CC BY
242
УДК 616-006
DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-2-297-301
ИНДЕКС ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ Ki-67
ПРИ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМАХ: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
© Н.А. Огнерубов1*, В.Л. Чанг1*, А.В. Блохин2), Г.Е. Гумарева2)
1) Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина 392000, Российская Федерация, г. Тамбов, ул. Интернациональная, 33 E-mail: ognerubov_n.a@mail.ru 2) Тамбовское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Патолого-анатомическое бюро» 392000, Российская Федерация, г. Тамбов, ул. Московская, 29Б E-mail: i7360@tmb.ru
Кл-67 представляет собой ядерный белок, кодирующий пролиферативную активность при лимфомах. Высокая прогностическая роль его при неходжкинских лимфомах показана в 28 рандомизированных клинических исследованиях, включающих 4112 пациентов, по состоянию на 2013 г. Было установлено, что высокие показатели Кл-67 в опухоли связаны с худшим прогнозом как по общей продолжительности, так и продолжительности жизни без признаков возврата заболевания. Тем не менее литературные данные свидетельствуют об отсутствии связи высокого уровня Кл-67 с клинико-патогистологическими особенностями лимфом. Однако предикторное значение индекса пролиферативной активности при различных вариантах лимфом является все еще противоречивым и неокончательным в различных исследованиях. Авторами иммуногистохимически изучена пролифера-тивная активность при различных вариантах лимфомы у 35 больных в возрасте от 20 до 82 лет при поражении периферических лимфатических узлов и различных экстранодальных локализациях. При этом было выявлено, что максимальные показатели Кл-67 выявлены в возрастной группе 24-39 лет, составляя в среднем 83,5 %. При диффузных B-клеточных крупноклеточных лимфомах - 86 %, а при экстранодальных локализациях - 90-100 %. Ключевые слова: индекс пролиферативной активности Кл-67; неходжкинские лимфомы; клинико-морфо-логические особенности
Лимфомы представляют собой высокую гетерогенную группу гематологических злокачественных опухолей - лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Среди неходжкинских лимфом выделяют некоторые варианты - фолликулярная лимфому, лимфому из клеток мантии, диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому, экстранодальную NK/T-клеточную лимфому, назальный тип, мелкоклеточную В-клето-чную лимфому [1]. Заболеваемость лимфомами в мире за последние 10 лет значительно увеличилась. Так, в США неходжкинские лимфомы занимают 7 место в структуре общей заболеваемости [2]. С целью прогноза при лимфомах традиционно используют в основном ряд клинических и морфологических факторов, однако их применение с этой целью недостаточно [3].
На сегодняшний день Кь67 широко используют в клинической практике как индекс с целью оценки пролиферативной активности при лимфомах. Индекс про-лиферативной активности - ядерный белок, был выделен в 1991 г. J. Gerdes et а1. [4]. Он обнаруживается во всех фазах клеточного цикла, за исключением G0. Этот показатель в настоящее время широко применяется в исследованиях при изучении прогностической роли при различных локализациях [5-7]. Белок Кь67 кодирует ген МК167, расположенный в длинном плече 10 хромосомы область 2, бэнд 6, суб-бэнд 2 (10q26.2). В
настоящее время маркер Кь67 характеризует агрессивность опухолевого процесса [8].
Увеличение индекса пролиферативной активности Кь67 опухолевых клеток более 20 % ведет к ухудшению прогноза [9-14]. Высокие значения Кь67 достоверно увеличивают риск развития рецидива [15]. Тем не менее его предикторная роль является противоречивой и неокончательной в различных исследованиях. Ряд авторов показывают, что высокий уровень Кь67 связан с плохим прогнозом, в то время как другие исследователи отрицают такую закономерность [9-14].
Целью работы явилось изучить индекс пролиферативной активности Кь67 у больных неходжкинскими лимфомами при некоторых клинико-морфологических показателях.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
За период с 2013 по 2017 г. в Тамбовском патолого-анатомическом бюро Кь67 исследовался при неходжкинских лимфомах у 35 больных с целью уточнения диагноза. Индекс пролиферативной активности изучался при гистологическом исследовании интраопераци-онного материала, полученного после биопсий лимфатических узлов, а также различных по объему оперативных вмешательств. Исследование проводилось с
помощью иммуногистохимии с использованием панели моноклональных антител к различным кластерам лим-фоцитарной дифференцировки по стандартной методике [16].
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование проведено у больных с различными вариантами строения неходжкинских лимфом. Возраст пациентов колебался от 24 до 83 лет, медиана возраста составила 59,2 года. Нами изучен пролиферативный пул в зависимости от возраста (табл. 1).
При этом у пациентов в возрасте от 24 до 79 лет наблюдались максимальные значения показателя индекса пролиферативной активности - 100 %. У больных старше 80 лет максимальный показатель Кь67 составил 90 %. Наиболее высока доля пролиферативного пула была в возрасте 24-39 лет, при этом минимальные показатели были 50 %, а максимальные 100 %. В среднем в этой группе он составил 83,5 %.
Имеются тенденции к снижению индекса пролифе-ративной активности у пациентов старших возрастных групп, хотя в некоторых исследованиях Кь67 коррелирует с возрастом больных [17-18].
При морфологическом исследовании были выявлены следующие варианты неходжкинских лимфом: фолликулярная лимфома - 9 наблюдений, диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома - 14 пациентов, мелкоклеточная В-клеточная лимфома - 10 больных, а в 2 случаях неуточненный вариант (табл. 2).
Проведенный анализ показал, что при всех вариантах морфологического строения минимальный показатель Кь67 составил 10 %, а максимальный - 100 %, в среднем - 73,1 %. При детальном анализе наиболее агрессивным вариантом является диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, при которой размах колебаний был от 50 до 100 %, а в среднем -самый высокий показатель (86 %) (рис. 1). Вторым вариантом по показателям индекса пролиферативной активности является мелкоклеточная В-клеточная лимфома, при размахе колебаний от 10 до 100 %, в среднем - 66 %.
В метаанализе, проведенном X. Не et а1. (2014), показаны данные 28 рандомизированных исследований по 4112 пациентам с различными типами лимфом, у которых изучена прогностическая роль Кь67. Авторы указывают, что индекс пролиферативной активности при лимфоме Ходжкина не влияет на общую и бессобытийную выживаемость, в то время как при неходж-кинских лимфомах она имеет прямую связь. Кроме того, они не выявили зависимости между клинико-патоморфологическими показателями: наличие В-симптомов, стадии опухоли, уровень лактатдегидроге-назы и наличие или отсутствие поражения экстрано-дальных органов [8].
В настоящее время принято к экстранодальным не-ходжкинским лимфомам относить опухоли, развивающиеся изначально в любых органах и тканях, кроме лимфатических узлов. При этом частота поражения разных органов и тканей неодинакова: наиболее часто изолированно в опухолевый процесс вовлекаются органы желудочно-кишечный тракта (24,3 %), затем лимфоидное кольцо Пирогова-Вальдейера (19,4 %), головной мозг (10 %) и значительно реже - молочная железа (2 %), легкие, плевра (1,1 %) [19].
Поражение лимфатических узлов, согласно полученным данным, наблюдалось в максимальном количестве случаев - 22, что составило 62,9 %. При этом индекс пролиферативной активности колебался от 10 до 100 %, составляя в среднем 73,3 %. Экспрессия индекса пролиферативной активности при экстранодальных поражениях приведена в табл. 3.
По нашим данным, индекс пролиферативной активности при экстранодальных поражениях находится в весьма широких пределах от средних значений 30 % при изолированном поражении селезенки до 100 % при локализации процесса в печени и слизистой носа. При поражении желудка в обоих случаях, равно как и при поражении яичка Къ67 был равен по 90 %. Интересен тот факт, что при поражении селезенки и небной минда-
Таблица 1
Индекс пролиферативной активности Кь67 в зависимости от возраста, %
Возраст, лет Количество больных Среднее значение Размах колебаний
24-39 7 83,5 50-100
40-59 9 73,3 10-100
60-79 14 71 15-100
старше 80 5 64 30-90
Таблица 2
Индекс пролиферативной активности Кь67 в зависимости от морфологического варианта, %
Вариант Количество Среднее значение Размах колебаний
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома 14 86,0 50-100
Мелкоклеточная В-клеточная лимфома 10 66,0 10-100
Фолликулярная лимфома 9 61,6 15-90
Неуточненная лимфома 2 70 50-90
Рис. 1. Микрофото. Высокий индекс Кл-67 при диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфоме. Кл-67 иммуноги-стохимическое окрашивание х400
Таблица 3
Индекс пролиферативной активности Ki67 при экстранодальных поражениях, %
Локализация Количество Среднее значение
Слизистая носа 1 100
Печень 1 100
Желудок 2 90
Почка 1 90
Яичко 2 90
Молочная железа 2 50
Орбита 1 50
Небная миндалина 2 40
Селезенка 1 30
лины в одном случае наблюдался самый низкий показатель пролиферативного пула, составляя 30 %. При лимфоме молочных желез у 2 больных он был равен по 50 %.
ВЫВОДЫ
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что индекс пролиферативной активности Ki-67 при неходжкинских лимфомах зависит от некоторых кли-нико-морфологических показателей.
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома имеет более высокие показатели Ki-67 по сравнению с фолликулярной и мелкоклеточной В-клеточной лим-фомой, составляя в среднем 86, 61,6 и 66 % соответственно.
Кроме того, выявлена тенденция к снижению у пациентов старших возрастных групп индекса пролиферативной активности. Так, у лиц в возрасте 24-39 лет среднее значение его составило 83,5 %, а старше 80 лет - 64 %.
Экстранодальные локализации характеризуются значительными колебаниями индекса Ki-67.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study. Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // Blood. 1997. V. 89 (11). P. 3909-3918.
2. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012 // CA Cancer J. Clin. 2012. V. 62 (1). P. 10-29.
3. Sattar T., Griffeth L.K., Latifi H.R., Glass J., Munker R., Lilien D.L. PET imaging today: contribution to the initial staging and prognosis of patients with non-Hodgkin's lymphomas // J. La State Med. Soc. 2006. V. 158 (4). P. 193-201.
4. Gerdes J., Li L., Schlueter C., Duchrow M., Wohlenberg C., Gerlach C., Stahmer I., Kloth S., Brandt E., Flad H.D. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation-associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67 // Am. J. Pathol. 1991. V. 138 (4). P. 867-873.
5. Miller T.P., Grogan T.M., Dahlberg S., Spier CM., Braziel R.M., Banks P.M., Foucar K., Kjeldsberg C.R., Levy N., Nathwani B.N. Prognostic significance of the Ki-67-associated proliferative antigen in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: a prospective Southwest Oncology Group trial // Blood. 1994. V. 83 (6). P. 1460-1466.
6. Dziegiel P., Salwa-Zurawska W., Zurawski J., Wojnar A., Zabel M. Prognostic significance of augmented metallothionein (MT) expression correlated with Ki-67 antigen expression in selected soft tissue sarcomas // Histol. Histopathol. 2005. V. 20 (1). P. 83-89.
7. Urruticoechea A., Smith I.E., DowsettM. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer // J. Clin. Oncol. 2005. V. 23 (28). P. 7212-7220.
8. He X., Chen Z., Fu T., Jin X., Yu T., Liang Y., Zhao X., Huang L. Ki-67 is a valuable prognostic predictor of lymphoma but its utility varies in lymphoma subtypes: evidence from a systematic meta-analysis // BMC Cancer. 2014. V. 14. P. 153.
9. Li S., Feng X., Li T., Zhang S., Zuo Z., Lin P., Konoplev S., Bueso-Ramos C.E., Vega F., Medeiros L.J., Yin C.C. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: a report of 73 cases at MD Anderson Cancer Center // Am. J. Surg. Pathol. 2013. V. 37 (1). P. 14-23.
10. Geisler C.H., Kolstad A., Laurell A., Jerkeman M., Raty R., Andersen N.S., Pedersen L.B., Eriksson M., Nordstrom M., Kimby E., Bentzen H., Kuittinen O., Lauritzsen G.F., Nilsson-Ehle H., Ralfkiaer E., Ehinger M., Sundstrom C., Delabie J., Karjalainen-Lindsberg M.L., Brown P., Elonen E. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stemcell support: still very long survival but late relapses do occur // Br. J. Haematol. 2012. V. 158 (3). P. 355362.
11. Li Z.M., Huang J.J., Xia Y., Zhu Y.J., Zhao W., Wei W.X., Jiang W.Q., Lin T.Y., Huang H.Q., Guan Z.Z. High Ki-67 expression in diffuse large B-cell lymphoma patients with non-germinal center subtype indicates limited survival benefit from R-CHOP therapy // Eur. J. Haematol. 2012. V. 88 (6). P. 510-517.
12. Goy A., Bernstein S.H., McDonald A., Pickard M.D., Shi H., Fleming M.D., Bryant B., Trepicchio W., Fisher R.I., Boral A.L., Mulligan G. Potential biomarkers of bortezomib activity in mantle cell lymphoma from the phase 2 PINNACLE trial // Leuk Lymphoma. 2010. V. 51 (7). P. 1269-1277.
13. Jerkeman M., Anderson H., Dictor M., Kvaloy S., Akerman M., Cavallin-Stahl E. Assessment of biological prognostic factors provides clinically relevant information in patients with diffuse large B-cell lymphoma - a Nordic Lymphoma Group study // Ann. Hematol. 2004. V. 83 (7). P. 414-419.
14. Hasselblom S., Ridell B., Sigurdardottir M., Hansson U., Nilsson-Ehle H., Andersson P.O. Low rather than high Ki-67 protein expression is an adverse prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma // Leuk Lymphoma. 2008. V. 49 (8). P. 1501-1509.
15. Chihara D., Asano N., Ohmachi K., Nishikori M., Okamoto M., Sa-wa M., Sakai R., Okoshi Y., Tsukamoto N., Yakushijin Y., Nakamura S., Kinoshita T., Ogura M., Suzuki R. Ki-67 Is a Strong Predictor of Central Nervous System Relapse in Patients With Mantle Cell Lymphoma (MCL) // Ann. Oncol. 2015. V. 26 (5). P. 966-973.
16. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. Казань: Изд-во «Титул», 2004. 456 с.
17. Deyhimi P., Torabinia N., Torabinia A. A comparative study of histo-logical grade and expression of Ki-67 protein in oral squamous cell carcinoma in young and old patients // Dental Research Journal. 2013. V. 10 (4). P. 514-517.
18. Bolat Ktigtikzeybek B., Bener S., Orgen Qalh A., Dogruluk Paksoy T., Payzin B. Prognostic Significance of Bcl-2 and p53 Protein Expressions and Ki-67 Proliferative Index in Diffuse Large B-cell Lymphoma // Turkish Journal of Hematology. 2013. V. 30 (3). P. 275-282. DOI: 10.4274/Tjh.2011.0034.
19. Поддубная И.В., Демина Е.А. Диагностика и определение распространенности (стадирование) неходжкинских лимфом // Практическая онкология. 2004. Т. 5. № 3. С. 176-184.
Поступила в редакцию 2 апреля 2017 г.
Огнерубов Николай Алексеевич, Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина, г. Тамбов, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой анатомии, оперативной хирургии и онкологии, e-mail: ognerubov_n.a@mail.ru
Чанг Виктор Луисович, Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина, г. Тамбов, Российская Федерация, ассистент кафедры анатомии, оперативной хирургии и онкологии, e-mail: Ken_baxter@mail.ru
Блохин Александр Васильевич, Тамбовское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Патолого-анатомическое бюро», г. Тамбов, Российская Федерация, главный врач, e-mail: i7360@tmb.ru
Гумарева Галина Евгеньевна, Тамбовское областное государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Патолого-анатомическое бюро», г. Тамбов, Российская Федерация, врач-патологоанатом, e-mail: i7360@tmb.ru
UDC 616-006
DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-2-297-301
PROLIFERATIVE INDEX Ki-67 AT NON-HODGKIN LYMPHOMA: CLINICAL-MORPHOLOGICAL FEATURES
© N.A. Ognerubov1), V.L. Chang", A.V. Blokhin2), G.E. Gumareva 2)
^ Tambov State University named after G.R. Derzhavin 33 Internatsionalnaya St., Tambov, Russian Federation, 392000
E-mail: ognerubov_n.a@mail.ru 2) Tambov Regional State Budgetary Institution of Public Health "Pathological-Anatomical Office" 29B Moskovskaya St., Tambov, Russian Federation, 392000 E-mail: i7360@tmb.ru
Ki-67 is core protein, coding proliferative activity at lymphoma. The high prognostic role of it at non-Hodgkin lymphoma was shown in 28 randomized clinical researches, including 4112 patients for 2003. It was stated that high degrees Ki-67 in tumour are connected with the worst prognosis both for general duration and lifetime without the evidence of the reversion of the disease. Anyway, the literary data are the evidence of lack of connection of high degree Ki-67 with clinical-pathohistic features of lymphocytoma. But predictive meaning of the index of proliferative activity at different variants of lymphocytoma is still controversial and not final in different researches. The authors have immunohistochemically studied prolifera-tive activity at different variants of lymphocytoma at 35 patients at the age of 20 to 82 years at defeat of peripheral lymph glands and different extranodal localizations. It was studied that maximum indices Ki-67 are revealed in age group of 24-39, making 83.5 %. At diffusive B-cell macrocellular lymphocytoma -86 %, and at extranodal localizations - 90-100 %.
Key words: proliferative index Ki-67; non-Hodgkin lymphoma; clinical-morphological features
REFERENCES
1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study. Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood, 1997, vol. 89 (11), pp. 3909-3918.
2. Siegel R., Naishadham D., Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J. Clin., 2012, vol. 62 (1), pp. 10-29.
3. Sattar T., Griffeth L.K., Latifi H.R., Glass J., Munker R., Lilien D.L. PET imaging today: contribution to the initial staging and prognosis of patients with non-Hodgkin's lymphomas. J. La State Med. Soc., 2006, vol. 158 (4), pp. 193-201.
4. Gerdes J., Li L., Schlueter C., Duchrow M., Wohlenberg C., Gerlach C., Stahmer I., Kloth S., Brandt E., Flad H.D. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation-associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67. Am. J. Pathol., 1991, vol. 138 (4), pp. 867-873.
5. Miller T.P., Grogan T.M., Dahlberg S., Spier C.M., Braziel R.M., Banks P.M., Foucar K., Kjeldsberg C.R., Levy N., Nathwani B.N. Prognostic significance of the Ki-67-associated proliferative antigen in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: a prospective Southwest Oncology Group trial. Blood, 1994, vol. 83 (6), pp. 1460-1466.
6. Dziegiel P., Salwa-Zurawska W., Zurawski J., Wojnar A., Zabel M. Prognostic significance of augmented metallothionein (MT) expression correlated with Ki-67 antigen expression in selected soft tissue sarcomas. Histol. Histopathol., 2005, vol. 20 (1), pp. 83-89.
7. Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer. J. Clin. Oncol., 2005, vol. 23 (28), pp. 72127220.
8. He X., Chen Z., Fu T., Jin X., Yu T., Liang Y., Zhao X., Huang L. Ki-67 is a valuable prognostic predictor of lymphoma but its utility varies in lymphoma subtypes: evidence from a systematic meta-analysis. BMC Cancer, 2014, vol. 14, p. 153.
9. Li S., Feng X., Li T., Zhang S., Zuo Z., Lin P., Konoplev S., Bueso-Ramos C.E., Vega F., Medeiros L.J., Yin C.C. Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: a report of 73 cases at MD Anderson Cancer Center. Am. J. Surg. Pathol., 2013, vol. 37 (1), pp. 14-23.
10. Geisler C.H., Kolstad A., Laurell A., Jerkeman M., Raty R., Andersen N.S., Pedersen L.B., Eriksson M., Nordstrom M., Kimby E., Bentzen H., Kuittinen O., Lauritzsen G.F., Nilsson-Ehle H., Ralfkiaer E., Ehinger M., Sundstrom C., Delabie J., Karjalainen-Lindsberg M.L., Brown P., Elonen E. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stemcell support: still very long survival but late relapses do occur. Br. J. Haematol., 2012, vol. 158 (3), pp. 355-362.
11. Li Z.M., Huang J.J., Xia Y., Zhu Y.J., Zhao W., Wei W.X., Jiang W.Q., Lin T.Y., Huang H.Q., Guan Z.Z. High Ki-67 expression in diffuse large B-cell lymphoma patients with non-germinal center subtype indicates limited survival benefit from R-CHOP therapy. Eur. J. Haematol., 2012, vol. 88 (6), pp. 510-517.
12. Goy A., Bernstein S.H., McDonald A., Pickard M.D., Shi H., Fleming M.D., Bryant B., Trepicchio W., Fisher R.I., Boral A.L., Mulligan G. Potential biomarkers of bortezomib activity in mantle cell lymphoma from the phase 2 PINNACLE trial. Leuk Lymphoma, 2010, vol. 51 (7), pp. 1269-1277.
13. Jerkeman M., Anderson H., Dictor M., Kvaloy S., Akerman M., Cavallin-Stahl E. Assessment of biological prognostic factors provides clinically relevant information in patients with diffuse large B-cell lymphoma - a Nordic Lymphoma Group study. Ann. Hematol., 2004, vol. 83 (7), pp. 414-419.
14. Hasselblom S., Ridell B., Sigurdardottir M., Hansson U., Nilsson-Ehle H., Andersson P.O. Low rather than high Ki-67 protein expression is an adverse prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. LeukLymphoma, 2008, vol. 49 (8), pp. 1501-1509.
15. Chihara D., Asano N., Ohmachi K., Nishikori M., Okamoto M., Sawa M., Sakai R., Okoshi Y., Tsukamoto N., Yakushijin Y., Nakamu-ra S., Kinoshita T., Ogura M., Suzuki R. Ki-67 Is a Strong Predictor of Central Nervous System Relapse in Patients With Mantle Cell Lymphoma (MCL). Ann. Oncol., 2015, vol. 26 (5), pp. 966-973.
16. Rukovodstvo po immunogistokhimicheskoy diagnostike opukholey cheloveka [A Guide to Immunohistochemical Diagnostics of Human Tumours]. S.V. Petrov, N.T. Raykhlin (eds.). Kazan, "Titul-Kazan" Ltd, 2004, 456 p. (In Russian).
17. Deyhimi P., Torabinia N., Torabinia A. A comparative study of histological grade and expression of Ki-67 protein in oral squamous cell carcinoma in young and old patients. Dental Research Journal, 2013, vol. 10 (4), pp. 514-517.
18. Bolat Kûçûkzeybek B., Bener S., Orgen Çalli A., Dogruluk Paksoy T., Payzin B. Prognostic Significance of Bcl-2 and p53 Protein Expressions and Ki-67 Proliferative Index in Diffuse Large B-cell Lymphoma. Turkish Journal of Hematology, 2013, vol. 30 (3), pp. 275282. DOI: 10.4274/Tjh.2011.0034.
19. Poddubnaya I.V., Demina E.A. Diagnostika i opredelenie rasprostranennosti (stadirovanie) nekhodzhkinskikh limfom [Diagnostics and definition of non-Hodgkin's lymphoma prevalence]. Prakticheskaya onkologiya - Practical Oncology, 2004, vol. 5, no. 3, pp. 176-184. (In Russian).
Received 2 April 2017
Ognerubov Nikolay Alekseevich, Tambov State University named after G.R. Derzhavin, Tambov, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Head of Anatomy, Operative Surgery and Oncology Department, e-mail: ognerubov_n.a@mail.ru
Chang Viktor Luisovich, Tambov State University named after G.R. Derzhavin, Tambov, Russian Federation, Assistant of Anatomy, Operative Surgery and Oncology Department, e-mail: Ken_baxter@mail.ru
Blokhin Aleksander Vasilevich, Tambov Regional State Budgetary Institution of Public Health "Pathological-Anatomical Office", Tambov, Russian Federation, Main Doctor, e-mail: i7360@tmb.ru
Gumareva Galina Evgenevna, Tambov Regional State Budgetary Institution of Public Health "Pathological-Anatomical Office", Tambov, Russian Federation, Autopsist, e-mail: i7360@tmb.ru
Информация для цитирования:
Огнерубов Н.А., Чанг В.Л., Блохин А.В., Гумарева Г.Е. Индекс пролиферативной активности Ki-67 при неходжкинских лимфо-мах: клинико-морфологические особенности // Вестник Тамбовского университета. Серия Естественные и технические науки. Тамбов, 2017. Т. 22. Вып. 2. С. 297-301. DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-2-297-301
Ognerubov N.A., Chang V.L., Blokhin A.V., Gumareva G.E. Indeks proliferativnoy aktivnosti Ki-67 pri nekhodzhkinskikh limfomakh: kliniko-morfologicheskie osobennosti [Proliferative index Ki-67 at non-Hodgkin lymphoma: clinical-morphological features]. Vestnik Tambovskogo universiteta. Seriya Estestvennye i tekhnicheskie nauki — Tambov University Reports. Series: Natural and Technical Sciences, 2017, vol. 22, no. 2, pp. 297-301. DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-2-297-301 (In Russian).
