CC BY
313
. v. i
Острый угол
■' V,
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Инфекция и аллергия: две стороны одной медали
М.А. Мокроносова1, А.Н. Мац
ФГБНУ "НИИ вакцин и сывороток им И.И. Мечникова", Москва 1 Д.м.н., профессор, зав. лабораторией клинической аллергологии отдела аллергологии 2 К.м.н., зав. лабораторией мембранных процессов отдела иммунологии
В ходе прогрессивной эволюции иммунная система позвоночных совершенствовалась под влиянием инфекций. Одновременно в течение миллионов лет происходила эволюция самих инфекционных возбудителей. Столетие назад Ш. Николь доказал существование и направление эволюции заразных заболеваний в сторону превращения облигатно-патогенных возбудителей в условно-патогенные.
В начале прошлого века, на заре развития аллергологии К. Пирке обратил внимание на связь между инфекцией, специфическим иммунитетом и аллергией, т.е. между инфекционной и аллергической патологией. В 1970-х годах эта связь получила название "коморбидность".
В основе коморбидности аллергических и инфекционных заболеваний лежит общность гуморальных и клеточных механизмов иммунного ответа. Однако имеются и существенные различия, поскольку аллергия представляет собой иммунологический способ повышенного реагирования, сопровождающийся воспалением и повреждением: преобладает субпопуляция Т-хелперов 2-го типа (ТЪ2), провоспалитель-ные цитокины, ослаблена противовоспалительная функция иммунной системы. При инфекции
активируются Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR) и уб-Т-клетки, распознающие глико-липидные антигены (рис. 1).
Шестьдесят лет назад, когда Конгресс США назвал Институт микробиологии Национальным институтом аллергических и инфекционных болезней, в центре внимания
была так называемая "специфическая инфекционная аллергия", возникающая в ходе инфекционных процессов, прежде всего хронических. До сих пор в англоязычной литературе подробно цитируются выполненные в 1950-х годах работы отечественного иммунолога А.Т. Кравченко по эксперименталь-
Th2/Th1, Th22/Th23
Th1/Th2, Th17/yS-T
ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13,
ИФН-y, ФНО-а,р, ИЛ-17, ИЛ-10,
Рис. 1. Общие и различные черты аллергического и инфекционного воспаления. ГБЭ — главный белок эозинофилов, ИЛ — интерлейкин, ИФН-у — интерферон-^, МПО — миелопероксидаза, ТФР-в — трансформирующий фактор роста в, ФНО-а,в — фактор некроза опухоли а,в, ЭКП — эозинофильный катионный протеин, ЭоТ — эозино-фильный токсин, ^Е, ^О — иммуноглобулины Е и О.
I
Г"
г. . *
f у
Ss.
щ
А
¡ЯГ
{ W 4
■4 4
• Г S
: V
V,
M
,Дстма"й
аллергия • 4/2015
)
V> 35
. , •• I
Ж
■ £> 'i
Ж
Jig*' А» ч
V ' '
ж
■ a ■
2
9
Ö- ^ ¿ Острый угол Ч-
' . Г \ ^ < Острый угол : ^ г
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Типы коморбидности инфекции и аллергопатологии
Характер взаимодействий Инфекционные агенты
Хроническая инфекция — триггер аллергопатологии ("инфекционная аллергия") Вирусы иммунодефицита человека, гриппа и гепатитов В и С Бактерии: микобактерии туберкулеза и проказы, нетуберкулезные микобактерии, пневмоцисты, бруцеллы, буркхольдерии, франциселлы, легионеллы Грибы: Aspergillus, Alternaria, Malassezia, Candida, Trichophyton, Fusarium, Cladosporium
Острая инфекция — неспецифический триггер аллергопатологии Вирусы кори и ветряной оспы, гриппа, парагриппа, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирус, метапневмовирус, бокавирус, аденовирус, рото-/реовирусы и вирус иммунодефицита человека Бактерии: пневмококк, нейссерии, гемофильные палочки, моракселлы, стрептококки группы А, зеленящие стрептококки, коклюшные палочки, энтерококки, кишечные палочки, шигеллы Грибы: рода Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Malassezia, Candida, Trichophyton, Mucor, Rhizopus, Cryptococcus, Cladosporium, Scedosporium
Аллергопатология, осложненная инфекцией Вирусы герпеса (I—VIII типа), контагиозного моллюска, Коксаки групп А и В Бактерии: золотистый стафилококк, стрептококки группы А, нейссерии, энтерококки, микоплазмы, хламидии, пневмоцисты, кишечные палочки, анаэробные бактерии (коринебактерии, пропионибактерии, бактероиды) Грибы: Aspergillus, Malassezia, Candida, Trichophyton
Инфекция и инвазия — антагонисты аллергопатологии Вирус гепатита А Бактерии: липополисахарид грамотрицательных бактерий, инактивированные микобактерии, хеликобактер пилори, пробиотические лактобациллы Процисты: токсоплазма
ному анализу инфекционной аллергии. А.Д. Адо, основавший аллергологию как науку в России, посвятил вопросу соотношения инфекции и аллергии подавляющее большинство своих трудов. Его гипотеза ин-фекционно-аллергической патофизиологии бронхиальной астмы получила подтверждение в исследованиях по выделению клинических фенотипов этого заболевания. Данное направление исследований сохраняет актуальность.
Кроме того, глобальная пандемия аллергопатологии обусловила акцентирование интересов исследователей и на других проявлениях коморбидности. На сегодняшний день известно четыре варианта ко-морбидности инфекционной и аллергической патологии (таблица):
1) хроническая инфекция — специфический триггер аллергопато-логии ("инфекционная аллергия");
2) острая инфекция — неспе-цифи ческий триггер аллергопато-логии;
3) аллергопатология, осложненная инфекцией;
4) инфекция и инвазия как антагонисты аллергопатологии.
"Инфекционная аллергия"
Первая форма коморбидности — это хроническая инфекция как специфический триггер аллергии. Для этого варианта характерно развитие гиперчувствительности немедленного и замедленного типа к антигенам возбудителей.
Из вирусов наибольшей активностью этой направленности об-
ладают вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы гриппа и гепатитов В и С. При этом к индукции IgE-антител (IgE — иммуноглобулин Е) к антигенам вируса приводит не только прямое инфицирование ВИЧ, но и ВИЧ-экс -понирование у незараженных детей ВИЧ-инфицированных женщин. Проявляется это специфической аллергопатологией.
Аллергия к пандемическому вирусу гриппа A (H1N1) увеличивает смертность от самой инфекции. Хорошо известна аллергенная активность микобактерий туберкулеза и проказы, а также нетуберкулезных микобактерий, пневмоцист, бруцелл, плесневых (Fusarium, Cladosporium, Alternaria) и патогенных (Trichophyton) грибов. Несомненным является вклад инфекционной аллергии в хронизацию процесса, рецидивы обострений. Аллергия надолго сохраняется и после стихания инфекционного процесса.
Риск развития инфекционной аллергии увеличивается при наличии у пациента атопии. Так, например, в сходных условиях инфицирования микобактериями туберкулеза и при стандартных условиях постановки реакции Манту проявление гиперчувствительности к туберкулину PPD (purified protein derivative) у больных с атопическими заболеваниями гораздо более выраженное, если судить по диаметру папул.
Любое проявление аллергии — взаимодействие врожденной и приобретенной патологии. Это хорошо видно на примере гетерогенной природы атопического дерматита, в развитии которого немаловажная роль отводится инфекции (рис. 2). Липофильные дрожжи рода Malas-
•v »•• * .« «у
Острый угол
TT
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Брр. в норме заселяют кожу как комменсалы, но могут выступать и в роли аллергенов. При этом в зависимости от тяжести аллергопатологии у детей с атопическим дерматитом выявляются ^Е-антитела к антигенам Ма1аБ8е21а Брр.
Острая инфекция и аллергия
Второй вариант коморбиднос-ти — это острая инфекция как неспецифический триггер аллерго-патологии. При атопии исходно нарушен иммунный гомеостаз, и большинство больных с аллергией предрасположены к острой респираторной вирусной инфекции.
Триггером развития аллерго-патологии часто служат вирусы кори и ветрянки, гриппа, парагриппа, риновирусы, энтерови-русы, респираторно-синцитиаль-ные вирусы, коронавирусы, мета-пневмовирусы, бокавирусы, аденовирусы, ротавирусы, реовирусы, ВИЧ. Так, например, более 70% ВИЧ-инфицированных страдают аллергическим ринитом.
Риновирусная и респираторно-синцитиальная вирусная инфекции — самые частые провокаторы обострений бронхиальной астмы и аллергического ринита. Риновирус человека воздействует на предшествующее аллергическое воспаление. При отсутствии атопии вирус вызывает лишь легкую респираторную инфекцию, но у больных бронхиальной астмой провоцирует значительную эозинофильную инфильтрацию слизистых дыхательных путей, что приводит к усилению кашля и развитию бронхоспазма.
Из бактерий аллергию (респираторную, кожную и кишечную)
провоцируют пневмококк, гемо-фильная палочка, моракселлы, стрептококки группы А и зеленящий, палочки коклюша, энтерококки, кишечная палочка и ши-геллы, а также грибы: Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Malassezia, Cladosporium, Mucor, Rhizopus, Cryptococcus и Scedosporium.
В основе иммунологических нарушений при развитии атопичес-кого дерматита лежит энтероток-сигенная стафилококковая инфекция. При этом более чем у 1/3 больных в сыворотке обнаруживают IgE-антитела к стафилококковому энтеротоксину А или В либо и к тому, и к другому.
Первичные ворота инфекции не определяют локализацию проявлений аллергии. Респираторная инфекция может быть триггером атопического дерматита, хелико-бактер — острой и хронической крапивницы. А вегетация дрожжей Malassezia spp. на коже ассоциируется с пищевой аллергией.
Не имеет значения сравнительная вирулентность инфекционного возбудителя — причиной аллергии или ее потенцирования могут быть оппортунистические, сапрофитные и комменсальные микроорганизмы, даже вирусы растений, абсолютно не патогенные для человека и тран-зиторно находящиеся в кишке.
Аллергопатология, осложненная инфекцией
Третий вариант коморбидности — это аллергопатология, осложненная инфекцией. Аллергические процессы, запущенные при поступлении экзо- или эндоаллергенов, вызывают нарушение эпителиальных барьеров и других физиологических
ИЛ-13, TLR2,
IgE/FceRI
Приобретенная сенсибили- Приобретенная зация к аллерге- патология встед-нам, в том числе ствте: ^осш, микробным Pасчесoв, микробных токсинов, инфекции
Рис. 2. Схема гетерогенной природы ато-пического дерматита. ИЛ — интерлей-кин, ЕееШ — высокоаффинный рецептор 1^ЕIтипа, ТБЬР — тимусный стромаль-ный лимфопоэтин.
механизмов врожденной резистентности. Так, выключается активация TLR2 и подавляется синтез антимикробных пептидов Р-дефензина и кателицидина. В результате резидентная оппортунистическая, ком-менсальная и сапрофитная микро-биоты приобретают возможность инфицировать внутреннюю среду и нарушать гомеостаз.
Вторичные синуситы и отиты при аллергии могут вызывать анаэробные бактерии (коринебактерии, пропионибактерии, бактероиды). При атопическом дерматите/экземе энтеротоксигенная стафилококковая инфекция может реализоваться всеми тремя формами коморбидно-сти в зависимости от агрессивности возбудителя и степени атопической реактивности. Синдром Лайелла может быть осложнением лекарственной аллергии при активации персистирующей герпесвирусной инфекции: герпеса VI—VIII типа, вируса Эпштейна—Барр и цитоме-галовируса.
ч?
4
% > г;
.:. м
г Г
Ss.
щ
Jar
■
К W ч
> и
V,
,Дстма~й
аллергия • 4/2015
ж
■ О Ч
Ж
-v. ■
■»..'В ч
)
г 35
V 7
Ж
■■ *■:» 5
t г Т-
& ^ С* Острый угол Ч-
■ . г ^ < острый угол : ^ г
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Антагонизм инфекции и аллергии
И наконец, четвертый тип ко-морбидности — антагонистические взаимоотношения инфекции, инвазии и аллергопатологии. Гигиеническая гипотеза имеет много наглядных иллюстраций из эпидемиологических наблюдений: уменьшение рисков атопии в развивающихся странах, при проживании в сельской местности или при контактах с микробиотой домашних животных, у потребителей парного молока или хозяев собак.
После падения Берлинской стены было проведено эпидемиологическое исследование по выявлению бронхиальной астмы у немцев Восточной и Западной Германии. Была выявлена меньшая частота аллерго-патологии в одной из частей Германии, где отмечалась более высокая частота вирусных инфекций. Однако сравнивались настолько многофакторные ситуации, что сопоставление не может служить аргументом в пользу гигиенической гипотезы.
"Вестернизация образа жизни" — термин, отражающий различия в гигиеническом образе жизни жителей разных стран. Для западного образа жизни характерно употребление пищи, не контаминированной микробами, высокий уровень гигиены, мало-детные семьи и воспитание детей в домашних условиях, государственный контроль инфекционной заболеваемости. Для восточного образа жизни типичен низкий популяционный уровень гигиены, многодетные семьи и воспитание
детей в дошкольных учреждениях, высокая инфекционная заболеваемость. Выявлено, что ряд гетерогенных факторов западного образа жизни всё же способствуют нарастанию рисков аллергопатологии.
Тем не менее ряд фактов противоречат гигиенической (микробиологической) гипотезе. Так, например, доказан факт, что некоторые гельминты, такие как токсокары, кошачья двуустка, трихинеллы, усиливают все проявления атопии. Известно, что иммигранты из развивающихся стран в развитых странах по частоте аллергопатологии приближаются к аборигенам. Все относительно недавно выявленные инфекции (ВИЧ, вирусы гепатитов С и Е, герпеса VI и VIII типов, парамиксовирусы, парвовирус В19, хантавирусы, боррелии, бартонел-лы и др.) усиливают проявления ал-лергопатологии.
Таким образом, в обобщенном виде гигиеническая гипотеза плохо реализуется и нуждается в уточнении и в новых исследованиях. По крайней мере, опираться на нее в клинической практике проблематично.
Современная молекулярная ал-лергодиагностика позволяет идентифицировать не только инфекционных возбудителей, но и спектр аллергенов, вызывающих аллергопа-тологию. Кроме того, кропотливая работа ученых многих лабораторий мира по выявлению гомологичных протеинов, обнаруживаемых в различных источниках инфекционных возбудителей и неинфекционных (растительных и животных) аллер-
генах в организме человека, скорее всего, приведет к расшифровке механизмов общности иммунного ответа против инфекционных и неинфекционных антигенов.
Заключение
В процессе совместной эволюции инфекций и аллергии сформировалось четыре клинических варианта коморбидности. Современная молекулярная диагностика инфекций и аллергопатологии позволяет дифференцировать эти виды ко-морбидности и проводить их этио-тропную и патогенетическую терапию. Наибольшей клинической эффективностью могут обладать подходы, сочетающие вакцинотерапию со специфической иммуно-амплификацией. Перспективной является разработка аллерговакцин из слитных белков, несущих структуру аллергена и инфекционного антигена, для совместной профилактики аллергии и инфекций.
Рекомендуемая литература
Адо А.Д. Общая аллергология. М., 1978. Кравченко А.Т., Галанова Н.В. Третий фактор приобретенного иммунитета: иммунитет и аллергия клеток. М., 1948. Мокроносова М.А. // Натур. фармакол. и косметол. 2006. № 1. С. 12. Мокроносова М.А. и др. // Рос. аллергол. журн. 2015. № 6. С. 25. Nicolle Ch. Introduction a la Carrière de la Medecine Expérimentale. Leçons du College de France. Paris, 1932. Papadopoulos N.G. et al. // Paediatr. Respir. Rev. 2004. V. 5. № 3. P. 255. Sampson M. et al. // Nature. 1996. V. 382. P. 722.
Strachan D.P. // BMJ. 1989. V. 299. № 6710. P. 1259.
Youssef E., Wooltorton E. // CMAJ. 2005. V. 173. № 1. P. 34.
