CC BY
109
РШШиУМ
прмвслжье
[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ]
М.В. КОПП, д. м. н., профессор, заведующий химиотерапевтическим отделением № 1, И.А. КОРОЛЕВА, д. м. н., заведующая химиотерапевтическим отделением № 2, ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер»
Индивидуальная терапия рака молочной железы
Рак молочной железы - социально значимое заболевание, лидирующее в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин в России, странах Европы, США. В настоящий момент онкологи всего мира становятся не только свидетелями, но и творцами новой парадигмы в лечении рака молочной железы (РМЖ). В течение десятилетий онкологи осознавали, что судьбы могут быть совершенно разными у двух пациенток одного возраста и с опухолями молочных железы одинаковой стадией.
Jиссеминированный РМЖ является хроническим неизлечимым у заболеванием. Цель лечения -добиться продления жизни больных при удовлетворительном качестве жизни. Несомненно, наиболее соответствует этой цели эндокринотерапия гормоно-чувствительного рака молочной железы (РМЖ), которая является по своей сути первой, с успехом примененной, таргет-ной терапией злокачественных опухолей. Клетки молочной железы несут рецепторы к стероидным гормонам, запускающим сигнальные пути, регулирующие ряд функций клетки. Рецепторы эстогенов (РЭ) и рецепторы прогестерона (РП) играют ведущую роль в росте и метастазировании клеток рака молочной железы. Поэтому воздействие на рецепторы стероидных гормонов позволяет добиться значительного терапевтического ответа. Долгие годы классические антиэстрогены оставались единственными агентами, реализующими блокаду эстрогеновых рецепторов. Сегодня мы стоим на пороге новой эры гормонотерапии - появление новых препаратов для гормональной терапии РМЖ, определение оптимальной последовательности их применения дает возможность проведения длительной терапии с низким уровнем токсичности.
В течение относительно короткого отрезка времени фантастически возросло число лекарственных препаратов, используемых при терапии РМЖ. Возможность применения различных комбинации, увеличение числа линий терапии, появление таргетных препаратов, различный профиль токсичности новых цитостатических и таргетных препаратов - все это, естественно, привело к центральной идее современной
онкологии: необходимо назначить правильный препарат правильному пациенту! Переход от лечения по общим принципам к инди-видальному никак не означает «лечить чем есть». Индивидуальное лечение -это, прежде всего, обоснованное назначение наиболее эффективного препарата для данного вида опухоли и одновременно минимизация нежелательных явлений с учетом его индивидуальных особенностей.
При индивидуализации терапии дис-семинированного рака молочной железы учитываются следующие факторы:
1. Биологический подтип РМЖ. 2. Длительность безрецидивного периода. 3. Предыдущее лечение и его эффективность. 4. Локализация метастазов, их число. 5. Симптомы, необходимость быстрого симптоматического эффекта. 6. Возможность локальных методов терапии (хирургический, лучевой, радиочастотная аблация). 7. Возраст больной. 8. Сопутствующая патология, общее состояние. 9. Пожелания пациентки, ее социальные и религиозные особенности. 10. Доступность терапии. ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ПОДТИПА РМЖ Рак молочной железы - гетерогенное заболевание, состоящее из различных молекулярных подтипов, определяемых профилем генной экспрессии. К сожалению, высокая стоимость генетического исследования делает весьма ограниченно доступным определение молекулярных подтипов в практической медицине. Консенсус 13-й международной конференции по раку молочной железы в
И.А. Королева
М.В. Копп
St. Gallen (2013) подтвердил практическую пригодность «суррогатной» иммуногистохи-мической классификации подтипов РМЖ. В этом документе указывается, что «учитывая высокую стоимость и чрезвычайную технологическую сложность молекулярно-генетического тестирования и генного профилирования на ближайшие годы допускается суррогатное (иммуногистохимическое) определение биологических подтипов РМЖ».
Биологический «суррогатный» подтип РМЖ может быть определен как: Люминальный-А, Люминальный-В, HER-позититвный и Тройной негативный.
Люминальный-А подтип характеризуется высокой экспрессией РЭ и РП, низким Ki67 (до 14%) и низкой степенью злокачественности (G1), составляет около 40% РМЖ и является наиболее благоприятной формой РМЖ, чувствительной к гормональной терапии. Именно к этому типу относится большинство долго живущих больных РМЖ. Вероятность ответа на гормонотерапию обычно коррелирует с экспрессией гормональных рецепторов, а чувствительность РМЖ к химиотерапии обратно пропорциональна экспрессии РЭ. Высокое содержание РЭ и РП и низкий пролифе-ративный индекс характеризуют опухоли с выраженной гормоночувствитель-ностью и относительно низкой чувстви-
КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ
pemehuum e3i
II р н в с л ж ь е_
тельностью к химиопрепаратам. Планируя лечение больных люми-нальным-А подтипом РМЖ онколог должен понимать, что наибольшую пользу больные получат от гормонотерапии, и что в цитотоксической химиотерапии (ХТ) нуждаются очень немногие больные (например, при наличии множественных метастазов в висцеральные органы). Гормонотерапия является методом выбора у больных с люминальным-А подтипом РМЖ. В том числе было показано, что применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в менопаузе у больных местнораспространенным РМЖ может быть высокоэффективным в качестве неоадъювантной терапии и может перевести опухоль в операбельное состояние. Гормонотерапия направлена против стимулирующего действия эстрогенов на клетки опухоли, при этом возможно блокирование рецепторов эстрогенов (такмоксифен, фулвестрант) и снижение уровня циркулирующих эстрогенов (ингибиторы ароматазы). Принимая решение о терапии больной люми-нальным-А подтипом РМЖ, онколог должен прежде всего рассматривать возможность гормонотерапии. Для больных люминальным-А подтипом РМЖ при медленном течении заболевания при позднем появлении метастазов в костях, мягких тканях, единичных очагах в легких возможно последовательное проведение нескольких линий гормонотерапии, и каждый раз при смене линии терапии онколог может надеяться на ответ и получение длительной стабилизации. Тамоксифен, ранее считавшийся препаратом первой линии гормонотерапии, в настоящее время уступил место ингибиторам ароматазы у больных у менопаузе. Мета-анализ 25 рандомизированных исследований, сравнивавших ингибиторы ароматазы и тамоксифен, у больных распространенным РМЖ продемонстрировал преимущество ингибиторов арома-тазы, снижение риска смерти на 13% (Ш=0,87;95% ДИ 0,82-0,93; Р=0,001).
Люминальный-В подтип РМЖ характеризуется более низким содержанием РЭ, более низким уровнем или отрицательным РП, высоким И67 (>14%), высо-
кой степенью злокачествености ^2-3). люминальный-В подтип встречается у 30-35 % больных РМЖ, этот подтип менее благоприятен, чем люминальный-А. люминальный-В подтип подразделяется в зависимости от наличия или отсутсвия гиперэкспрессии/амплификации HER2. При люминальном-В подтипе (HER2-негативном типе) тактика может быть схожа с тактикой при люминальном-А. Большое значение имеет клиническая оценка состояния пациентки и темпов прогрессирования болезни. При агрессивном течении заболевания, множественных, быстро прогрессирующих висцеральных метастазах химиотерапия предпочтительна на первой линии терапии. После достижения частичного ответа или стабилизации целесообразно перейти на гормонотерапию, которая может длительное время сохранять достигнутый ответ, продлевая жизнь больной при удовлетворительном качестве жизни. Продолжительность ответа на гормонотерапию составляет от 8 до 14 месяцев. Наиболее вероятно то, что в какой-то момент возникнет необходимость назначения следующей линии химиотерапии, но необходимо помнить, что последовательное применение нескольких линий гормонотерапии позволяет отсрочить момент назначения терапии до 2 лет! Появление новой линии гормонотерапии ингибитором ароматазы эксеместаном в сочетании с ингибитором тЛШ эверо-мусом после прогрессирования на ингибиторах ароматазы дает возможность дополнительного продления жизни больных при удовлетворительном ее качестве. При Люминальном-В (HER2-позитивный) подтипе рака молочной железы логичным представляется применение анти-HER2-терапии и гормональной терапии. Следует отметить, что гиперэкспрессия/ амплификация HER2 у больных с гормо-нозависимым РМЖ может ассоциироваться с первичной резистентностью в гормонотерапии. В основе этого явления лежит взаимовлияние сигнальных путей от HER2 и РЭ. В рандомизированном исследовании менопаузальные больные местно-распространеным РЭ-положи-тельным РМЖ (п=250) получали в каче-
стве неоадъювантной гормонотерапии или летрозол 2,5 мг в сутки, или тамокси-фен 20 мг в сутки. В данном исследовании было показано, что у больных HER2-позитивным РМЖ эффективность тамоксифена была значительно ниже, чем у НЖ2-негативных больных (17% против 40%), а эффективность летрозола была близкой. Было высказано предположение, что у больных РЭ-позитивным HER2-позитивным имеет место первичная резистентность именно к тамоксифену как к блокатору рецепторов эстрогенов. Но поскольку данное предположение не было подтверждено в исследовании «ATAG>, комитет экспертов ASCO не рекомендует ориентироваться на статус HER2 при выборе гормонотерапии. Ингибитор рецепторов HER1 и HER2 лапатиниб используется в комбинации с летрозолом при HER2-позитивном, РЭ-позитивном диссеминированном РМЖ.
HER2-no3mwiBHbra (не люминаль-ный) подтип РМЖ характеризуется следующим статусом: HER2-позитивный, РЭ-орицательный, РП-отрицательный. РМЖ данного подвида является высокоагрессивной опухолью, характерной особенностью которой является быстрое прогрессирование и метастатическое поражение висцеральных органов и головного мозга. Определение HER2-первичной опухоли в настоящее время стало обязательным этапом диагностики РМЖ. Необходимо помнить, что при развитии отдаленных метастазов опухоли в ряде случаев выявляется различие в HER2-статуса первичной опухоли и метастазов. В связи с этим при планировании терапии диссеминированной опухоли представляется целесообразным биопсия метастазов и определение HER2-статуса. Выявление гиперэкспрессии HER2 дает возможность назначения анти-HER2-терапии таким больным. Центральный, можно даже сказать драматический, момент при терапии HER-позитивного РМЖ - назначение анти-HER2 терапии. Именно назначение анти-HER2-препаратов позволяет добиться клинического ответа и значительного увеличения продолжительности жизни больных. Основной анти-HER2 препарат
И РШШиУМ
_Ii р и в с ж ь е
№1(121) январь - февраль, 2014
КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ
трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к внеклеточному домену рецептора HER2. Трастузумаб в первой линии терапии назначают в комбинации с химиопрепа-ратами, эффективность комбинаций с трастузумабом от 50 до 70%. Наиболее часто трастузумаб применяют в комбинации с таксанами. Трастузумаб значительно увеличивает противоопухолевую эффективность химиотерапии антраци-клинами, таксанами, винорельбином, капецитабином, препаратами платины, гемцитабином. Комбинации антраци-клинов и трастузумаба обладают высокой противоопухолевой активностью, но одновременное применение трастузумаба с антрациклинами не рекомендовано в рутинной практике. Это связано с тем, что антрациклины также обладают кар-диотоксичностью, но в отличие от трастузумаба, кумулятивной и необратимой. Комбинация липосомального доксору-бицина и трастузумаба в исследовании оказалась эффективной и относительно безопасной. В настоящее время считается целесообразным после проведения 1-ой линии химиотерапии в сочетании с трастузумабом продолжить монотерапию трастузумабом. При проведении химиотерапии обычным является отмена цитостатика, на фоне которого произошло прогрессирование опухоли. Иная тактика применяется при прогрессиро-вании на фоне терапии трастузумабом. Целесообразно после прогрессирования продолжить введение анти-HER2 препарата и изменить режим химиотерапии, поскольку часть опухолевых клонов может сохранить чувствительность к трастузумабу, а кроме этого трастузумаб облазает синергичным действием с цитостатиками.
Комбинации, включающие антраци-клины и таксаны, широко применяются в 1-ой линии терапии РМЖ и при операбельных формах в качестве адъювантной и неоадъювантной XT К таксанам относятся паклитаксел (Таксакад), доцетаксел (Новотакс). Паклитаксел (Таксакад) имеет природное происхождение, его активное вещество получают из коры тихоокеанского тисового дерева Taxus baccata.
Механизм действия паклитаксела заключается в стимуляции полимеризации клеточного белка тубулина и нарушении процессов его деполимеризации, что приводит к стабилизации микротрубочек и тормозит деление клетки.
Ингибитор внутриклеточных торо-зинкиназ рецепторов HER1 и HER2 лапа-тиниб в сочетании с капецитабином может быть назначен у больных метастатическим HER2-позитивным РМЖ, ранее получавших анатрациклины, таксаны и трастузумаб. В клиническом исследовании III фазы данный режим значимо увеличивал время до прогрессирования (с 19 до 27 недель, р=0,001) по сравнению с монотерапией капецитабином. В исследовании III фазы было проведено прямое сравнение трастузумаба и лапа-тиниба в сочетании с таксансодержащей химиотерапией при метастатическом HER2-позитивном РМЖ. Было показано преимущество трастузумаба по времени до прогрессирования (11,4 месяца против 8,8 месяца, р=0,01). Оптимально назначение трастузумаба на первой линии терапии, а режим лапатиниб + капецитабин может быть назначен на последующих линиях, в том числе при метастазах в головной мозг.
Пертузумаб - моноклональное антитело, препятствующее образованию HER2-содержащих димеров, таким образом, одновременное применение трастузума-ба и пертузумаба обеспечивает двойную блокаду сигнального пути. В исследовании III фазы CLEOPATRA (n=808) комбинация трастузумаба, пертузумаба и доце-таксела оказалась эффективнее комбинации трастузумаба и доцетаксела, медиана времени до прогрессирования составила 18,5 месяца против 12,4 месяца (р<0,001). Данная комбинация была одобрена в США, Европе и России для первой линии терапии больных метастатическим HER2-позитивным РМЖ.
Тройной негативный РМЖ - это опухоль РЭ-отрицательная, РП-отрица-тельная, HER2-отрицательная. Тройной негативный подтип выявляется у 15-120% больных. Это больные с наихудшим прогнозом. Характерными признаками данного подтипа являются молодой
возраст пациенток, быстрый темп роста опухоли и метатазов, высокая степень злокачественности ^3), высокий Ш67, раннее прогрессирование, метастазиро-вание, чувствительность к химиотерапии. Большинство больных с тройным негативным подтипом РМЖ погибают в течение первых 5 лет после установления диагноза. Тройной негативный подтип является истинно «суррогатным» клиническим понятием, его не следует полностью отождествлять с базальнопо-добным, на долю базальноподобного приходится 50-75% всех случаев тройного негативного РМЖ.
Единственный вид системной терапии при тройном негативном раке молочной железы - химиотерапия. При этом наиболее эффективными являются антрациклины, таксаны и их комбинации. Каких-либо специальных режимов терапии не разработано. В связи с высокой пролифе-рационной активностью для тройного негативного РМЖ характерна высокая чувствительность к химиотерапии. Около 10% тройного негативного РМЖ является BRCA1-ассоциированным. У молодых женщин с тройным негативным подтипом РМЖ целесообразным представляется определение мутационного статуса BRCA1, поскольку наличие тройного негативного РМЖ у больной моложе 50 лет повышает шанс обнаружения мутации BRCA1 в 10 раз. При дефектах репарации ДНК, характерных для BRCA1-ассоциированного РМЖ, более эффективны цитостатики, нарушающие синтез ДНК, в том числе производные платины. Эффективность препаратов платины показана в клинических исследованиях при BRCA1-ассоциированном РМЖ.
Говоря о темпе развития метастазов и их потенциальной угрозе, следует говорить прежде всего о люминальном-А и люминальном-В подтипах. Это связано с тем, что при HER2-позитивном предпочтение отдается сочетанию анти-HER2-препарата и цитостатика, а при тройном негативном РМЖ химиотерапия является по сути единственным методом лекарственного воздействия. При люми-нальном-А подтипе предпочтение отдается гормонотерапии, тем более, что для
ремш1шм
привслжье
[КОНСИЛИУМ. ОНКОЛОГИЯ]
этого подтипа характерно медленное течение, невисцеральные поражения (кожа, лимфатические узлы, кости). Большинство онкологов в этой ситуации проводят гормонотерапию, терапию бисфосфонатами и по показаниям локальную лучевую терапию, возможно также хирургическое лечение отдельных очагов на коже и в мягких тканях. Обсуждению обычно подлежат ситуации, когда выявляются висцеральные метастазы. Необходимо оценить число, размер, потенциальное воздействие на организм этих очагов, поскольку вероятность ответа на химиотерапию невысока. Небольшие бессимптомные висцеральные метастазы могут длительное время контролироваться гормонотерапией. Не следует сбрасывать со счетов возможность локального воздействия при единичных очагах в легких небольших размеров. Проведение радиочастотной аблации очагов, лучевой терапии с последующей гормональной терапией позволяет добиться длительного контроля болезни.
Возраст больной и сопутствующая патология в РФ очень часто являются близкими понятиями, т. к. вариант «здоровой старости» практикующему врачу приходится встречать достаточно редко. Как уже было сказано ранее, тройной негативный РМЖ характерен для молодых женщин, а люминальный-А чаще встречается у пациенток в менопаузе. Несомненно нарастает число больных с значимой сердечной патологией, сахарным диабетом, поливалентной аллергией. К сожалению, в настоящее время отсутствуют жесткие критерии оценки риска осложнений при проведении химиотерапии при наличии сопутствующей патологии, как, например, в гематологии. С одной стороны, возрастной порог проведения химиотерапии постоянно поднимается, с другой стороны, становится понятно, что проведение химиотерапии больным старше 70 лет с сопутствующей патологией может принести больной в ряде случаев больше вреда, чем пользы. Обсуждение конкретного случая коллегиально с терапевтом или геронтологом
целесообразно. Оценка общего состояния больной по шкале Карновского или ECOG, определение клиренса креатинина также могут быть полезны для принятия решения о химиотерапии.
Пожелания пациентки, ее социальный и религиозный статус также стали иметь большое значение в последнее время. В связи с необходимостью получения информированного согласия на проведение лечения, больная теперь активно участвует в обсуждении плана терапии. Одни пациентки в связи с занимаемой должностью хотят максимально долго сохранить работоспособность, многие из них предпочитают пероральную терапию или введение препаратов один раз в три недели по выходным или в вечерние часы. Другие пациентки хотят добиться максимального ответа опухоли любой ценой.
Таким образом, лекарственное лечение РМЖ постепенно приближается к «индивидуальному». Несомненно, «индивидуальным»» оно становится только при оценке всего комплекса особенностей болезни и пациентки.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ НИЖЕГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ ГБОУ ВПО «НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ А ГБУЗ НО «ГОРОДСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА № 5» НИЖЕГОРОДСКОЕ РЕГИОНАЛЬНОЕ ОТДЕЛЕНИЕ РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА ХИРУРГОВ ОФИЦИАЛЬНЫЙ ПАРТНЕР ОРГКОМИТЕТА - ИЗДАТЕЛЬСТВО «РЕМЕДИУМ ПРИВОЛЖЬЕ»
ВЕСНА В «ПЯТОЙ»
Четвертая межрегиональная научно-практическая конференция
Оргкомитет:
603022 г. Н. Новгород,
ул. Пушкина, д. 20, стр. 4 (12-й этаж).
Тел./факс: (831) 411-19-83, 411-19-85
«ТРАВМЫ ГРУДИ И ЖИВОТА
СТАНДАРТЫ И ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ»
АПРЕЛЯ 2014 года, г. НИЖНИЙ НОВГОРОД
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ НАУЧНОЙ ПРОГРАММЫ:
♦ Стандарты оказания хирургической помощи при травмах груди, живота.
♦ Торакоабдоминальные и сочетанные повреждения.
♦ Закрытая травма сердца, лёгких и её последствия.
♦ Лучевая диагностика при травмах (КТ, МРТ, УЗИ).
♦ Ревизия грудной клетки через диафрагму.
♦ Малоинвазивные технологии в диагностике и лечении.
♦ Современные стандарты анестезиолого-реанимационного обеспечения.
Члены организационного комитета:
Млинник Р.А. - зав. отделением реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 5 Рыбинский А.Д. - заместитель главного врача по хирургии ГКБ № 5, заслуженный врач РФ, профессор
Светличный И.А. - заместитель главного врача по анестезиологии ГКБ № 5, главный анестезиолог-реаниматолог г. Н.Новгорода Сидоров М.А. - зав. операционным отделением ГКБ № 5, к.м.н. Федоровцев В.А. - зав. 2-ым хирургическим отделением ГКБ № 5, главный хирург г. Н.Новгорода, к.м.н.
Хавина Е.М. - зав. 1-ым хирургическим отделением ГКБ № 5, заслуженный врач РФ
