CC BY
41BY-NC-SA
й01: 10.31550/1727-2378-2023-22-5-101-104
Инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов: курс на рациональную противомикробную и противопротозойную терапию
И.А. Аполихина1, 2, Д.С. Маковская1 н
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); Россия, г. Москва
РЕЗЮМЕ
Цель обзора: представить основные тенденции использования в медицине современного комбинированного препарата на основе ципрофлоксацина и орнидазола.
Основные положения. Препарат имеет комбинированный противомикробный и противопротозойный эффекты, фармакологическое действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав действующих компонентов: ципрофлоксацина и орнидазола. Статья описывает эффективность действия данной комбинации в отношении инфекций в гинекологической практике.
Заключение. Применение препарата с комбинированным действием на основе ципрофлоксацина и орнидазола демонстрирует терапевтическую эффективность в отношении большого числа урогенитальных гинекологических заболеваний. Целесообразно его применение в случае развития микст-инфекций, вагинита различной этиологии, воспалительных заболеваний органов малого таза, а также использование в качестве профилактики развития осложнений в послеоперационном периоде.
Ключевые слова: орнидазол, ципрофлоксацин, комбинация, инфекции, микст-инфекции, воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции, передаваемые половым путем.
Для цитирования: Аполихина И.А., Маковская Д.С. Инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов: курс на рациональную противомикробную и противопротозойную терапию. Доктор.Ру. 2023;22(5):101-104. DOI: 10.31550/1727-2378-2023-22-5101-104
О, О
СП
Ю
О
Infectious and Inflammatory Diseases
of the Female Genital Organs: a Course Towards Rational
Antimicrobial and Antiprotozoal Therapy %
I.A. Apolikhina1- 2, D.S. Makovskaya1 ^ £
1 V.I. Kuiakov National Medical Scientific Centre of Obstetrics, Gynecology and Perinatal Medicine; 4 Academician Oparin Str., Moscow, Russian Federation 117997
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); 8 Trubetskaya Str., build. 2, Moscow, Russian Federation 119991
ABSTRACT
Aim: to provide the key trends in the use of a modern combined medicinal product of ciprofloxacin and ornidazole.
Key points. The product has a combined antimicrobial and antiprotozoal effect; its pharmacological action is a result of the properties of the active ingredients — ciprofloxacin and ornidazole. The article describes the efficacy of this combination against gynaecological infections.
Conclusion. The use of the ciprofloxacin and ornidazole combination demonstrates therapeutic effect against a majority of urinogenital gynaecological conditions. The product is beneficial in case of concurrent infections, various vaginitis, pelvic inflammations and for prevention of post-surgery complications.
Keywords: ornidazole, ciprofloxacin, combination, infections, concurrent infections, pelvic inflammations, sexually transmitted infections.
For citation: Apolikhina I.A., Makovskaya D.S. Infectious and inflammatory diseases of the female genital organs: a course towards rational antimicrobial and antiprotozoal therapy. Doctor.Ru. 2023;22(5):101-104. (in Russian). DOI: 10.31550/1727-2378-2023-22-5-101-104
ВВЕДЕНИЕ
В структуре гинекологической заболеваемости число пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями гениталий занимает первое место, составляя 60,4-65,0% во всем мире [1]. Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин все чаще приобретают полимикробную этиологию, включая не только возбудителей инфек-
ций, передаваемых половым путем (Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis), но и условно-патогенные микроорганизмы [2]. Инфекционно-воспалительные заболевания гениталий неразрывно связаны с нарушением биоценоза влагалища [3]. Среди дисбиотических заболеваний влагалища наиболее часто встречающиеся нозологические формы — неспецифический
и Маковская Диана Сергеевна / Makovskaya D.S.— E-mail: md.makovskaya@gmail.com
Том 22, № 5 (2023) | Dotuboj*. fy | 101
вагинит, бактериальный вагиноз, цервицит и микст-инфекции. Перечисленные заболевания представляют опасность в виде самостоятельных единиц, а также могут служить базой для формирования таких патологических состояний, как пиелонефриты, бессимптомная бактериурия, посткои-тальный цистит, инфекционные осложнения хирургических вмешательств [4]. Безусловно, наблюдаемый рост микст-инфекций, характеризующихся преобладанием условно-патогенных микроорганизмов и стертой клинической картиной заболевания, формирование биопленок и появление устойчивых к антибиотикам микробов или супербактерий представляют серьезную угрозу для человеческой популяции [5]. Стратегия профилактики и лечения данных заболеваний предусматривает использование комбинированных антибактериальных и противопротозойных препаратов, имеющих определенную эффективность против основных групп возбудителей. В настоящий момент большинство препаратов имеют расширенный спектр действия, что удобно в лечении смешанных и тяжелых инфекций гинекологического профиля [4].
В последние годы развития медицины интерес производителей лекарственных препаратов лежит в создании средств, содержащих два или более действующих вещества в одной лекарственной форме. Большинство исследований показывают преимущество комбинации лекарственных средств по сравнению с монопрепаратами. Использование этиотропных препаратов, эффективных против одной группы микроорганизмов, может стать причиной развития суперинфекции вследствие лекарственной коррекции, конкурентных взаимоотношений или развития устойчивости к препаратам. Комбинированные лекарственные средства отличаются большей эффективностью действия, быстрым наступлением желательного эффекта, отсутствием явных побочных эффектов и лучшей переносимостью компонентов. Кроме того, данные препараты отличаются упрощением схемы приема и удобством применения [4, 6].
Один из таких препаратов — Симпразол® — представляет собой комбинированный препарат противомикробно-го и противопротозойного спектра действия. Основными компонентами являются орнидазол и ципрофлоксацин. Показаниями к применению данного препарата служат смешанные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами в комбинации с анаэробными микроорганизмами и/или простейшими; инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза.
Находящийся в составе препарата ципрофлоксацин представляет собой синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхиноло-нов. Его бактерицидное действие обусловлено угнетением ДНК-гидразы микроорганизмов, вследствие чего ингибиру-ется синтез бактериальной ДНК. Поскольку действие ципро-флоксацина не распространяется на простейшие микроорганизмы, необходимо было дополнить спектр действия данного лекарственного средства противопротозойным препаратом. Орнидазол является активным производным 5-нитроимидазо-ла и имеет высокую эффективность в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica, Giardia lamblia, а также некоторых анаэробных бактерий, таких как Bacteroides spp.,
Clostridium spp., Fusobacterium spp., и анаэробных кокков Peptostreptococcus spp. и Peptococcus spp. [7].
Согласно последним клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов, а также Центра по контролю и профилактике заболеваний США в качестве монотерапии препараты группы фторхинолонов рекомендованы для лечения хламидийной инфекции перорально по схеме: левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки 7 дней, либо офлоксацин 400 мг 2 раза в сутки перорально 7 дней [8, 9]. Для лечения инфекций, вызванных M. genitalium, рекомендован пероральный прием моксифлоксацина 400 мг 1 раз в день в течение 7-10 дней [10]. Производные 5-нитроимидазо-ла при пероральном приеме по схеме: метронидазол 500 мг 2 раза в сутки 7 дней являются первой линией терапии бактериального вагиноза и урогенитального трихомониаза1 [11].
T. Inceboz и соавт. сравнили эффективность орнида-зола, метронидазола и ципрофлоксацина на трофозоиты Trichomonas vaginalis in vitro и установили, что орнида-зол является наиболее эффективным препаратом с точки зрения минимальных ингибирующих концентраций. Ципрофлоксацин также показал свою эффективность и цито-токсическое действие на трофозоиты T. vaginalis, но в меньшей степени [12].
Появление в медицине комбинированного препарата позволило удачно сопоставить действие двух вышеуказанных лекарственных форм, что привело к улучшению эффективности лечения урогенитальных инфекций различной этиологии. Так, комбинация ципрофлоксацин (500 мг) + орнидазол (500 мг) активно используется для лечения неосложненного сальпингоофорита и хронических форм воспаления придатков матки [4, 13].
Выбор в пользу средств комбинированных антибактериальных и противопротозойных препаратов также обусловлен ростом микст-инфекций. Согласно Клиническим рекомендациям 2021 г. по лечению ВЗОМТ рекомендуется проводить терапию антибактериальными препаратами эмпирически с охватом всего спектра вероятных возбудителей с предварительным проведением культурального исследования для последующей коррекции (при неэффективности лечения) [14]. Рекомендации по режимам антибактериальной терапии при ВЗОМТ варьируют в разных странах, но основные принципы лечения являются общепринятыми. Следует обеспечить элиминацию всего спектра возможных возбудителей (гонококков, хламидий, генитальной мико-плазмы, грамотрицательной кишечной микрофлоры, грампо-ложительных аэробов, анаэробов и др.) [8, 15]. Применение комбинированного препарата в данном случае считается патогенетически обоснованным в борьбе со смешанными инфекционно-воспалительными заболеваниями.
По данным результатов клинических исследований, эффективность комбинации ципрофлоксацин 500 мг + орнидазол 500 мг установлена на 34 больных (19 мужчин и 15 женщин) в возрасте 19-53 лет (в среднем 38,0 ± 3,4 года) с урогенитальным хламидиозом. Клиническими проявлениями хламидиоза у женщин были неприятные ощущения во влагалище: зуд, жжение — у 6 (40%) больных, выделения слизисто-гнойного характера — у 4 (26,7%), дизури-ческие расстройства при мочеиспускании — у 2 (13,3%), боли внизу живота, в пояснице — у 3 (20%). В процессе
1 Government of Canada. Canadian Guidelines on Sexually Transmitted Infections — Management and treatment of specific syndromes — Pelvic Inflammatory Disease. URL: https://www.canada.ca/en/public-health/services/infectious-diseases/sexual-health-sexually-transmitted-infections/canadian-guidelines/sti-associated-syndromes/pelvic-inflammatory-disease.html
102 I Doctor.Oo. I Vol. 22, No. 5 (2023)
обследования у 5 больных выявлена хламидийная инфекция; у 7 — ассоциация хламидий с уреаплазмами, из них у 3 больных в ассоциации с трихомонадами и у 2 больных — с гонококками; у 13 — ассоциация хламидий с микоплазмами, из них у 4 — ассоциация хламидий с трихомонадами; у 9 — ассоциация хламидий с гарднереллами, из них у 2 — в ассоциации с трихомонадами и уреаплазмами. В процессе лечения препарат обеспечивал быстрый клинический эффект. Болевые ощущения уменьшились у 4 (80,0%) обследованных на 6-7-е сутки лечения, дизурические явления исчезли у 6 (85,7%) больных, выделения из уретры к 7-му дню лечения ликвидированы у 8 (80,0%) пациентов. Из 10 больных, у которых до лечения наблюдались жжение или зуд в уретре и во влагалище к 5-7-му дню после приема препарата эти симптомы исчезли у 9 (90,0%) больных. Гиперемия наружного отверстия уретры разной степени выраженности через 3 дня исчезла у 1 (50%) больного, через 7 дней — у 2 (100%) [16].
Эффективность комбинации орнидазола и ципрофлоксацина оценивалась в многочисленных исследованиях, в которых проводили анализ роли комбинированных препаратов в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в гинекологической практике. Б.Г. Коган и соавт. провели обследование и лечение 50 больных с различной локализацией воспалительного процесса в женских половых органах: с хроническим эндоцервицитом в стадии обострения (n = 27), хроническим аднекситом в стадии обострения (n = 23). У всех больных выявлены ассоциации возбудителей: смешанные бактериальные (в различных комбинациях) — у 21 (42,0%), хламидийно-бактериальные — у 6 (12,0%), микоплазмы и бактерии — у 18 (36,0%), хламидии, микоплазмы и бактерии — у 2 (4,0%), трихомонады и бактерии — у 2 (4,0%), три-хомонады, хламидии и бактерии — у 1 (2%). Лечение проводилось комбинированным антибактериальным препаратом, содержащим ципрофлоксацин (582 мг) и орнидазол (500 мг) по схеме: 1 таблетка 2 раза в сутки каждые 12 ч. После клинического улучшения лечение по данной схеме продолжалось не менее 2-3 сут. Частота клинического выздоровления в исследуемой группе составила 100%, частота элиминации выявленных возбудителей (ассоциаций хламидий, мико-плазм, трихомонад, сапрофитной флоры) при контрольных исследованиях — 92,0% [15].
В исследовании В.Ф. Беженаря и соавт. проведен сравнительный анализ лечения дисбиотических заболеваний влагалища комбинированным препаратом, содержащим ципрофлоксацин (500 мг) и орнидазол (500 мг), с комбинацией монопрепаратов в аналогичной дозировке. В исследование были включены 64 пациентки с диагнозами: бактериаль-
ный вагиноз, неспецифический вагинит или «декомпен-сированный смешанный дисбиоз влагалища». Пациентки
1-й группы (n = 32) принимали комбинированный препарат,
2-й (n = 32) — ципрофлоксацин и орнидазол двумя монопрепаратами. В обеих группах отмечалось улучшение клинической симптоматики: дискомфорт, зуд, жжение, диспареуния, гиперемия слизистой на фоне нормализации лабораторных показателей состояния микробиоценоза влагалища, при этом результаты были выше в 1-й группе. Через 12-19 дней от начала лечения во 2-й группе отмечалось сохранение симптомов относительно 1-й группы, что демонстрирует большую терапевтическую эффективность комбинированного препарата по сравнению с применением в аналогичных дозировках таблетированных форм ципрофлоксацина и орнидазола в монорежиме. Нежелательных лекарственных реакций на прием препаратов отмечено не было [4].
Таким образом, применение препаратов, содержащих комбинацию ципрофлоксацина и орнидазола, показывает свою успешность в лечении ВЗОМТ, дисбиотических заболеваний влагалища и имеет высокий процент элиминации возбудителей. Курс лечения Симпразолом при различных урогенитальных инфекциях составляет 5-7 дней. Если инфекция приняла хроническую форму, лечение продолжается в течение 10-14 дней. Дозировка составляет 1 таблетку 2 раза в сутки.
Изучение использования орнидазола и ципрофлоксаци-на и их комбинации при лечении ВЗОМТ показало их высокую эффективность в профилактике гнойно-воспалительных процессов предоперационного периода и осложнений послеоперационного периода. Широкий спектр действия комбинированного препарата позволяет эффективно применять его для эмпирической терапии [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Симпразол® демонстрирует терапевтическую эффективность в отношении большого числа урогенитальных гинекологических заболеваний. Целесообразно его применение в случае развития микст-инфекций, вагинита различной этиологии, ВЗОМТ, а также для профилактики развития осложнений в послеоперационном периоде. Исходя из вышеизложенного, применение комбинированных лекарственных препаратов в практической гинекологии является чрезвычайно эффективным и актуальным. При непременном учете всех нюансов их химиотерапевтического действия и взаимодействия с другими препаратами, вероятности возможных побочных эффектов, а также при внимательном отношении к оценке соотношения «польза-риск» лечение весьма результативно.
Вклад авторов / Contributions
Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого из авторов: Аполихина И.А. — редактирование, утверждение рукописи для публикации; Маковская Д.С. — концепция и дизайн статьи, сбор публикаций, обработка и анализ материала по теме, написание текста рукописи.
ALL authors made a significant contribution to the preparation of the article, read and approved the final version before publication. Special contribution: Apolikhina I.A. — editing, approval of the manuscript for publication; Makovskaya D.S. — concept and design of the article, collection of publications, processing and analysis of material on the topic, writing the text of the manuscript.
Конфликт интересов / Disclosure
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. The authors declare no conflict of interests.
Финансирование / Funding source
Статья написана при поддержке ООО «ПанБио Фарм». The article was written with the support of PanBio Pharm LLC.
Том 22, № 5 (2023) | Dotu^oji,. fy | 103
Об авторах / About the authors
Аполихина Инна Анатольевна / ApoLikhina, I.A. — д. м. н., профессор, заведующий отделением эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. eLIBRARY.RU SPIN: 6282-7435. https://orcid.org/0000-0002-4581-6295. E-maiL: apoLikhina@inbox.ru
Маковская Диана Сергеевна / Makovskaya D.S. — врач — акушер-гинеколог, младший научный сотрудник отделения эстетической гинекологии и реабилитации, ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. https://orcid.org/0000-0003-0159-8641. E-maiL: md.makovskaya@gmaiL.com
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А. Воспалительные заболевания органов малого таза: современные тренды диагностики и терапии (обзор литературы). Гинекология. 2018;20(6):35-41. Pestrikova T.Yu., Yurasov I.V., Yurasova E.A. Inflammatory disease of the womans reproductive system: modern trends in diagnosis and therapy (literature review). Gynecology. 2018;20(6):35-41. (in Russian). DOI: 10.26442/20795696.2018.6.180072
2. Буралкина Н.А., Каткова А.С., Арутюнова Е.Э. и др. Воспалительные заболевания органов малого таза: патогенетические аспекты, диагностика, клиника, лечение (обзор литературы). Гинекология. 2018;20(3):12-15. Buralkina N.A., Katkova A.S., Arutyunova E.E. et al. Inflammatory diseases of the pelvic organs: pathogenetic aspects, diagnosis, clinic, treatment (review). Gynecology. 2018;20(3):12-15. (in Russian). DOI: 10.26442/2079-5696_2018.3.12-15
3. Довлетханова Э.Р. Дисбиоз влагалища как кофактор развития воспалительных заболеваний гениталий. Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2017;(4):20-24. Dovletkhanova E.R. Vaginal dysbiosis as a cofactorof the development of genital inflammatory diseases. Effective pharmacotherapy. Obstetrics and Gynecology. 2017;(4):20-24. (in Russian)
4. Беженарь В.Ф., Молчанов О.Л., Кукес И.В. и др. Эффективность монопрепарата, содержащего комбинацию ципрофлоксаци-на — орнидазола в лечении инфекционно-воспалительных и дисбиотических заболеваний влагалища. Медицинский совет. 2021;(13):207-215. Bezhenar V.F., Molchanov O.L., Kukes I.V. et al. The effectiveness of a monopreparation containing a combination of ciprofloxacin — ornidazole in the treatment of infectious-inflammatory and dysbiotic vagina diseases. Meditsinskiy sovet. 2021;(13):207-215. (in Russian). DOI 10.21518/2079-701X-2021-13-207-215
5. Современные возможности антимикробной терапии в гинекологии. XVI Международный конгресс по репродуктивной медицине. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(7):44-46. Modern possibilities of antimicrobial therapy in gynecology. Effektivnaa farmakoterapia. 2022;18(7):44-46. (in Russian)
6. Добровольский А.В. Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учетом требований действующего законодательства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019;9(1):14-27. Dobrovolskiy A.V. Approaches to clinical development of combination medicines in the Russian Federation and the Eurasian Economic Union in view of the requirements of the current legislation. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(1):14-27 (in Russian). DOI: 10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27
7. Маковецкая М. Рациональная терапия урогенитальных микст-инфекций: в фокусе комбинация ципрофлоксацин/орнидазол. Антибиотикотерапия. 2013;(19):57. Makovetskaya M. Rational therapy of urogenital mixed infections: combination of ciprofloxacin/ ornidazole. Antibiotic therapy. 2013;(19):57. (in Russian)
8. Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A. et al. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm. Rep. 2021;70(4):1-187. DOI: 10.15585/mmwr.rr7004a1
9. Хламидийная инфекция: клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. М.; 2021. 34 с. Chlamydial infection: clinical guidelines of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Moscow; 2021. 34 p. (in Russian)
10. Урогенитальные заболевания, вызванные Mycoplasma genitalium: клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. М.; 2021. 36 с. Urogenital diseases caused by Mycoplasma genitalium: clinical guidelines of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Moscow; 2021. 36 p. (in Russian)
11. Урогенитальный трихомониаз: клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. М.; 2021. 47 с. Urogenital trichomoniasis: clinical guidelines of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Moscow; 2021. 47 p. (in Russian)
12. Inceboz T., Inceboz U., Ozturk S. Comparative in vitro cytotoxic effects of ornidazole, metronidazole and ciprofloxacin against Trichomonas vaginalis trophozoites. J. Chemother. 2004;16(5):459-462. DOI: 10.1179/joc.2004.16.5.459
13. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Современные подходы к лечению больных острым сальпингоофоритом с неосложненным течением. Вопросы гинекологии, акушерства и перинато-логии. 2005;(2):30-33. Strizhakov A.N., Davydov A.I. Modern approaches to treatment of patients with non-complicated acute salpingo-oophoritis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologi. 2005;(2):30-33. (in Russian)
14. Воспалительные болезни женских тазовых органов: клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. М.; 2021. 47 с. Inflammatory diseases of the female pelvic organs: clinical guidelines of the Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Moscow; 2021. 47 p. (in Russian)
15. Коган Б.Г., Гордеева Г.Д. Роль комбинированных антибактериальных средств в комплексном лечении воспалительных заболеваний женских половых органов смешанной этиологии. Здоровье женщины. 2014;(5):86-90. Kogan B.G., Gordeeva G.D. Role of combined antibacterial agents in treatment of inflammatory diseases of the female genital organs of mixed etiology. Woman's health. 2014;(5):86-90. (in Russian)
16. Аскарова Г.К., Садуов Т.К., Белоусова Ю.С., Муканова К.Е. Опыт применения комбинированного препарата орницип в лечении урогенитального хламидиоза. Медицина. 2015;(5):78-81. Askarova G.K., Saduov T.H., Belousova Yu.S., Mukanova K.E. The experience in application of the combined drug "Ornicip" in the treatment of urogenital chlamydiosis. Medicine. 2015;(5):78-81. (in Russian).
17. Авраменко Н.В. Воспалительные заболевания органов малого таза у женщин как ведущий фактор формирования труб-но-перитонеального бесплодия. Запорожский мед. журнал. 2014;(4):63-68. Avramenko N.V. Inflammatory pelvic organs disease in women as a leading factor of tubo-peritoneal infertility. Zaporozhye medical journal. 2014;(4):63-68. (in Russian) П
Поступила / Received: 31.05.2023
Принята к публикации / Accepted: 13.07.2023
104 | Doctor.| Vol. 22, No. 5 (2023)
