающего более молодое население, преимущественно во внебольничных условиях [7, 9—11, 24].
C. difficile признан основным возбудителем ИСМП в Северной Америке, Европе и Австралии. В США ежегодно регистрируется более 460 тыс. случаев КДИ, со средней инцидентностью 147,2 случая на 100 тыс. человек [5-14, 24, 29]. В общей структуре ААД в США и странах Европы доля Cd составляет около 20%, доходя до 40-45% в случаях внутри-больничного инфицирования [29, 30, 48].
Объективных показателей, характеризующих распространенность Cd-инфекции и ААД на территории Российской Федерации среди госпитализированных нет [10]. Данные отечественного многоцентрового исследования эпидемиологии КДИ, проведенного в 2016-2017 гг., включавшего наблюдение за 1245 пациентами из 12 стационаров Москвы и Санкт-Петербурга, продемонстрировали положительный результат экспресс-теста на C. difficile у 21,7% больных с диареей, развившейся в ходе госпитализации. Распространенность заболевания в стационарах, по результатам этого исследования, варьировала от 0 до 44,3% [27].
Источником КДИ могут служить как больные, так и здоровые бактериовыделители токсигенных штаммов [10-13, 24]. Механизм передачи инфекции — фекально-оральный, который реализуется через контактный, водный, реже пищевой пути передачи.
На долю C. difficile приходится более 60% всех случаев диареи, связанной с оказанием медицинской помощи [48]. К факторам передачи в этом случае относят предметы ухода, инструментарий и, что особенно важно, руки медицинского персонала и ухаживающих.
Около 30% случаев внебольничной КДИ развивается без приема антибиотиков в предшествующие 12 недель [10, 28]. У таких пациентов, как правило, имеет значение связь начала заболевания с предшествующим лечением ингибиторами протонной помпы. В сравнении с госпитальной КДИ для внебольничной характерен более молодой возраст заболевших (74 года и 50 лет соответственно) и легкие формы заболевания. Большую роль в развитии внебольничной инфекции C. difficile играют бессимптомные носители [22, 28].
Нарушение состава кишечной микробиоты является основным фактором, способствующим развитию КДИ [28, 44, 52]. Патогенез заболевания характеризуется несколькими этапами [3, 6, 20]: контаминация спорами тонкой кишки пациентов с нарушением баланса кишечной микрофлоры; переход в толстой кишке споровых форм в вегетативные, продуцирующие токсины; формирование бессимптомного носительства или воспаления слизистой оболочки толстой кишки (вплоть до развития псевдомембранозного колита, острой кишечной непроходимости и токсического мегаколона).
Механизм образования диарейного синдрома при КДИ включает в себя и секреторный, и осмотический, и экссудативный компоненты, при этом ведущее клиническое значение имеет секреторный.
Инкубационный период КДИ составляет, по-видимому, в среднем 2-3 дня. Инфекция в абсолютном большинстве случаев проявляется симптомами поражения кишечника, внекишечные поражения встречаются крайне редко. Клиника КДИ весьма разнообразна и может проявляться как легкими и бессимптомными формами, так и тяжелейшими с развитием симптоматики псевдомембранозно-го колита, токсического мегаколона, перфорации кишечника, сепсиса или септического шока [10]. Основной признак клинически выраженной формы КДИ — три или более эпизода водянистого стула в течение 24 ч [3-11, 24, 32, 45]. Начало заболевания у большинства больных, как правило, связано с приемом антибиотиков.
Тяжесть КДИ определяется выраженностью ин-фекционно-токсического, диарейного и абдоминального синдромов. Чем более выражена клиническая симптоматика, тем менее вероятно, что отмена антибиотиков приведет к полному исчезновению симптомов [10, 44]. Тяжелая КДИ развивается преимущественно у лиц старше 65 лет и характеризуется проявлениями тяжелого колита, сопровождающегося выраженным лейкоцитозом (> 15 х 109/л), снижением уровня альбумина (< 30 г/л) и увеличением уровня креатинина в сыворотке крови (> 133 мкмоль/л или > 1,5).
Специфическое проявление тяжелой формы КДИ — псевдомембранозный колит, который проявляется водянистой диареей с частотой эпизодов дефекаций до 15-30 раз за сутки, при этом нередко стул содержит примесь крови, слизи и гноя. Диарея может быть умеренной или вовсе отсутствовать, при секвестрации жидкости в дилатированной атонич-ной толстой кишке, вследствие развития кишечной непроходимости [10]. Отмечают повышение температуры до 38,5-40 °С, боли в животе. Изменения
в ОАК характеризуются увеличением количества лейкоцитов (10-20 х 109/л), вплоть до лейкемоид-ной реакции (более 50 х 109/л) [1, 3, 10].
У 3-8% пациентов КДИ протекает молниеносно (фульминантная форма). Летальность при этом может достигать 80%. Больных беспокоят лихорадка, интенсивные абдоминальные боли, чаще в нижних отделах живота, возможно напряжение мышц передней брюшной стенки, обильный водянистый стул (в редких случаях с примесью крови) [10]. Как правило, синдром поражения ЖКТ сопровождается развитием гиповолемии, лактат-ацидоза. Фульми-нантные формы Cd-инфекции могут осложняться кишечной непроходимостью, токсическим мегако-лоном, перфорацией толстой кишки с развитием перитонита и септического шока. Многие из таких пациентов нуждаются в экстренной колэктомии [10, 11].
Еще одно угрожающее жизни проявление КДИ — токсический мегаколон, который характеризуется атонией и дилатацией толстой кишки (более 7 см в наибольшем диаметре). Клинически токсический мегаколон будет проявляться задержкой стула, метеоризмом, абдоминальным синдромом, значительным вздутием живота в сочетании с выраженной системной интоксикацией. На обзорной рентгенограмме органов брюшной полости у больных выявляется перерастяжение поперечной ободочной кишки с исчезновением гаустр, зубчатая исчерчен-ность стенки толстой кишки, уровни жидкости и газа, небольшая дилатация может распространяться до уровня тонкой кишки [47].
К редким осложнениям КДИ относят [41]: заворот поперечной ободочной кишки, энтеропатию с выраженной потерей белка и развитием асцита, перфорацию тонкой кишки, аппендицит, абсцесс селезенки, остеомиелит, артриты (чаще протезированных суставов), инфекции кожи и мягких тканей, эмпиему плевры, сепсис и пр.
Рецидивы КДИ развиваются примерно у 20-30% пациентов, причем «светлые промежутки» между последующими эпизодами чаще сокращаются [7, 8, 10, 24, 44]. Рецидив КДИ диагностируется при возобновлении клинических симптомов заболевания в течение 8 недель после завершения лечения или в течение 8 недель после начала первого эпизода [10]. К причинам относят нарушение состава кишечной флоры, исключительную устойчивость спор возбудителя, неадекватный иммунный ответ против токсинов C. difficile, в первую очередь у лиц с иммунодефицитными состояниями [45, 47, 50]. К факторам риска рецидивирующего течения КДИ относят: возраст старше 65 лет, продолжение приема антибиотиков после установления диагноза, тяжелую сопутствующую патологию, включая воспалительные заболевания кишечника; антисекреторную терапию с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) или блокаторов Н-рецепторов, терапию глюкокортикостероидами, энтеральное питание. Сочетание трех факторов (госпитализация, антибиотикотерапии, прием ИПП) достоверно увеличивает риск рецидива независимо от возраста пациента [21].
Диагностика КДИ проводится путем сбора анамнеза, клинического осмотра, дополнительных методов обследования и направлена на определение нозологии, клинической формы, тяжести состояния и показаний к терапии, включая выявление факторов, которые препятствуют эффективному лечению. КДИ следует исключать только у пациентов
с верифицированным этиологическим диагнозом ОКИ.
При сборе анамнеза обращают внимание на наличие жалоб на необъяснимый жидкий стул 3 и более раз за 24 ч, повышение температуры, интоксикацию. Уточняют кратность и характер стула, наличие патологических примесей, выраженность абдоминального синдрома. Выясняют наличие факторов риска развития заболевания [1, 3-17, 21, 24], обращая особое внимание на пребывание в стационаре (повторные госпитализации увеличивают риск развития КДИ на 8%); использование в течение предыдущих 12 недель антибиотиков (особенно фторхинолонов, цефалоспоринов III-IV поколений, карбапенемов, клиндамицина), ИПП и Н2-гистаминоблокаторов; наличие воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), иммунодефицитных состояний; проведенные недавно эндоскопические исследования, оперативные вмешательства на органах ЖКТ, зондо-вое питание, постановка клизм; контакт с членом семьи, недавно перенесшим инфекцию C. difficile [7-12].
Объективный осмотр направлен на оценку выраженности инфекционно-токсического, диспепсического, абдоминального синдромов и обезвоживания.
Лабораторное обследование включает исследование общего анализа крови (для тяжелых форм КДИ характерны анемия, выраженный лейкоцитоз с количеством лейкоцитов > 15 х 109/л, при псев-домембранозном колите вплоть до лейкемоидной реакции — более 50 х 109/л), копроцитограммы (появление слизи, эритроцитов, увеличение количества лейкоцитов, иногда выявляются кристаллы Шарко — Лейдена) [10]. При подозрении на тяжелую форму КДИ рекомендовано проведение биохимического анализа крови с обязательным определением уровня СРБ, альбумина и креатинина, определение кислотно-щелочного состояния. Тест на определение фекальных лактоферрина и каль-протектина показал низкую специфичность у больных с КДИ и поэтому не нашел широкого применения в практике [7, 9].
«Золотым стандартом» подтверждения диагноза КДИ считают выявление возбудителя и/или токсинов C. difficile в образцах просветных фекалий [4-12, 14, 33-40]. Традиционные подходы к диагностике включают определение глутаматдегидро-геназы (ГДГ), токсинов А и В, выделение культуры С. difficileHa питательных средах с определением антибиотикочувствительности.
ГДГ — метаболический фермент клостридий, который определяется в том числе у Cd вне зависимости от выработки токсинов [7, 9-11]. Выявление ГДГ проводят с использованием ПЦР, иммунохромато-графического и/или иммуноферментного анализа. Специфичность теста для диагностики КДИ низкая, поскольку этот фермент есть у других представителей рода Clostridium. Глутаматдегидрогеназу целесообразно определять на этапе скрининга присутствия Cd в отобранном материале. Следующий этап обследования, при условии выявления ГДГ, должен включать тестирование на токсины Cd (ИФА, ИХА или ПЦР) [10, 33-38]. Бактериологический метод в силу трудоемкости методики используется не часто. Его применяют для определения цитотоксичности выделенной культуры, чувствительности к антибиотикам и контроля за распространением высоковирулентных штаммов в человеческой популяции
(эпидемиологический надзор) [6, 10]. Необходимо учитывать тот факт, что высокая частота бактерионосительства токсигенных штаммов Cd среди населения может приводить к гипердиагностике КДИ [17].
При наличии возможности оптимальным считают проведение молекулярно-биологических тестов, основанных на методике амплификации нуклеиновых кислот: 16S РНк, обнаружение генов, кодирующих продукцию токсинов и/или ГДГ [49]. На сегодня метод ПЦР является самым высокочувствительным и приоритетным методом диагностики КДИ [8, 12, 24, 35].
Следует помнить, что использование только одного из лабораторных тестов не достаточно для диагностики КДИ. Отрицательные результаты такого обследования не исключают наличия возбудителя. Зарубежные эксперты рекомендуют использовать комбинацию из двух диагностических тестов (определение глутаматдегидрогеназы, затем токсинов А и В). В России оптимальным считают трехэтапный алгоритм диагностики КДИ (последовательная детекция ГДГ, токсинов А и В, культуральный метод) [6].
Даже при наличии уверенности врача в диагнозе эксперты не рекомендуют повторное тестирование в течение недели после однократного отрицательного результата обследования [7, 9-11]. Также не следует проводить «контрольное» исследование после завершения курса этиотропной терапии при наличии клинического улучшения [9, 10]. Повторное тестирование необходимо назначить при отрицательной динамике проявлений заболевания на фоне проводимой терапии, либо при развитии рецидивов после лечения [7-9]. Эти рекомендации по порядку лабораторного обследования не распространяются на пациентов с ВЗК, которых необходимо тестировать на наличие Cd после завершенного курса антибиотикотерапии, при тяжелом обострении болезни, при клинической неэффективности лечения [1, 8, 50]. Рутинное обследование на маркеры С. Difficile детей до 1-2 лет с жидким стулом эксперты считают нецелесообразным (частота бессимптомного носительства в этой группе достигает 85%), за исключением ситуаций, когда выявление других инфекционных и неинфекционных причин поражения ЖКТ не показало положительных результатов, а диарея самостоятельно не купировалась [10, 11].
Из инструментальных методов исследования при КДИ широко используют УЗИ органов брюшной полости. К косвенным признакам псевдомембранозного колита относят сглаженность гаустр, отек пара-колитической клетчатки, слоистость, утолщение и снижение эхогенности стенки толстой кишки, инфильтрацию и неоднородность эхо-структуры брыжейки сигмовидной кишки [41-43]. Применение эндоскопических методовв диагностике КДИ должно быть ограничено из-за риска развития перфорации кишки [10]. Их следует проводить по строгим показаниям (при наличии четкой клинической картины в сочетании с отрицательными лабораторными тестами) либо в рамках дифференциального диагноза с другими заболеваниями толстой кишки [10, 41]. Рентгенографические данные не чувствительны и не специфичны для КДИ, поэтому имеют вспомогательное значение.
Лечение больных КДИ предусматривает, в первую очередь, отмену (по возможности) антибактериальных препаратов. Для пациентов с легкой
Таблица 1. Современные схемы лечения КДИ Table 1. Contemporary patterns of CDI treatment
Форма тяжести Лечение
Легкая, среднетяжелая без осложнений Ванкомицин 125 мг внутрь каждые 6 ч 10 дней; метронидазол по 500 мг внутрь каждые 8 ч 10 дней
Тяжелая без осложнений Ванкомицин 125 мг внутрь каждые 6 ч 10-14 дней
Тяжелая с осложнениями, фульминантная форма Ванкомицин 500 мг внутрь каждые 6 ч или через назогастральный зонд + метронидазол по 500 мг внутривенно каждые 8 ч; при кишечной непроходимости добавить ректальное введение ванкоми-цина 250 мг каждые 6 ч в ретенционной (удерживаемой) клизме при кишечной непроходимости
Первый рецидив Ванкомицин 125 мг внутрь каждые 6 ч 10 дней (если использовался метронидазол для лечения первичного эпизода КДИ); ванкомицин, постепенно снижая дозу: 1-я неделя — 125 мг внутрь 4 раза в день 10-14 дней; 2-я неделя — 125 мг 2 раза в день; 3-я неделя — 125 мг 1 раз в сутки; далее еще 2-8 недель каждые 2-3-й день (если ванкомицин использовался для лечения первичного эпизода КДИ)
После второго рецидива в течение 30-90 дней или если состояние пациента значительно ухудшается после прекращения лечения Ванкомицин, постепенно снижая дозу: 1-я неделя — 125 мг внутрь 4 раза в день 10-14 дней; 2-я неделя — 125 мг 2 раза в день; 3-я неделя — 125 мг 1 раз в сутки; далее еще 2-8 недель каждые 2-3-й день (если ванкомицин использовался для лечения первичного эпизода КДИ); ванкомицин 125 мг внутрь каждые 6 ч 10 дней, далее рифаксимин 400 мг 3 раза в день 20 дней
диареей и нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов, не подверженных риску тяжелого заболевания или развития осложнений, прекращение приема антибиотиков может быть достаточным для устранения симптомов КДИ [7, 10]. В 10-летнем проспективном исследовании 908 пациентов с документированной диареей C. difficile 15% ответили только на прекращение приема антибиотиков [7, 51]. В остальных случаях показана адекватная этиотропная терапия. Она должна начинаться эмпирически, если ожидается существенная задержка лабораторного подтверждения (> 48 ч) или если у пациента клиника молниеносной формы КДИ [44, 49]. Препаратами выбора при лечении больных с КДИ являются ванкомицин и метронидазол [3-14]. Доза и продолжительность назначения препарата должны определяться тяжестью клинических проявлений, длительностью заболевания, наличием рецидивов и т. д. (табл. 1) [1, 3-14, 45, 49]. При выборе схем лечения следует учитывать, что частое и длительное применение метронидазола ассоциировано с потенциально необратимой нейротоксичностью [7]. В качестве альтернативных антибактериальных препаратов возможно использовать тейкопланина, тигецикли-на, рифаксимина [3-12]. За рубежом эффективно используется фидаксомицин (в России препарат не зарегистрирован).
В настоящее время вопрос назначения пробио-тиков при лечении КДИ, по мнению экспертов, требует дальнейшего изучения [7, 51, 52]. Вместе с тем опубликованы достаточно убедительные данные о значительном снижении заболеваемости ААД при профилактическом назначении Saccharomyces boulardi и Lactobacillus rhamnosus GG во время или после приема антибиотиков [6].
В отношении необходимости обязательной отмены ингибиторов протонной помпы, являющихся
фактором риска Cd-инфекции, единого мнения нет, однако прием ИПП у больного кДи рекомендуется прекратить [6-11, 21]. При тяжелом и фульминант-ном течении КДИ показана консультация хирурга для решения вопроса о необходимости выполнения субтотальной колэктомии с сохранением прямой кишки [7-14, 45]. В случае развития тяжелых осложнений (перфорация кишки или токсический мегаколон) может возникнуть необходимость в тотальной колоэктомии или разгрузочной илеостоме [7, 9-11].
В последнее время получил широкое распространение метод заместительной терапии — фекальная трансплантация. Новая методика показала свою высокую эффективность (до 90%) и безопасность [54]. Однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) (2019 г.) проинформировало медицинских работников и пациентов о потенциальном риске развития серьезных или угрожающих жизни инфекций при фекальной трансплантации в результате передачи организмов с множественной лекарственной устойчивостью [55].
В настоящее время появились публикации о совершенно новом направлении терапии КДИ — использование моноклональных антител, направленных на нейтрализацию токсина В (безлотоксумаб) и токсина А (актоксумаб) C. difficile (препараты, не зарегистрированы в России). Возможность включения моноклональных антител в схему терапии КДИ находится на стадии рассмотрения экспертов [7, 8, 11].
Пациенты с КДИ в анамнезе должны быть предупреждены о наличии у них факторов риска рецидивов заболевания [5]. Антибактериальная терапия таким пациентам должна назначаться по строгим показаниям с использованием наиболее «безопасных» в отношении развития КДИ препаратов.
Специфическая профилактика КДИ не разработана. Неспецифические профилактические меры предусматривают использование индивидуальных средств защиты (халаты, перчатки) при работе с такими пациентами; при обработке рук предпочтение следует отдавать мытью рук с водой и мылом (споры C. difficile устойчивы к действию спиртсодержа-щих препаратов); больных следует размещать в отдельных палатах с индивидуальным туалетом для снижения риска распространения инфекции [9-12].
Николаева И.В.
https://orcid.org/0000-0003-0104-5895
Халиуллина С.В.
https://orcid.org/0000-0001-7763-5512
Муртазина Г.Х.
https://orcid.org/0000- 0002-7491-963X,
Анохин В.А.
https://orcid.org/0000-0003-1050-9081
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. — 2016. — № 26 (5). — С. 56-65.
2. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Абдулганиева Д.И. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. — 2015. — № 25 (1). — С. 48-65.
3. Лобзин Ю.В., Захаренко С.М., Иванов Г.А. Современные представления об инфекции Clostridium difficile // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. — 2002. — № 3 (4). — С. 200-232.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Multidrug-resistant organism and Clostridium difficile infection (MDRO/CDI) module. — 2020. — URL: http:// www.cdc.gov/nhsn/pdfs/pscmanual/12pscmdro_ cdadcurrent.pdf
5. Guery B., Galperine T., Barbut F. Clostridioides difficile: diagnosis and treatments // BMJ. — 2019. — Vol. 366.
6. Шелыгин Ю.А., Алешкин В.А., Сухина М.А. и др. Клинические рекомендации Национальной ассоциации специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и Общероссийской общественной некоммерческой организации «Ассоциация колопроктологов России» по диагностике, лечению и профилактике Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDI) // Колопроктология. — 2018. — № 3. — С. 7-23.
7. Козлов Р.С., Шелыгин Ю.А., Веселов А.В. и др. Обзор обновленных практических рекомендаций Американского общества по инфекционным болезням (IDSA) и Американского общества эпидемиологии здравоохранения (SHEA) по инфекциям, вызванным Clostridium difficile, у детей и взрослых // КМАХ. — 2018. — № 20 (2). — С. 46-124.
8. Guh A.Y., Kutty P.K. Clostridioides difficile Infection // Ann Intern Med. — 2018. — Vol. 169 (7). — P. 49-64.
9. Сказываева Е.В., Скалинская М.И., Бакулин И.Г. Обновленные клинические рекомендации по инфекции Clostridium difficile Американского общества специалистов по инфекционным болезням (IDSA) и Американского общества специалистов в области эпидемиологии здравоохранения (SHEA): краткий обзор основных положений, критические замечания и возможные перспективы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2019. — № 5 (165). — С. 3-14.
10. Николаева И.В., Шестакова И.В., Муртазина Г.Х. Современные стратегии диагностики и лечения Clostridium difficile-инфекции (обзор литературы) // Acta Biomedica Scientifica. — 2018. — № 3 (1). — С. 34-42.
11. McDonald L.C., Gerding D.N., Johnson S. et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) // Clin Infect Dis. — 2018. — Vol. 66. — P. 987-994.
12. Bouza E., Aguado J.M., Alcala L. et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of Clostridioides difficile infection: An official clinical practice guideline of the Spanish Society of Chemotherapy (SEQ), Spanish Society of Internal Medicine (SEMI) and the working group of Postoperative Infection of the Spanish Society of Anesthesia and Reanimation (SEDAR) // Rev Esp Quimioter. — 2020. — Vol. 33 (2). — P. 151-175.
13. Rao K., Malani P.N. Diagnosis and Treatment of Clostridioides (Clostridium) difficile Infection in Adults in 2020 // JAMA. —2020. — Vol. 323 (14). — P. 1403-1404.
14. Tay H.L., Chow A., Ng T.M. et al. Risk factors and treatment outcomes of severe Clostridioides difficile infection in Singapore // Scientific Reports. — 2019. — Vol. 9. — URL: https://www.nature. com/articles/s41598-019-49794-7
15. Guh A.Y., Mu Y., Winston L.G. Trends in U.S. Burden of Clostridioides difficile Infection and Outcomes // N Engl J Med. — 2020. — Vol. 382. — P. 1320-1330.
16. Захарова Н.В., Филь Т.С. Микробиологические и клинические особенности инфекции Clostridium difficile // Инфекционные болезни. — 2015. — № 13 (3). — С. 81-86.
17. Kurti Z., Lovasz B.D., Mandel M.D. et al. Burden of Clostridium difficile infection between 2010 and 2013: Trends and outcomes from an academic center in Eastern Europe // World J. Gastroenterol. — 2015. — Vol. 21 (22).
18. Gerding D.N., Johnson S., Rupnik M. et al. Clostridium difficile binary toxin CDT: Mechanism, epidemiology, and potential clinical importance // Gut Microbes. — 2014. — Vol. 5. — P. 1-13.
19. Kazanowski M., Smolarek S., Kinnarney F. et al. Clostridium difficile: Epidemiology, diagnostic and therapeutic possibilities — A systematic review // Tech. Coloproctol. — 2014. — Vol. 18 (3). — P. 223-232.
20. Lessa F., Gould C., McDonald L. Current status of Clostridium difficile Infection // Clin. Infect. Dis. — 2012. — Vol. 55. — P. 28-34.
21. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108 (4).— P. 478-498.
22. Bauer M.P., Notermans D.W., van Benthem H.B. et al. ECDIS Study Group. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey // Lancet. — 2011. — Vol. 377. — P. 63-73.
23. Khanna S., Pardi D.S. Clostridium difficile infection: management strategies for a difficult disease // Ther. Advances in Gastroenterology. — 2014. — Vol. 7 (2). — P. 72-86.
24. Mounsey A., Smith K.L., Reddy V.C. Clostridioides difficile Infection: Update on Management // Am Fam Physician. — 2020. — Vol. 101 (3). — P. 168-175.
25. Lupse M., Flonta M., Cioara A. Predictors of First Recurrence in Clostridium diffcile-Associated Disease. A Study of 306 Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center // J. Gastrointestin Liver Dis. — 2013. — Vol. 22 (4). — P. 397-403.
26. Semenyuk E.G., Laning M.L., Foley J. et al. Spore Formation and Toxin Production in Clostridium difficile Biofilms // PLoS ONE. — 2014. — Vol. 9 (1). — P. 1-14.
27. Дмитриева Н.В., Клясова Г.А., Бакулина Н.В. и др. Распространенность Clostridium difficile ассоциированной диареи у госпитализированных больных (результаты российского проспективного многоцентрового исследования) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2017. — № 19. — С. 268-274.
28. Захарова Н.В., Филь Т.С. C. difficile и микробиота: как предупредить, диагностировать и лечить инфекцию // Дневник казанской медицинской школы. — 2014. — № 3 (6). — С. 53-58.
29. O'Brien J.A., Lahue B.J., Caro J.J. The emerging infectious challenge of dostridium difficile-associated disease in Massachusetts hospitals: clinical and economic consequences // Infect. Control & amp; Hosp. Epidemiol. Cambridge University Press. — 2007. — Vol. 28 (11). — P. 1219-1227.
30. Gerding D.N., Muto C.A., Owens R.C. Treatment of Clostridium difficile infection // Clin. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 46 (l). — P. 32-42.
31. Nelson R.L., Kelsey Ph., Leeman H. et al. Antibiotic treatment for Clostridium difficileassociated diarrhea in adult // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2011. — Vol. 9. DOI: 10.1002/14651858. CD004610.pub4
32. Burke E., Lamont J. Clostridium difficile Infection: A Worldwide Disease // Gut and Liver. — 2014. — Vol. 8 (1). — P. 1-6.
33. Turgeon D.K., Novicki T.J., Quick J. et al. Six Rapid tests for direct detection of Clostridium difficile and its toxins in fecal samples compared with the fibroblast cytotoxicity assay // J. Clin. Microbiol. — 2003. — Vol. 41 (2). — P. 667-670.
34. Yoldas O., Altindis M., Cufali D. et al. A diagnostic algorithm for the detection of Clostridium difficile-associated diarrhea // Balkan Med. J. — 2016. — Vol. 33 (1). — P. 80-86.
35. Russello G., Russo A., Sisto F. et al. Laboratory diagnosis of Clostridium difficile associated diarrhoea and molecular characterization of clinical isolates // New Microbiol. — 2012. — Vol. 35. — P. 307-316.
36. Benedek O., Podbielski A., Warnke P. Laboratory experience with the liaison analyzer in the diagnosis of Clostridium difficile -associated diarrhea // Eur. J. Microbiol. Immunol. — 2016. — Vol. 6 (3). — P. 215-218.
37. Benes J., Husa P., Nyc O. et al. Diagnosis and therapy of Clostridium difficile infection: Czech national guidelines // Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek. — 2014. — Vol. 20 (2). — P. 56-66.
38. Norman J.M., Handley S.A., Baldridge M.T. et al. Disease-specific Alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease // NIH Public Access. 2016. — Vol. 160 (3). — P. 447-460.
39. Qin J., Li Y., Wang J. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes // Nature Publishing Group. - 2012. - Vol. 490 (7418). - P. 55-60.
40. Sambol S.P., Merrigan M.M., Lyerly D. et al. Toxin gene analysis of a variant strain of Clostridium difficile that causes human clinical disease // Infect Immun. — 2000. — Vol. 68. — P. 80-87.
41. Пинчук Т.П., Савельева Н.С., Титова Г.П. и др. Эндоскопическая диагностика псевдомембранозного колита у реанимационных больных // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 10. — С. 13-16.
42. Демин А.А., Руднов В.А. Колит, ассоциированный с Clostridium difficile, после операций по поводу рака толстой кишки // Инфекции в хирургии. — 2007. — Т. 5, № 2. — C. 29-33.
43. Алексеечкина О.А., Дубров Э.Я., Владимирова Е.С. и др. Возможности ультразвукового исследования в диагностике псевдомембранозного колита у хирургических больных // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2012. — № 2. — С. 29-35.
44. Drekonja D.M., Amundson W.H., DeCarolis D.D. et al. Antimicrobial use and riskfor recurrent Clostridium difficile infection // Am J Med. — 2011. — Vol. 124. — P. 1081-1087.
45. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S. et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) // Infection Control and Hospital Epidemiology. — 2010. — Vol. 31 (5). — P. 431-455.
46. Pillai A., Nelson R. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults // Cochrane Database Syst Rev. — 2008. — Vol. 1.
47. Карпов И.А., Горбич Ю.Л., Соловей Н.В. и др. Инфекции, вызванные Clostridium difficile: подходы к диагностике и лечению. — Минск: БГМУ, 2014. — 36 с.
48. Point Prevalence Survey of Healthcare Associated infections and Antimicrobial use in European acute care hospitals, 2011-2012 //
ECDC surveillance report. — 2013. — URL: https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/point-prevalence-survey-healthcare-associated-infections-and-antimicrobial-use-0
49. Nelson R.L., Suda K.J., Evans C.T. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhoea in adults // Cochrane Database Syst Rev. — 2017, Mar 3. — Vol. 3. — P. CD004610. DOI: 10.1002/14651858.CD004610.pub5
50. Issa M., Vijayapal A., Graham M.B. et al. Impact of Clostridium difficile on inflammatory bowel disease // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2007. — Vol. 5 (3). — P. 345-351.
51. Olson M.M., Shanholtzer C.J., Lee Jr. J.T. Ten years of prospective Clostridium difficile-associated disease surveillance and treatment at the Minneapolis VA Medical Center, 1982-1991 // Infect Control Hosp Epidemiol. — 1994. — Vol. 15. — P. 371-381.
52. Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L. et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children // Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — Vol. 5.
53. Pattani R., Palda V.A., Hwang S.W. et al.Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infection among hospitalized patients: systematic review and meta-analysis // Open Med. — 2013. — Vol. 7. — P. 56-67.
54. Saha S., Mara K., Pardi D.S. et al. Durability Of Response To Fecal Microbiota Transplantation After Exposure to Risk Factors for Recurrence In Patients With Clostridioides difficile Infection // Clinical Infectious Diseases. — 2020. — URL:https://doi.org/10.1093/cid/ ciaa1457
55. Important Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Reactions Due to Transmission of Multi-Drug Resistant Organisms. — 2019. — URL: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/important-safety-alert-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation-and-risk-serious-adverse
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
ЭКСПЕРТЫ ПРОСЛЕДИЛИ ЗА ПЕРЕДВИЖЕНИЯМИ ОПАСНЫХ БАКТЕРИЙ В БОЛЬНИЦЕ
Известно, что больница может быть рассадником опасных, устойчивых к антибиотикам бактерий. Последнее исследование показало: полы в больничных палатах загрязняются устойчивыми к антибиотикам бактериями в течение нескольких часов после поступления пациента, создавая путь передачи потенциально опасных организмов пациентам.
Эксперты проследили за путями заражения в больничных палатах 17 только поступивших пациентов, чтобы определить время и маршрут передачи бактерий. Перед тестированием комнаты были тщательно очищены и продезинфицированы, и все пациенты не имели метициллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и других опасных бактерий.
Далее специалисты пронаблюдали за взаимодействием пациентов с медицинским персоналом и портативным оборудованием, забирая мазки 1-3 раза в день у пациентов, с вещей, кроватей и других поверхностей, к которым часто прикасаются. Ученых также интересовал пол. Оказалось, почти в 50% палат нашли MRSA в первые сутки. Патогены — C.difficile и ванкомицин-резистентные энтерококки — были идентифицированы в 58% палат в течение четырех дней после госпитализации. Загрязнение часто начиналось с полов, но в конечном итоге переходило на постельные принадлежности и различные поверхности.
Источник: www.meddaily.ru
