CC BY
34
УДК 616.36/.61-053.2-089.843-06:616-022.7 001: 10.34215/1609-1175-2019-4-47-51
Инфекционные осложнения у детей после трансплантации солидных органов
С.А. Лоскутова, Т.В. Белоусова, А.Б. Никулина
Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Россия
Цель: оптимизация медицинского сопровождения детей после трансплантации печени и почек на основе анализа частоты, этиологии и характера инфекционных осложнений. Материал и методы. С 2007 по 2019 гг. 38 детям, проживавшим в Новосибирской области, в различных медицинских учреждениях было выполнено 40 трансплантаций солидных органов: 23 пересадки печени, 13 пересадок почки и 2 одномоментные пересадки сектора печени и почки. Компонентами иммуносупрессивного протокола были лимфоцит-не-истощающие моноклональные антитела, глюкокортикостероиды, ингибитор кальциневрина, микофеналаты. Кроме иммуносупрессии сразу после трансплантации 78,9 % пациентов получали валганцикловир в условиях стационара и 65,8 % пациентов продолжили его прием на амбулаторном этапе, во всех случаях с профилактической целью применялись ко-тримоксазол и флуконазол. Результаты. Сразу после пересадки органов было выявлено 44 эпизода инфекционных осложнений различной этиологии. В раннем послеоперационном периоде диагностировано 39 инфекционных осложнений, в т.ч. 24 - после трансплантации печени, 15 - после трансплантации почки. В отдаленном периоде зарегистрировано 17 инфекционных осложнений, в большинстве случаев (64,7 %о) после трансплантации печени. В целом достоверной разницы по частоте осложнений после трансплантации разных органов не получено. Заключение. Пациентам, перенесшим трансплантацию солидных органов необходим динамический мониторинг маркеров различных инфекций. В связи с персистирующим характером инфекционных осложнений и высокой частотой их возникновения, особенно в первое полугодие после операции, пациенты нуждаются в профилактическом назначении валганцикловира и ко-тримоксазола, а также в предупреждении инфекции мочевой системы после трансплантации почки.
Ключевые слова: трансплантация печени и почек, иммуносупрессия, вирусные инфекции, микст-инфекции,
оптимизация медицинского сопровождения Поступила в редакцию 14.05.2019 г. Принята к печати 18.10.2019 г.
Для цитирования: Лоскутова С.А., Белоусова Т.В., Никулина А.Б. Инфекционные осложнения у детей после трансплантации солидных органов. Тихоокеанский медицинский журнал. 2019;4:47-51. 10.34215/1609-1175-2019-4-47-51
Для корреспонденции: Белоусова Тамара Владимировна - д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии НГМУ (630091, г. Новосибирск, Красный пр-т, 52), ORCID: 0000-0002-4234-9353; e-mail: belousovatv@ngs.ru
Infectious complications in children after transplantation of solid organs
S.A. Loskutova, T.V. Belousova, A.B. Nikulina
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia
Objective: The objective is an optimization of medical support of children after transplantation of liver and kidneys based on analysis of frequency, etiology and nature of infectious complications. Methods: From 2017 to 2019, 40 transplantations of solid organs were performed in various medical institutions at 38 children, having lived in Novosibirsk region: 23 liver transplantation, 13 kidney transplantation and 2 single-stage transplantation of a part of the liver and the kidney. Imunosup-pressive protocol components were lymphocyte non-exhaustion monoclonal antibodies, glucocorticosteroids, calcineurin inhibitor, mycophenolates. Besides immunosuppression right after the transplantation, 78.9 % of patients received Valgan-cyclovirum under inpatient treatment, and 65.8 %o of patients continued taking it under outpatient treatment. In all cases, patients received Co-trimoxazole and Fluconazole for preventive purposes. Results: Right after the organs transplantation 44 cases of infectious complications of different etiology were detected. 39 infectious complications were diagnosed during early post-operative period, including 24 - after the liver transplantation, 15 - after the kidney transplantation. 17 long-term infectious complications were registered, in most cases (64.7 %o) - after the liver transplantation. In general there is no significant difference in the frequency of complications after transplantations. Conclusions: Patients, having undergone the transplantation of solid organs, need a dynamic monitoring of markers of different infections. Taking into account persistent nature of infectious complications and high frequency of their occurrence, especially during the first six years, patients need a preventive prescription of Valgancyclovirum and Co-trimoxazole as well as prevention of urinary system infections after the kidney transplantation.
Keywords: liver and kidney transplantation, immunosuppression, viral infections, mixed-infections,
optimization of medical support Received: 14 May 2019; Accepted: 18 October 2019
For citation: Loskutova SA, Belousova TV, Nikulina AB. Infectious complications in children after transplantation of solid organs. Pacific Medical Journal. 2014;4:47-51. doi: 10.34215/1609-1175-2019-4-47-51
Corresponding author: Tamara V. Belousova, MD, PhD, professor, head of the Department of Pediatrics and Neonatology, NSMU (52 Krasny Ave., Novosibirsk, 630091, Russian Federation) , ORCID: 0000-0002-4234-9353; e-mail: belousovatv@ngs.ru
© Лоскутова С.А., Белоусова Т.В., Никулина А.Б., 2019
Трансплантация органов - единственный метод радикального лечения пациентов с терминальными нарушениями функции почек и печени [1]. При этом инфекционные заболевания у детей, перенесших трансплантацию солидных органов, - основная причина осложнений и летальных исходов, что обусловлено, в том числе, иммуносупрессивной терапией [2]. Неизбежным побочным эффектом используемой в настоящее время медикаментозной иммуносупрессии, необходимой для подавления реакции отторжения трансплантата, служит нарушение противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета. Благодаря комплексному применению современных иммуносупрессантов, таких как такролимус, циклоспорин А, эверолимус, микофеналата мофетил, отмечено значительное снижение частоты потери трансплантатов вследствие реакций отторжения и увеличение продолжительности жизни больных [3]. Однако одновременно с этим зафиксировано уменьшение резистентности реципиентов аллогенных органов к оппортунистическим и другим инфекциям, повлекшее за собой рост числа инфекционных осложнений и изменение их спектра [4]. При этом, как в ближайшем раннем, так и в отдаленном посттрансплантационном периодах, возросло значение грибковых, бактериальных и вирусных инфекций [5].
Сегодня число пациентов детского возраста с трансплантированными солидными органами в Новосибирской области превысило 30 человек и продолжает увеличиваться, поскольку с 2014 г. в Государственной Новосибирской областной клинической больнице (ГНОКБ) выполняются пересадки печени и почек детям различных возрастных групп. В этой связи возникла необходимость провести анализ ближайших и отдаленных последствий, оказывающих влияние на выживаемость данной категории пациентов.
Цель исследования: оптимизация медицинского сопровождения детей после трансплантации печени и почек на основе анализа частоты, этиологии и характера инфекционных осложнений.
Материал и методы
С 2007 по 2019 гг. 38 детям, проживавшим в Новосибирской области, в различных медицинских учреждениях было выполнено 40 трансплантаций солидных органов: пересадки печени (12 мальчиков и 11 девочек), пересадки почки (9 мальчиков и 4 девочки) и одномоментные пересадки сектора печени и почки двум мальчикам (табл. 1). В том числе в Новосибирске первая трансплантатация печени ребенку (девочке) от родственного донора (матери) была проведена в 2014 г., а первая трансплантация почки - в 2016 г. (мальчику в связи с врожденной аномалией почек). С тех пор в ГНОКБ детям выполнено 14 родственных трансплантаций и одна сплит-трансплантация печени, четыре родственных и пять кадаверных трансплантаций почки и одна кадаверная трансплантация комплекса «сегмент печени + почка».
Таблица 1
Характеристики материала исследования
Характеристика Кол-во наблюдений, абс.
Трансплантация печени 23
почки 13
печени и почки 2
Иммуносупрес-сивная терапия 1-й год 3-компонентная 20
2-компонентная 18
Последующая 3-компонентная 16
2-компонентная 11
1-компонентная 11
Сопроводительная терапия (валганцикловир) после операции 30
амбулаторно 25
В целом поводом для пересадки печени во всех случаях был цирроз: в исходе билиарной атрезии (10 пациентов), цитомегаловирусного гепатита (4 пациента), болезни Кароли (4 пациента), синдрома Криглера-Найяра II типа (1 пациент) и острого неуточненного гепатита (1 пациент). Еще в трех наблюдениях цирроз печени был признан криптогенным. Трансплантация от родственного донора выполнена в 21 случае и от трупа - в двух случаях (в т.ч. одна сплит-трансплантация). Двум детям был пересажен комплекс «сегмент печени+почка».
Причиной для пересадки почки служила терминальная почечная недостаточность. В семи случаях к ней привели врожденные заболевания и аномалии развития: гипоплазия почек (2 пациента), вторичный нефроцирроз на фоне тазовых дисфункций при spina bifida (2 пациента), поликистозная болезнь почек (1 пациент) и цистиноз (1 пациент). Еще у двух детей причиной терминальной почечной недостаточности стал хронический гломерулонефрит.
Перед трансплантацией органов всем больным, согласно клиническим рекомендациям [6], выполнялся скрининг бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Особое внимание уделялось «цитомегало-вирусному статусу» реципиента. При выявлении цито-мегаловируса (ЦМВ) - у четырех детей с проявлениями ЦМВ-гепатита и у пяти с персистирующей ЦМВ-ин-фекцией - перед трансплантацией печени проводилась этиотропная терапия. Перед трансплантацией почки и сочетанной трансплантацией сектора печени и почки пациентам выполнялась вакцинация против туберкулеза, гепатита B, пневмококковой инфекции и столбняка. В то же время среди детей с циррозом печени лишь один был вакцинирован в соответствии с национальным календарем профилактических прививок. В остальных случаях в родильном доме 22 детям были выполнены только прививки против туберкулеза и одному ребенку - против гепатита B.
За 13 лет наблюдения зарегистрированы три смерти (летальность - 7,9 %). В двух случаях это произошло
после пересадки печени: через 8 месяцев на фоне рецидива первичного билиарного цирроза в трансплантате и через 20 месяцев вследствие генерализованной микст-инфекции. Один летальный исход после пересадки почки был зафиксирован через 15 месяцев, непосредственной причиной смерти послужила генерализованная вирусно-бактериально-грибковая инфекция - в т.ч. ЦМВ и Aspergillus fumigatus.
Компонентами иммуносупрессивного протокола на начальном этапе служили лимфоцит-не-исто-щающие моноклональные антитела (базиликсимаб), глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпред-низолон), ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус и такролимус пролонгированного действия - адваграф). После трансплантации почки и кадаверной трансплантации печени все дети принимали микофеналаты. В течение первого года после операции 20 пациентов получали трехкомпонентную и 18 - двухкомпонентную иммуносупрессивную терапию. В дальнейшем и до настоящего времени 16 детей находятся на схеме трехкомпонентного лечения (14 пациентов с пересаженной почкой, один - после сплит-трансплантации и один - с трансплантатом печени после острого отторжения). Еще 11 человек получают двух- (такролимус и микофеналат/глюкокор-тикостероид/эверолимус) и 11 - однокомпонентную (такролимус) терапию. Кроме иммуносупрессии сразу после пересадки 30 детей принимали валганцикло-вир в условиях стационара, и 25 из них продолжили получать его непрерывно на амбулаторном этапе. Во всех 38 случаях с профилактической целью вводились ко-тримоксазол и флуконазол.
Результаты исследования
По времени возникновения инфекционных осложнений после органной трансплантации принято выделять три периода: ближайший (1-й месяц), ранний (с начала 2-го месяца до полугода) и отдаленный (позднее первого полугодия). Такое разделение позволяет учесть влияние такого фактора, как источник инфицирования. Например, в ближайшем и раннем периодах можно ожидать осложнений, связанных с активацией инфекции реципиента, инфекцией, полученной с донорским органом, госпитальной инфекцией. Осложнения в отдаленном периоде обычно ассоциированы с внебольничным инфицированием. Также в этот период возникают изменения иммунологической толерантности, происходящие на фоне лекарственной иммуносупрессии.
На нашем материале в первый месяц после операции госпитальные пневмонии были диагностированы более чем в половине случаев. Инфекции системного кровотока возникли практически у трети пациентов. Все инфекции мочевых путей, зарегистрированные в ближайшем периоде, возникли после трансплантации почки и часто были связаны с имплантацией урологических стентов и катетеров. На фоне массивной
антибактериальной терапии в указанный период также развился псевдомембранозный колит, а у детей, которым не проводилась профилактика с использованием виростатиков, - активная ЦМВ-инфекция (табл. 2).
С 1-го по 6-й месяц после трансплантации ЦМВ-ин-фекция была выявлена у 30 человек (78,9 %), как в виде бессимптомной формы, так и в виде ЦМВ-синдрома (лихорадка, недомогание, лейкопения и/или тромбо-цитопения, изолированное повышение уровня алани-наминотрансферазы) и ЦМВ-болезни (колит, гепатит, нефрит). Данное осложнение диагностировалось в по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) по выделению ДНК вируса из крови, мочи и слюны. Следует заметить, что бессимптомная инфекция и ЦМВ-синдром были выявлены у 17 человек, которые получали валганцикловир в профилактической дозе. Остальные случаи ЦМВ-синдрома и ЦМВ-болезни пришлись на наблюдения, где виропрофилактика после выписки из стационара не проводилась из-за сложности получения препарата по месту жительства (табл. 2).
У 4 из 15 пациентов после трансплантации почки возник пиелонефрит пересаженного органа. В одном случае инфекция непрерывно рецидивировала, поскольку пересадка была выполнена на фоне нарушения функции тазовых органов и формирования мочевого пузыря из подвздошной кишки. У двух детей раннего возраста после трансплантации печени отмечались рецидивы гнойного холангита, который потребовал повторного оперативного вмешательства с наложением холангиостомы. Впоследствии одному ребенку холангиостома была успешно закрыта. Пациентам с документированной генерализованной вирусно-бактериально-грибковой инфекцией потребовалась длительная комплексная терапия: в одном случае положительная динамика достигнута через три месяца, во втором - 11-месячная терапия не дала результатов, наступил летальный исход. У одного пациента спустя три месяца после родственной пересадки почки выявлена дисфункция трансплантата, в связи с чем была проведена его пункционная биопсия, на основании которой документирована полио-мавирусная инфекция (табл. 2). Ребенку уменьшены дозы иммуносупрессоров, после чего был достигнут положительный эффект.
В отдаленном периоде были выявлены следующие осложнения: герпетическая инфекция, купированная ацикловиром, у трех пациентов после трансплантации печени диагностирован холангит (который продолжал рецидивировать, при этом были исключены стриктуры желчных протоков). В одном случае через семь месяцев после родственной трансплантации сектора печени на фоне высокой концентрации такролимуса (более 30 нг/мл) диагностирован орофарингеальный кандидоз, что потребовало из-за прогрессирующей дыхательной недостаточности перевода ребенка на искусственную вентиляцию легких (антимикоти-ческая терапия привела к регрессу кандидоза). Еще в одном случае через 11 месяцев после родственной
Таблица 2
Осложнения после трансплантации солидных органов
Осложнение Кол-во наблюдений
абс. %
Госпитальная пневмония 21 55,3
S g н Инфекции системного кровотока 11 28,9
5§ is й ¡и Инфекции мочевых путей 5 13,2
s я « м Псевдомембранозный колит 2 5,3
Активная ЦМВ-инфекция 5 13,2
Бессимптомная ЦМВ-инфекция 7 18,4
н ЦМВ-синдром 18 47,4
S л ЦМВ-болезнь 5 13,2
и « S я я Пиелонефрит 4 10,5
Гнойный холангит 2 5,3
еч Генерализованная ВБГ-инфекция* 2 5,3
Полиомовирусная инфекция 1 2,6
Герпетическая инфекция 5 13,2
о s л <Ц И Холангит 3 7,9
Ветряная оспа 3 7,9
я Орофарингеальный кандидоз 1 2,6
я о « Эпштейна-Барр-инфекция (лимфома) 1 2,6
н н о Вирусный гепатит B de novo 3 7,9
Гнойный пневмококковый менингит 1 2,6
* Вирусно-бактериально-грибковая инфекция.
трансплантации почки диагностирована забрюшинная лимфома, ассоциированная с вирусом Эпштейна-Барр (табл. 2). Было проведено удаление забрюшинной опухоли, химиотерапия не назначалась, осуществлена конверсия иммуносупрессивной терапии со схемы «такролимуса + микофенолат + преднизолон» на схему «такролимус + эверолимус» (в течение двух лет функция трансплантата удовлетворительная, рецидива лимфопролиферативного заболевания нет).
За время наблюдения три пациента после трансплантации почки перенесли тяжелую ветряную оспу, по поводу чего получали парентеральные формы аци-кловира (осложнений инфекции не выявлено, функции трансплантатов удовлетворительные). У трех детей после пересадки печени через 12 месяцев обнаружен вирус гепатита B de novo. По этому поводу дополнительно назначалась противовирусная терапия (в двух случаях энтекавир, в одном - ламивудин) с хорошей положительной динамикой: у двух пациентов установлена авиремия в течение 6 месяцев, у одного ребенка - значительное снижение вирусной нагрузки. Самое позднее инфекционное осложнение - гнойный пневмококковый менингит - зафиксировано после родственной трансплантации печени через 6,5 года после оперативного вмешательства (табл. 2). На время лечения инфекции была редуцирована доза такроли-муса, ребенок получал комбинированную антибак-
териальную, противовирусную, антимикотическую терапию. Исход благоприятный, без неврологического дефицита.
Таким образом, сразу после выполнения трансплантации органов было выявлено 44 эпизода инфекционных осложнений различной этиологии. При этом после трансплантации печени возникло 25, а трансплантации почки - 19 осложнений. В раннем послеоперационном периоде определено 39 эпизодов инфекции, из них 24 после трансплантации печени и 15 после трансплантации почки. В отдаленном периоде зарегистрированы 17 инфекционных осложнений, из них 11 после трансплантации печени и 6 после трансплантации почки. При статистическом анализе по методу Пирсона достоверной разницы в частоте осложнений после пересадки разных органов не получено (х2 = 0,381, р>0,05).
Обсуждение полученных данных
Пациенты, перенесшие трансплантацию солидных органов, постоянно находятся в зоне высокого риска по оппортунистическим инфекциям. В этой связи им необходим динамический мониторинг маркеров различных инфекций, в частности, контроль в ПЦР к ДНК ЦМВ, вирусов простого герпеса, вируса Эпш-тейна-Барр, возбудителей вирусных гепатитов В и С. Кроме того, обязателен постоянный мониторинг бактериальных, грибковых и пневмоцистной инфекций. В связи с персистирующим характером инфекционных процессов и высокой частотой их возникновения, особенно в первое полугодие после трансплантации, пациенты нуждаются в профилактическом назначении валганцикловира и ко-тримоксазола, а также в профилактике инфекции мочевой системы после трансплантации почки.
Учитывая наличие медикаментозной иммуносу-прессии, для данной категории пациентов очень важна своевременная вакцинация и иммунизация. Наиболее благоприятный вариант вакцинопрофилактики - ее проведение до оперативного вмешательства. Хотя, возможно, и необходимо осуществлять вакцинацию детей с использованием инактивированных/рекомби-нантных вакцин и после трансплантации.
Заключение
Все вышеизложенное позволило, на основе утвержденного стандарта первичной медико-санитарной помощи при наличии трансплантированной почки и при наличии трансплантированной печени [7, 8], создать и внедрить в практику на территории Новосибирской области «Порядок наблюдения и обследования пациентов с трансплантированными органами», который включает в себя следующие положения: 1. Динамическое (диспансерное) наблюдение за ребенком врачом-педиатром областной консультативной поликлиники, педиатром по месту жительства. Контроль артериального давления с ведением дневника.
2. Контроль лабораторных показателей в первый год после трансплантации не менее одного раза в месяц: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Через год при удовлетворительной функции трансплантата допустим контроль один раз в 1,5-2 месяца.
3. Контроль один раз в три месяца (при необходимости чаще) в полимеразной цепной реакции ЦМВ, вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса Эпштейна-Барр.
4. Контроль один раз в шесть месяцев в полимераз-ной цепной реакции вирусов гепатитов В и С. При документированном гепатите - определение вирусной нагрузки один раз в три месяца и назначение терапии врачом-инфекционистом
5. После трансплантации почки - определение уровня паратгормона один раз в шесть месяцев.
6. Ультразвуковое исследование брюшной полости и забрюшинного пространства с оценкой перфузии трансплантата один раз в три месяца в первый год после операции и далее - один раз в шесть месяцев.
7. Проба Манту два раза в год до 8-летнего возраста, далее - Диаскин-тест два раза в год (или рентгенограмма органов грудной клетки).
8. Электрокардиография - два раза в год.
9. Эхокардиоскопия - один раз в год (при необходимости чаще).
10. Осмотр стоматолога - 3-4 раза в год.
11. Посевы на микрофлору из зева и носа - один раз в шесть месяцев (при необходимости чаще).
11. Через год после пересадки солидных органов при удовлетворительной функции трансплантата - консультация специалиста с составлением индивидуального графика вакцинации.
12. Назначение с целью профилактики пневмоцист-ной пневмонии в течение шести месяцев после трансплантации ко-тримаксозола в возрастной дозировке.
13. Назначение валганцикловира с профилактической целью на 200 дней всем детям после трансплантации, а после ЦМВ-болезни - в полной дозе на шесть месяцев, далее - в профилактической дозе в течение 1,5-2 лет.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании проведенного исследования из собственных средств.
Литература / References
1. Хубутия М.Ш., Кабанова С.А. История отечественной трансплантологии, приоритеты и особенности развития. Трансплантология. 2011;1:55-64. [Khubutia MSh, Kabanova SA. The history of domestic transplantology, priorities and features of development. Transplantology. 2011;1:55-64 (In Russ.).]
2. Арзуманов С.В., Захаревич В.М., Ким И.Г. Трансплантология. Фармакотерапия без ошибок: руководство для врачей; под ред. С.В. Готье и Я.Г. Мойсюка. М.: Е-ното, 2014. 432 с. [Arzumanov SV, Zaharevich VM, Kim IG. Transplantology. Pharmacotherapy without mistakes. A guide for physicians. Moscow: E-noto; 2014. 432 p. (In Russ.).]
3. Готье С.В. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. М.; Тверь: Триада, 2011. 610 с. [Gautier SV. Immunosuppression in transplantation of solid organs. Moscow-Tver: Triada; 2011. 610 p. (In Russ.).]
4. Готье С.В., Цирульникова О.М., Мойсюк Я.Г., Ахаладзе Д.Г., Цирульникова И.Е., Силина О.В. и др. Трансплантация печени детям: анализ шестилетнего опыта. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014;16(3):54-62. [Gautier SV, Tsiroulnikova OM, Moysyuk YG, Akhaladze DG, Tsiroulnikova IE, Silina OV, et al. Liver transplantation in children: Six-year experience analysis. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2014;16(3):54-62. (In Russ.).]
5. Цирульникова О.М., Жилкин И.В., Ахаладзе Д.Г. Клиническое значение цитомегаловирусной инфекции у детей после трансплантации печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016;18(1):67-77. [Tsiroulnikova OM, Zhilkin IV, Akhaladze DG. Clinical significance of cytomegalovirus infection in pediatric liver transplant recipients. Russian Journal of Trans-plantology and Artificial Organs. 2016;18(1):67-77. (In Russ.).]
6. EASL Clinical Practice Guidelines: Liver transplantation. J Hepatol. 2016;64(2):433-85.
7. Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при наличии трансплантированной почки: приказ МЗ РФ от 28.12.2012 г. № 1575н. [About approval of the standard of primary health care in the presence of transplanted kidney: Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 28, 2012, No. 1575n (In Russ.).]
8. Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при наличии трансплантированной печени: приказ МЗ РФ от 28.12.2012 г. № 1584н. [About approval of the standard of primary health care in the presence of transplanted liver: Order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 28, 2012, No. 1584n (In Russ.).]
