CC BY
56ЭО!: 10.26442/1815-1434_20.1.60-63
Индуцированная таксанами периферическая нейропатия: механизм развития и фармакогенетические факторы
Л.В.Шестакован, Д.А.Сычев, И.В.Поддубная
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» Минздрава России.
125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
н1-уиЬоу_811е81акоуа@!181ги
Противоопухолевые препараты группы таксанов на протяжении многих лет являются частью классических схем лечения злокачественных новообразований разных локализаций, в том числе рака молочной железы. Однако возникновение такой побочной реакции, как периферическая нейропатия, может негативно повлиять не только на качество жизни больного, но также на эффективность его лечения. Для того чтобы своевременно предупреждать и предотвращать данную побочную реакцию, необходимо знать причины, приводящие к развитию периферической нейропатии, и понимать, какие клеточные структуры и механизмы принимают в этом участие. В данной статье представлен обзор литературных данных, посвященных вопросу развития периферической нейропатии, индуцированной таксанами.
Ключевые слова: таксаны, нейропатия, микротрубочки, митохондриальная мегапора, фармакогенетика, 0УР208 гв10509681, ГЭ11572080, гв1058930, АВ0В1 ГЭ2032582.
Для цитирования: Шестакова Л.В., Сычев Д.А., Поддубная И.В. Индуцированная таксанами периферическая нейропатия: механизм развития и фармакогенетические факторы. Современная Онкология. 2018; 20 (1): 60-63.
Review
Taxanes induced peripheral neuropathy: mechanism of development and pharmacogenetic factors
L.V.Shestakova®, D.A.Sychev, I.V.Poddubnaya
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation.
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
Abstract
For decades taxanes are used as a part of classical schemes for treatment of malignant tumors of various localizations including breast cancer. Peripheral neuropathy is an adverse reaction which impairs both quality of patients' lives and treatment efficiency. To prevent or reduce the impact of peripheral neuropathy factors contributing to its development and mechanisms that are involved need to be known. This article is a review of the current status of our understanding about the mechanisms underlying the development of taxanes induced peripheral neuropathy.
Key words: taxanes, neuropathy, microtubules, Mitochondrial Permeability Transition Pore, pharmacogenetics, CYP2C8 rs10509681, rs11572080, rs1058930, ABCB1 rs2032582.
For citation: Shestakova L.V., Sychev D.A., Poddubnaya I.V. Taxanes induced peripheral neuropathy: mechanism of development and pharmacogenetic factors. Journal of Modern Oncology. 2018; 20 (1): 60-63.
Введение
Таксаны - класс цитотоксических препаратов, на протяжении многих лет широко применяемых в клинической практике для лечения разных злокачественных опухолей, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и предстательной железы [1-5]. Впервые вещество паклитаксел было выделено в 1971 г. M.Wall и со-авт. из коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia), а спустя 15 лет, в 1986 г., фармацевтическая компания Rhone-Poulenc Rorer из баккатина - алкалоида, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata), синтезировала доцетаксел. Клиническое применение паклитаксела в качестве химиотерапии 2-й линии началось с 1992 г. в США для лечения больных раком яичников [1-5]. В настоящее время таксаны стали частью классических схем лечения большого спектра злокачественных новообразований. Лечение таксанами сопровождается рядом побочных реакций, среди которых зафиксированы развитие реакции гиперчувствительности, угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения), гастроинтестинальная токсичность (тошнота, рвота, диа-
рея, мукозиты), алопеция, нейротоксичность (периферическая нейропатия) [6]. Это нередко требует уменьшения дозы, вплоть до отмены препарата, что, в свою очередь, негативно сказывается на непосредственной эффективности и отдаленных результатах лечения.
Существенный вклад в общую картину токсичности вносит индуцированная таксанами периферическая нейропа-тия (ИТПН), которая, как правило, начинается с ощущения покалывания и жжения в области кистей и стоп, с последующим формированием потери чувствительности, которая может стать необратимой, если лечение продолжается в прежнем режиме [7]. Согласно разным исследованиям, ИТПН разной степени выраженности встречается довольно часто: по данным исследования У.ТапаЬе и соавт., у 97% женщин, которым проводилось лечение паклитакселом по поводу рака молочной железы, нейропатия 1-й степени тяжести отмечалась у 75%, 2-й степени - у 21%, 3-й степени - у 4% пациенток (по КС1-СТСЛЕ, версия 3.0) [8]. А по данным Ь.ЕекЬоН и соавт., во время лечения доцетакселом по поводу раннего рака молочной железы периферическая нейропа-
60 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2018 I VOL. 20 I NO. 1
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2018 I ТОМ 20 I №1
L.V.SHESTAKOVA et al. / JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2018; 20 (1): 60-63.
тия 2-4-й степени тяжести (по NCI-CTCAE, версия 2.0) была зарегистрирована у 35% пациенток. После 1-го курса лечения выявлено 11% случаев этих побочных реакций; после 3-го и последующих - 23%. В данном исследовании не было обнаружено взаимосвязи развития ИТПН с возрастом, ме-нопаузальным статусом, типом хирургического лечения, гистологическим типом опухоли, степенью дифференциров-ки опухоли, гормональным, ЫЕИ2-статусом, однако наблюдалась корреляция частоты развития периферической ней-ропатии с размером опухоли менее 2 см (р=0,03) и отсутствием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (р=0,001) после 1-го курса лечения доцетак-селом [9]. S.Leskelä и соавт. в своем исследовании установили: уже недельное использование паклитаксела 80-90 мг/м2 было более нейротоксично, чем применение 150-175 мг/м2 каждые 21 день; при этом у пациенток моложе 50 лет выявлена значительно большая токсичность, чем у лиц старше 50 лет (р=0,019) [10].
Патогенез периферической нейропатии, индуцированном таксанами
В настоящее время отсутствует четкое понимание патофизиологии нейропатии, индуцированной противоопухолевыми агентами (в том числе таксанами). Однако многочисленные исследования в этой области дают представление об отдельных звеньях механизма развития данной побочной реакции.
Механизм действия таксанов обусловлен их взаимодействием с ß-тубулином - основным компонентом митотиче-ского аппарата клетки, в результате чего образуется большое количество дефектных микротрубочек. Это, в свою очередь, ведет к нарушению образования митотического веретена, задержке клеток в фазах S и G2 и, в конечном итоге, прекращению клеточного деления и апоптозу [11]. Следует отметить, что микротрубочки выполняют несколько важных функций в поддержании целостности и нормального функционирования аксонов [12], а значит, способны принимать активное участие в развитие нейротоксических реакций.
Другая важная функция микротрубочек заключается в их взаимодействии с внутриклеточными мембранами, что определяет структуру и местоположение внутриклеточных органелл, а также направление их передвижения внутри клетки. Микротрубочки могут быть связаны с органеллами либо динамически, либо в стабилизирующей форме. Динамические взаимодействия необходимы для движения орга-нелл - в этом задействованы такие молекулярные «двигатели», как кинезины и динеины. Стабилизирующие взаимодействия отвечают за определение местоположения и поддержание структуры эндоплазматического ретикулума и митохондрии [13], которые, по данным разных исследований, принимают активное участие в механизме развития ИТПН. Так, по данным A.Canta и соавт., паклитаксел способен изменять структуру и функцию митохондрий in vitro [14]. А согласно исследованиям S.Flatters и соавт. при развитии нейропатии на животных моделях в случае использования паклитаксела в аксонах чувствительных нейронов обычно наблюдаются набухшие и вакуолизированные митохондрии [15].
Исследования на разных опухолевых клетках показали, что использование паклитаксела вызывает деполяризацию митохондрии и высвобождение из нее Са2+ в связи с открытием митохондриальной мегапоры (Mitochondrial Permeability Transition Pore - mPTP) [13, 16, 17]. mPTP - это мульти-молекулярный комплекс, представляющий собой канал высокой проводимости, проходящий через наружную и внутреннюю мембраны митохондрии и пропускающий растворы до 1,5 кДа [18-21]. Одним из структурных компонентов мегапоры являются потенциалзависимый анионный канал и периферический бензодиазепиновый рецептор, расположенный в наружной мембране митохондрий. Во внутренней мембране митохондрий локализована адениннук-леотидтранслоказа, вблизи которой в матриксе находится циклофиллин D [22]. Согласно исследованиям M.Carre и соавт. неотъемлемым компонентом митохондриальных мем-
Рис. 1. Графическое изображение механизма развития нейропатии, индуцированной паклитакселом: основные процессы в митохондрии ([14], адапт.).
бран разных клеточных линий человека (в том числе опухолевых клеток) является тубулин, который специфически ассоциирован с анионными каналами и составляет около 2,2% от общего количества тубулина в клетке. Таксаны могут связываться с митохондриальным тубулином и таким образом изменять конформацию мегапоры, что ведет к ее открытию [20].
Открытие mPTP, в свою очередь, влечет за собой нарушение митохондриального мембранного потенциала, снижение уровня аденозинтрифосфата (АТФ), увеличение активных форм кислорода (ROS), высвобождение Са2+, вакуолизацию и набухание митохондрий и, в конечном итоге, клеточную смерть [22]. Кроме того, открытие этого канала обеспечивает повышенную проницаемость и выход через нее из клетки цитохрома С (Cyt C) - конечного звена электронно-транспортной цепи. В цитоплазме Cyt C связывается с фактором активации протеаз апоптоза Apaf 1 (Apoptotic protease activating factor 1) и формирует апоптосому. Последующая цепочка реакций ведет к образованию каспазы 9, -3 и -7, которые расщепляют структурные белки, приводя к появлению биохимических и морфологических признаков апоптоза [21].
D.Rodi и соавт. в своих исследованиях in vivo показали, что лечение паклитакселом приводит к инактивации мито-хондриального антиапоптотического белка Bcl-2 с последующим его фосфорилированием и активацией апоптоти-ческого каскада, что может свидетельствовать о том, что связь паклитаксела с Bcl-2 может вызывать апоптоз [23]; рис. 1.
По данным C.Peters и соавт., паклитаксел вызывает повреждение чувствительных нейронов, морфологическое и биохимическое изменение в сателлитных клетках дорсального корешкового ганглия, а также гиперплазию/гипертрофию макрофагов в периферической нервной системе и повышает микроглиальную и астроцитарную активность в пределах спинного мозга. Совместно эти патологические изменения могут способствовать возникновению чувствительной дисфункции и боли, которая сопровождает развитие нейропатии, индуцированной паклитакселом [24].
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2018 | ТОМ 20 | №1
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2018 | VOL. 20 | NO. 1 61
Рис. 2. Транспорт, метаболизм и выведение таксанов в клетке печени ([5], адапт.).
6а-о-З -дигидрооупоклитаковл
<4
6Q-0H пвкл^гаксвл
гси\ /см
Фармакогенетические факторы развития неиропатии, индуцированном таксанами
Известно, что таксаны метаболизируются в клетках печени [5, 10, 11, 25-27]. На базолатеральной мембране гепато-цитов происходит поглощение таксанов из кровеносного русла внутрь гепатоцита посредством белка-транспортера ОАТР1В3 - organic anion transporting polypeptide (который кодирует ген SLCO1B3, solute carrier transporter 1B3). Меньшее значение имеет поглощение таксанов посредством другого транспортера ОАТР1В1 (SLCO1B1 ). Далее посредством изоферментов цитохрома Р450 (главным образом, CYP3A4 и CYP3A5 для доцетаксела и CYP3A4 и CYP2C8 - для паклитак-села) происходит образование метаболитов. В процессе биотрансформации паклитаксела сначала образуются либо 6а-гидроксипаклитаксел, либо р-3'-гидроксипаклитаксел, которые превращаются далее в 6а-р-3'-дигидроксипакли-таксел. Первичным продуктом метаболизма доцетаксела считается гидроксидоцетаксел. На следующем этапе таксаны и их метаболиты экскретируются в желчные канальцы посредством АТФ-связанных транспортных белков семейства АВС (главным образомАВСВ1 иАВСС2) [10, 25-27]. Выведение паклитаксела происходит на 90% с желчью и на 1,3-12,6% - с мочой. Доцетаксел же, напротив, на 75% выводится с калом и лишь на 6% - с мочой [11] (рис. 2).
Таким образом, центральную роль в процессе метаболизма играют цитохромы Р450. Полиморфизмы генов цито-хромов Р450, которые могут включать в себя делеции, мис-сенс-мутации, мутации, приводящие к дефектам сплайсинга или образованию преждевременного стоп-кодона, могут приводить к дезактивации, частичной редукции или усилению активности соответствующих ферментов. Исходя из уровня активности ферментов цитохрома Р450, пациентов условно можно разделить на 4 фенотипа: медленные мета-болизаторы (минимальная активность), промежуточные метаболизаторы (сниженная активность), экстенсивные ме-таболизаторы (нормальная активность) и сверхбыстрые метаболизаторы (усиленная активность). Таким образом, предполагается, что у «медленных метаболизаторов» будет снижен клиренс препарата, вследствие чего им может потребоваться снижение дозы препарата во избежание развития побочных реакций, в то время как «ультрабыстрые мета-болизаторы» нуждаются в повышении дозы препарата для достижения терапевтического эффекта [28].
В настоящее время опубликовано множество работ зарубежных авторов, посвященных изучению влияния однонук-леотидных полиморфизмов на фармакокинетику таксанов, однако эти данные противоречивы [29-36]. К примеру, по данным T.Bergmann и соавт., низкий клиренс паклитаксела связан с полиморфным вариантом гена CYP2C8'3 [34], а M.Fransson и соавт. в своем исследовании обнаружили взаимосвязь полиморфизмов гена ABCB1 2677 G>T/A со снижением клиренса 6а-гидроксипаклитаксела [35]. Напротив, A.Henningsson и соавт. [33], а также S.Marsh и соавт. [36] в хо-
де изучения влияния этих полиморфных вариантов генов на фармакокинетику паклитаксела не обнаружили подобной корреляции.
Э.НеЛг и соавт. исследовали взаимосвязь СУР2С8 тв10509б81 (СУР2С8"3) и развитие нейропатии у пациенток, которым проводилось лечение (как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме) паклитакселсодержащей схемой, не исключая когорту пациенток, которым наряду с пак-литакселом проводилась таргетная терапия, направленная на НЕИ-2/пеи: в результате было выявлено, что *3 аллель повышал риск нейропатии у европейско-американской расы (отношение рисков - ОР 1,93; р=0,032), афроамериканской расы (ОР 3,30; р=0,043) и смешанной расы (ОР 1,98; р=0,004), при этом данный полиморфизм ассоциировался с большей вероятностью полного клинического ответа при неоадъювантном лечении, по сравнению с диким типом: 82% (18/22) против 58% (47/81), р=0,04б [37]. В другом исследовании ЭНейг и соавт. также обнаружили корреляцию аллельных вариантов СУР2С8 тэ10509681 и тэ11572080 (СУР2С8'3) с тенденцией к увеличению риска развития нейропатии (ОР 3,13; р=0,075) [38]. ].АЬгаЬаш и соавт. на основании данных полногеномного исследования выявили следующую корреляцию: снижение риска ИТПН (р<0,05) наблюдалось у пациенток с полиморфными вариантами генов ЛБСБ1 тз1045б42, ЛБСБ1 т$3213в19, АВСС2 Т&187710, АВСС2 7222723, СУР1Б1 тэ105б83б (СУР1БГ3), 31С01Б1 т$382930в, в то время как повышение риска ИТПН (р<0,04) ассоциировалось с ЛБСБ1 гэ2032582, СУР2С8 тэ1058930 (СУР2С8'4), ЕРНЛ6 тз301927, КШ0146-РЯКВ тзб473187, ТиББ2Л тэ9501929 [39].
Также ТКи и соавт. обнаружили, что ЛБСБ13435 ТТ-генотип значительно повышал риск возникновения ИТПН (ОР 2,759; р=0,017) в сравнении с ТС и СС-генотипом; СУР3Л4 392 АА и АО-генотип характеризовался значительно большим риском развития ИТПН (ОР 2,259; р=0,038), чем ОО-генотип [7].
Однако и соавт. не обнаружили корреляции между
полиморфными вариантами генов СУР2С8, СУР1Б1 и ЛБСБ1 и развитием периферической нейропатии при лечении таксанами больных раком молочной железы [40]. Также не было выявлено взаимосвязи между ИТПН и полиморфизмами ЛБСБ1 2б77О>Т/А и 3435С>Т в исследовании H.Chang и соавт. [41].
Учитывая все сказанное, можно сделать вывод, что вопрос влияния полиморфных вариантов генов, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме таксанов, требует дальнейшего изучения. Это позволит использовать генетические маркеры, отвечающие за развитие побочных реакций (в том числе периферической нейропатии), для корректировки дозы препарата с целью проведения наиболее эффективного лечения с меньшей токсичностью в каждом индивидуальном случае.
Заключение
Периферическая нейропатия - одна из наиболее частых побочных реакций, возникающих во время лечения такса-нами, механизм развития которой, тем не менее, до конца не изучен. В настоящее время известно, что помимо микротрубочек (точнее, главной их составляющей - белка р-тубу-лина), которые являются основной мишенью таксанов, активное участие в развитии ИТПН принимают митохондрии, главным образом, за счет открытия шРТР.
Определение путей метаболизма таксанов позволило установить ключевые белки, участвующие в их биотрансформации. В свою очередь, эта информация дает основание для поиска аллельных вариантов генов, кодирующих эти белки. В случае, если подтвердится связь полиморфизма того или иного гена с развивающейся у пациента ответной реакцией на лекарство, эту информацию можно будет использовать для подбора оптимального режима введения таксанов в каждом конкретном случае.
Таким образом, развитие персонифицированного подхода к лечению таксанами и дальнейшее более детальное изучение патогенеза ИТПН поможет снизить частоту возникновения этой побочной реакции и тем самым улучшить качество лечения и жизни пациента.
62 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2018 I VOL. 20 I NO. 1
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2018 | ТОМ 20 | №1
L.V.SHESTAKOVA et al. I JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2018; 20 (1): 60-63.
Литература/References
I. Тюляндин С А, Гарин АМ., Горбунова В А Таксаны - новые противоопухолевые препараты растительного происхождения с уникальным механизмом действия. Вестн. РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 1993; 4 (S): 96-101. У Tiuliandin SA, GarinAM, Gorbunova VA Taksany - novye protivoopukholevye preparaty rastitel'nogo pro-iskhozhdeniia s unikal'nym mekhanizmom deistviia. Vestn. RONTs im. NNBlokhina RAMN. 1993; 4 (S): 96-101. [in Russian]
2. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М: Прак-тическаямедицина, 200б.У Korman DB. Osnovyprotivoopukholevoi khimioterapii. M: Prakticheskaia meditsina, 200б. [in Russian]
3. Roriguez-Antona C. Pharmacogenomics of paclitaxel. Pharmacogeno-mics2010; 11 (5): 621-3.
4. Krens SD, McLeod HL, Hertz DL. Pharmacogenetics, enzyme probes and therapeutic drug monitoring as potential tools for individualizing taxa-ne therapy.Pharmacogenomics2013; 14 (5): 555-74.
5. Jabir S, NaiduR,Azrif Bin Ahmad Annuar M et al. Pharmacogenetics ofta-xanes: impact of gene polymorphisms of drug transporters on pharmacokinetics and toxicity. Pharmacogenomics2012; 13 (16): 1979-SS.
6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. НИПереводчиковой, ВАГорбуновой. 4-е изд., расшир. и доп. М: Практическая медицина, 2015. У Rukovodstvo po khimioterapii opukholevykh zabolevanii. Pod red. N.I.Perevodchikovoi, V.A.Gorbunovoi. 4-e izd, rasshir. i dop.M: Prakticheskaia meditsina,2015. [inRussian]
7. Kus T, Aktas G, Emin Kalender M et al. Polymorphism of CYP3A4 and ABCB1 genes increase the risk of neuropathy in breast cancer patients treated with paclitaxel and docetaxel. OncoTargets and Therapy 201б:
9:5073-9-
S. Tanabe Y, Hashimoto K, Shimizu C et al. Paclitaxel-induced peripheral neuropathy in patients receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer. IntJ Clin Oncol 2013; 132-S.
9. Eckhoff L, Knoop AS, Jensen MB et al. Risk of docetaxel-induced peripheral neuropathy among 1,725 Danish patients with early stage breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2013; 142:109-1S.
10. Leskelä S, Jara C, Leandro-García LJ et al. Polymorphisms in cytochromes P450 2CS and 3A5 are associated with paclitaxel neurotoxicity. PharmacogenomicsJ 2011; 11:121-9.
II. Корман ДБ. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. М.: Практическая медицина, 2014; с. 132,135. У Kor-man D.B. Misheni i mekhanizmy deistviia protivoopukholevykh prepa-ratov.M: Prakticheskaia meditsina, 2014;s. 132,135. [inRussian]
12. AddingfonJ, Freimer M. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: an update on the current understanding [version 1; referees: 2 approved], Fl000Research 201б; 5 (F1000 Faculty Rev): 14бб.
13. Mironov SL, Ivannikov MV, Johansson M. [Ca2*] i signaling between mitochondria and endoplasmic reticulum in neurons is regulated by microtubules. From mitochondrial permeability transition pore to Ca2*-in-ducedCa2* release.JBiol Chem2005;2S0: 715-21.
14. Canta A, Pozzi E, Alda Carozzi V. Mitochondrial Dysfunction in Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN). Toxics 2015; 3: 19S-215.
15. Flatters SJ, Bennett GJ. Studies of peripheral sensory nerves in paclitaxel-inducedpainful peripheral neuropathy: evidencefor mitochondrial dysfunction. Pain2006; 122 (3): 245-5716. Evtodienko YV, Teplova VV, Sidash SS et al. Microtubule-active drugs suppress the closure of the permeability transition pore in tumour mitochondria. FEBS Lett 1996; 39: S6-S.
17. Kidd J, Pilkingfon M, Schell M et al. Paclitaxel affects cytosolic Ca2+ signals by opening the mitochondrial permeability transition pore. J Biol Chem2002;277: 6504-10.
1 S. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Mitochondrial membranepermeabili-
zation in cell death. Physiol Rev2007; S7:99-163.
19. Baines CP. The molecular composition of the mitochondrial permeability transition pore. J Mol Cell Cardiol2009; 46: S50-7.
2 0. Carré M et al. Tubulin is an inherent component of mitochondrial mem-
branes that interacts with the voltage-dependent anion channel. J Biol Chem2002;277 (37): 33664-921. Новиков ВЕ., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздей-
Сведения об авторах
ствию гипоксии. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2014; 12 (2): 28-33./Novikov VE.,Levchen-kova O.S. Mitokhondrial'nye misheni dlia farmakologicheskoi reguliatsii adaptatsii kletki k vozdeistviiu gipoksii. Obzory po klinicheskoifarma-kologii ilekarstvennoi terapii. 2014; 12 (2): 28-33. [inRussian]
22. Bernardi P, KrauskopfA, Basso E et al. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBS J 2006; 273: 2077-9923. Rodi D, Janes R, Sanganee H et al. Screening of a library of phage-dis-playedpeptides identifies human bcl-2 as a taxol-bindingprotein. J Mol Biol 1999;285:197-203.
24. Peters CM et al. An evolving cellular pathology occurs in dorsal root ganglia, peripheral nerve and spinal cord following intravenous administration of paclitaxel in the rat. Brain Res 2007; 1168:46-59.
25. Jabir S, Naidu R, AzrifBin Ahmad Annuar M et al. Pharmacogenetics of taxanes: impact of gene polymorphisms of drug transporters on pharmacokinetics and toxicity. Pharmacogenomics 2012; 13 (16): 1979-88.
26. Hertz DL. Germline pharmacogenetics of paclitaxel for cancer treatment. Pharmacogenomics2013; 14 (9): 1065-84.
27. Baker SD, Verweij J, Cusatis GA et al. Pharmacogenetic Pathway Analysis of Docetaxel Elimination. Clin Pharmacol Ther 2009; 85 (2): 155-63.
28. Li Jing. Pharmacogenomics of drug metabolizing enzymes and transporters: implications for cancer therapy. Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2011; 11-33.
29. Bosch TM, Huitema AD, Doodeman VD et al. Pharmacogenetic screening of CYP3A and ABCB1in relation to population pharmacokinetics of docetaxel. Clin Cancer Res2006; 5786-93.
30. Tran A,Jullien V, Alexandre J et al. Pharmacokinetics and toxicity of docetaxel: role of CYP3A, MDR1, and GST polymorphisms. Clin Pharmacol Ther2006; 79 (6): 570-80.
31. Baker SD, Verweij J, Cusatis GA et al. Pharmacogenetic pathway analysis of docetaxel elimination. Clin Pharmacol Ther2009; 85 (2): 155-63.
32. Gréen H, Soderkvist P, Rosenberg P et al. Pharmacogenetic studies of paclitaxel in the treatment of ovarian cancer. Basic Clin Pharmacol Toxicol2009; 104 (2): 130-7.
33. Henningsson A,Marsh S, Loos WJ et al. Association of CYP2C8, CYP3A4, CYP3A5, and ABCB1polymorphisms with the pharmacokinetics of paclitaxel. Clin Cancer Res 2005; 11(22): 8097-10434. Bergmann TK, Brasch-Andersen C, Gréen H et al. Impact of CYP2C8'3
on paclitaxel clearance: a population pharmacokinetic and pharma-cogenomic study in 93 patients with ovarian cancer. PharmacogenomicsJ 2011; 11 (2): 113-20.
35. Fransson MN, Gréen H, Litton JE, Friberg LE. Influence of Cremophor EL and genetic polymorphisms on the pharmacokinetics of paclitaxel and its metabolites using a mechanismbased model. DrugMetab Dispos 2011;39 (2): 247-5536. Marsh S, Somlo G, Li X et al. Pharmacogenetic analysis of paclitaxel transport and metabolism genes in breast cancer. Pharmacogenomics J2007; 7 (5): 362-537- Hertz DL. Roy S, Motsinger-Reif AA et al. CYP2C8'3 increases risk of neuropathy in breast cancer patients treated with paclitaxel. Ann Oncol 2013;24 (6): 1472-8.
38. HertzDL. Motsinger-Reif AA, Drobish A et al. CYP2C8'3 predicts benefit/risk profile in breast cancer patients receiving neoadjuvant pacli-taxel.Breast CancerRes Treat2012; 134 (1): 401-10.
39- Abraham JE, Guo Q, Dorling L et al. Replication of genetic polymorphisms reported to be associated with taxane-related sensory neuropathy in patients with early breast cancer treated with Paclitaxel. Clin Cancer Res 2014; 20 (9): 2466-7540. Rizzo R, Spaggiari F, IndelliM et al. Association of CYP1B1 with hypersensitivity induced by taxane therapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2010; 124 (2): 593-8.
41. Chang H, Rha SY, Jeung HC et al. Association of the ABCB1 gene polymorphisms 2677G>T/A and3435C>T with clinical outcomes of paclitaxel monotherapy in metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 2009; 20 (2): 272 -7-
Шестакова Любовь Владимировна - аспирант каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected]
Сычев Дмитрий Алексеевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: [email protected] Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2018 I ТОМ 20 I №1
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2018 I VOL. 20 I NO. 1 BS
