CC BY
52
Н.В. Хорошилова
ИМУНОРИКС (ПИДОТИМОД): НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ
Институт иммунологии ФМБА РФ (директор — акад. РАН и РАМН, проф. Р.М. Хаитов), Москва
В последние годы отмечается рост числа хронических воспалительных заболеваний, сопровождающихся дисфункцией иммунной системы. В связи с этим наблюдается интерес к разработке и
внедрению в клиническую практику новых лекарственных средств - иммуномодуляторов (ИМ). ИМ -лекарственные вещества, обладающие иммуно-тропностью, которые в терапевтических дозах вос-
станавливают функции иммунной системы [1]. В последние десятилетия они активно используются при лечении многих заболеваний. Вместе с тем результаты, получаемые при использовании ИМ, неоднозначны, что, возможно, связано с недостаточным изучением механизмов действия и эффективности, ограничениями фармакокинетики и др.
Одним из наиболее изученных ИМ в Европе является пидотимод, синтетический ИМ, представляющий собой 3^-пироглютомат^-тиазоли-дин-4-карбоксильную кислоту. Это препарат пептидной структуры, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
В России пидотимод зарегистрирован под торговым названием «Имунорикс».
Имунорикс (пидотимод) является единственным системным ИМ, включенным в классификацию ВОЗ, для использования в комплексной терапии рецидивирующих респираторных инфекций [2]. Вместе с тем известны исследования, демонстрирующие возможность использования этого препарата и при других заболеваниях.
В настоящем обзоре приводятся результаты исследований действия Имунорикса (пидотимода) в эксперименте и клинике.
Влияние пидотимода на параметры иммунитета в условиях эксперимента
В доклинических экспериментальных исследованиях была продемонстрирована способность препарата оказывать регулирующее действие на иммунный ответ [3].
Было показано, что пидотимод сохраняет способность перитонеальных макрофагов синтезировать NO и TNFa при его введении с метилпредни-золоном, в то время как введение мышам только метилпреднизолона приводило к снижению способности этих клеток к синтезу NO и TNFa [4].
Данные о способности Имунорикса к стимуляции функциональной активности нейтрофилов ex vivo и in vivo приводятся в исследовании, в котором было показано, что введение пидотимода в дозе 200 мг/кг в течение 5 дней значительно увеличивало активность NK-лимфоцитов мышей [5].
Другие исследователи [6] отмечали под влиянием препарата усиление продукции интерлейки-на (ИЛ) 2. Интересным является факт, что усиление синтеза ИЛ2 наблюдалось только у мышей в возрасте 24 месяцев, тогда как у 2-месячных мышей такого эффекта не наблюдалось.
Было показано, что превентивное назначение 2-летним мышам пидотимода за 10 дней до их инфицирования E. coli приводило к усилению спле-ноцитами синтеза ИЛ2, но не TNFa. В то время как в спленоцитах мышей, не получавших пидо-тимода, после введения E. coli наблюдалось усиление продукции как ИЛ2, так и TNFa [6].
Было также установлено [8], что введение пидоти-мода мышам нормализует повышенную продукцию
АКТГ, стимулированную введением ИЛ1, что, свидетельствует о регуляторном влиянии этого препарата на взаимодействие иммунной и эндокринной систем.
В исследовании Coppi G. et al. [9] было показано протективное действие Имунорикса при бактериальной инфекции у мышей. На различных экспериментальных моделях было продемонстрировано, что предварительное интраперитонеальное введение препарата в дозе 0,01-100 мг/кг в течение 5 дней способствовало увеличению выживаемости лабораторных животных после инфицирования. Кроме того, было выявлено, что пидотимод усиливает эффективность р-лактамных антибиотиков.
Группой Di Marco R. et al. [10] было установлено, что профилактическое назначение пидотимода в дозе 25 мг/кг снижает смертность у мышей, инфицированных Str. pneumoniae.
В эксперименте на мышах было также продемонстрировано, что профилактическое введение препарата в течение 15 дней до инфицирования их вирусом простого герпеса и вирусом гриппа приводит к увеличению времени выживаемости животных [11].
Таким образом, в экспериментальных исследованиях было показано, что Имунорикс оказывает корригирующие действие на функциональную активность фагоцитов, NK-лимфоцитов, регулирует продукцию цитокинов. Выявлено протектив-ное действие Имунорикса в отношении как бактериальных, так и вирусных инфекций.
Данные клинических исследований Пидотимода
Клинико-иммунологическая эффективность пидотимода у больных хроническим бронхитом (ХБ) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 137 пациентов с ХБ, Pozzi E. et al. [12] показали, что назначение пидотимода в течение 7 дней совместно с антибиотиком, а затем 8 дней в виде монотерапии в дозе 800 мг дважды в день достоверно способствовало сокращению длительности обострения ХБ.
Аналогичные результаты представлены в другом исследовании [13]. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании препарат назначали в виде монотерапии для профилактики обострений ХБ. Пидотимод или плацебо назначали 181 больному с ХБ в дозе 800 мг в день в течение 60 дней и затем наблюдали за пациентами также в течение 60 дней. Было показано, что за время лечения и последующего наблюдения прогрессивно снижалась частота обострений ХБ с высокой степенью достоверности (p<0,001).
В работе [14] пидотимод или плацебо назначали для профилактики обострений ХБ в течение 60 дней и наблюдали за больными в течение 90 дней. Было показано, что пидотимод способствует уменьшению длительности и количества эпизодов
обострений, а также снижается потребность в антибиотиках для купирования обострений ХБ.
При изучении влияния пидотимода на функциональную активность Т-лимфоцитов периферической крови у больных ХОБЛ (двойное слепое плацебо-контролированное исследование, в котором участвовали 52 пациента) было установлено, что пидотимод потенцирует функциональную активность Т-лим-фоцитов. Полученный эффект отмечался с 15-го дня лечения и продолжался в течение 5 недель [15].
Результаты исследования применения пидотимода у детей с повторными респираторными инфекциями
Изучению эффективности применения пидотимода у детей, начиная с 3-летнего возраста, посвящено наибольшее количество исследований. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании влияния пидотимода на рецидивирующие фаринго-тонзиллярные инфекции у 416 детей было установлено, что использование пидо-тимода достоверно снижает количество, длительность и тяжесть этих инфекций. Указанный эффект наблюдался как во время лечения (пидоти-мод или плацебо в дозе 400 мг в течение 30 дней), так и в последующие 3 месяца наблюдения [16].
Аналогичные результаты получены в другом исследовании [17], в котором назначение пидотимода или плацебо начинали по 800 мг/сут в течение 15 дней, затем по 400 мг/сут в течение 2 месяцев. Последующее наблюдение за пациентами также проводилось в течение 3 месяцев.
В работе [18], подводящей итоги двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности пидотимода, проведенных в 69 медицинских центрах (748 детей), было продемонстрировано, что пидотимод достоверно способствует снижению частоты, тяжести и длительности повторных респираторных инфекций. Аналогичные результаты приводятся и в работе [19].
Мета-анализ, проведенный группой мексиканских исследователей [20], также показал эффективность пидотимода при лечении детей с рецидивирующими респираторными инфекциями.
В некоторых двойных слепых плацебо-контроли-руемых исследованиях наряду с клинической эффективностью пидотимода у детей выясняли и возможности его влияния на иммунные параметры пациентов.
Так, в работе Aivazis V. et al. [21] было показано, что при назначении пидотимода (в дозе 800 мг/сут в течение 15 дней, а затем - по 400 мг/сут еще в течение 20 дней) наблюдалось прогрессивное улучшение клиренса респираторного эпителия в течение 9 месяцев наблюдения.
При изучении действия пидотимода у 120 детей в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что наряду с положительным клиническим эффектом у детей, получавших пидотимод, наблюдалось также и улучшение функциональной ак-
тивности нейтрофилов крови, что выражалось в усилении нейтрофильного хемотаксиса [22].
В работе Carredu P. et al. [23] отмечено, что при назначении 50 детям с рецидивирующими респираторными инфекциями пидотимода или плацебо (в дозе 800 мг/сут в течение 20 дней) нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+) происходила только у детей, получавших пидотимод.
Известно, что генетические дефекты часто сопровождаются дисфункцией иммунной системы [24]. Так, при синдроме Дауна наряду с нарушением психического развития отмечаются частые респираторные инфекции. В исследовании [25] было показано, что профилактическое использование пидотимода у детей с синдромом Дауна (по 400 мг/сут в течение 3 мес) позволило сократить у них количество эпизодов респираторных инфекций.
Во всех приведенных работах отмечается очень хорошая переносимость пидотимода.
Применение пидотимода у больных с аллергической патологией
В работе Rimoldi R. et al. [26] изучались безопасность и эффективность применения пидотимо-да у больных атопической бронхиальной астмой (БА). Плацебо или пидотимод назначали по 800 мг 2 раза в день в течение 4 недель. Было показано, что пидотимод не влияет на реактивность бронхов у больных БА. Авторы также отмечают хорошую переносимость препарата.
Исследование, проведенное Vargas Correa J.B. et al. [27], показало, что использование пидотимо-да у детей, страдающих аллергическим ринитом и/или БА в сочетании с частыми респираторными инфекциями, позволило сократить количество и длительность респираторных инфекций. Обострений аллергических заболеваний за время лечения и наблюдения не отмечалось.
В работе [28] было выявлено, что инкубация пидотимода с мононуклеарами периферической крови снижает экспрессию CD30 на лимфоцитах детей с атопической БА. Известно, что повышение экспрессии CD30 на Т-лимфоцитах ассоциируется с дифференцировкой Т-хелперов по ТИ2-типу [29]. Таким образом, пидотимод может способствовать нормализации соотношения ТИ1/ТИ2-лимфоци-тов у больных атопической БА.
Применение пидотимода у детей с инфекцией мочевой системы
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных Clemente E. et al. [30], было показано, что включение пидотимода в комплексную терапию детей с рецидивирующими инфекциями мочевой системы (ИМС) приводит к уменьшению длительности и тяжести рецидивов ИМС. Уменьшение клинических симптомов воспаления в группе, получавшей пидотимод, сопро-
вождалось улучшением иммунологических показателей - увеличением % фагоцитоза и возрастанием хемотаксиса нейтрофилов. В группе, получавшей пидотимод, отмечено уменьшение рецидивов ИМС на 69%. Авторы этого исследования также отметили хорошую переносимость препарата.
Возможности применения пидотимода у больных с вирусными инфекциями
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Guerra B. et al. [31], было установлено, что у женщин с папилломато-зом вульвы лечение пидотимодом по 800 мг внутрь в течение 3 месяцев приводило к достоверной регрессии папилломатоза. Так, полная регрессия папилломатоза была отмечена у 66,7% женщин, получавших пидотимод, по сравнению с 31,8% в группе, получавшей плацебо.
Пидотимод и онкологические заболевания
В работе Di Renzo M. et al. [32] было показано, что при инкубации пидотимода с моноцитами периферической крови онкологических больных отмечалось увеличение их функциональной активности и продукции ИЛ2.
Benetti G. et al. [33] провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучение переносимости пидотимода и его влияния на иммунные параметры у онкологических больных. Пидотимод или плацебо назначали 16 пациентам с онкопатологией, 16 пожилым больным с различными иммунодефицитными состояниями и 11 здоровым добровольцам. Пидотимод назначали 2 раза в день в дозах 50, 100, 200 мг в виде внутримышечных инъекций. В качестве плацебо использовали инъекции с физиологическим раствором. Все пациенты хорошо переносили введение пидо-тимода. Препарат оказывал наибольшее влияние на параметры иммунитета в дозе 400 мг/день.
Заключение
Как видно из приведенных данных, синтетический ИМ Имунорикс (пидотимод) является эффективным препаратом, который можно использовать как в период обострения инфекционно-вос-палительных заболеваний, так и в период ремиссии с целью профилактики рецидивов болезни.
Имунорикс (пидотимод) оказывает модулирующее действие на функциональную активность фагоцитов респираторного эпителия, NK-лимфо-цитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, корригирует взаимодействие иммунной и эндокринной систем.
К основным клиническим эффектам пидоти-мода относятся снижение частоты, длительности и тяжести обострений рецидивирующих инфекций дыхательных путей и мочевой системы.
Экспериментальные исследования показали протективное действие Имунорикса в отношении вирусов гриппа и простого герпеса. В клиничес-
Н.В. Хорошилова
133
ком исследовании была выявлена эффективность Имунорикса у больных, инфицированных вирусом папилломы человека. В связи с этими данными интересным может быть изучение применения Имунорикса для лечения и профилактики вирусных инфекций.
Абсолютное большинство исследователей отме-
чает хорошую переносимость пидотимода, что, возможно, связано с его механизмом действия (корригирующее влияние на продукцию цитокинов).
Таким образом, Имунорикс (пидотимод) является перспективным ИМ, открывающим новые возможности в лечении больных с вторичной дисфункцией иммунной системы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. М. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение. Фарматека. 2004; 7: 10-15.
2. Guidelines on use of International Nonproprietary Names (INNs) for Pharmaceutical Substances. WHO/Pharm S/ Nom 1570, WHO, Geneva, 1997.
3. Maillard F. Introductory Overview. Arzneimittelfoschung, 1994; 44 (12A):1399-1401.
4. Taramelli D, Malaborba MG, Basilico N et al. Effects of Pidotimod on Macrophage Functions in Methylprednisolone-treated Mice. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A):1425-1430.
5. Migliorati G, DiAdamio L, Coppi G et al. Pidotimod stimulates natural killer activity and inhibits thymocyte cell death. Immunopharmacol Immunotoxicol, 1992; 14(4): 737-748.
6. Chiarenza A, Icerato MP, Barbera L et al. Effects of Pidotimod on the Immune and the Neuroendocrine System in the Aging Rat. Arzneimittelfoschung, 1994; 44(12А): 1437-1440.
7. Annoni G, Arosio B, Santambrogio D et al. Gene Expression for Interleukin-2 and Tumor Necrosis Factor-a in the Spleen of Old Rats under Physiological Condition and during Septic Shock. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1433-1436.
8. Chiarenza A, Icerato MP, Barbera L et al. Modulating effects of the synthetic thymic dipeptide pidotimod on the immune system in the aging rat. Pharmacol. Toxicol. 1994; 74(4-5): 262-266.
9. Coppi G, Falcone A, Manzardo S. Protective Effects of Pidotimod against Experimental Bacterial Infections in Mice. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1417-1421.
10. Di Marco R, Condorelli F, Girardello R, et al. Increased rate of survival in Streptococcus pneumoniae - infected rats treated with the new immunomodulator Pidotimod. Scand. J. Infect. Dis.1992; 24(6): 82-83.
11. Dianzani C, Colangelo D, Tonso E et al. In vivo Antiviral Effects of Pidotimod. Arzneimittelfoschung, 1994; 44(12A): 1431-1433.
12. Pozzi E, Dolatti A, Orlandi O et al. Pidotimod in the Treatment of Patients Affected by Bacterial Exacerbations of Chronic Bronchitis. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1495-1498.
13. Bisetti A, Ciappi G, Bariggi F et al. Evaluation of the Efficacy of Pidotimod in the Exacerbations in Patients Affected with Chronic Bronchitis. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1499-1502.
14. Ciaccia A. Pitodimod Activity against Chronic Bronchitis Exacerbations. Arzneimittelfoschung, 1994; 44(12A): 1516-1520.
15. Benetti GP, Ieleni MT, Passera A et al. Ex vivo Evaluation of Pidotimod Activity in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1503-1505.
16. Passali D, Calearo C, Conticello S. Pitodimod in the Management of Recurrent Pharyngotonsillar Infections in Childhood. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1511-1516.
17. Motta G, E. De Campora, C. De Vita et al. Immunoactivity of Pitodimod against Episodes of recurrent Tonsillitis in Childhood. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1521-1524.
18. Carredu P. Role of Immunoactivation with Pidotimod in
Recurrent Respiratory Infections in Childhood. Arzneimittelfoschung, 1994; 44(12A): 1506-1511.
19. Burgio GR, Morseglia GL, Severi F et al. Immunoactivation by Pidotimod in Children with Recurrent Respiratory Infections. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1525-1529.
20. De la Torre Gonzalez C, Pacheco Rios A, Escalante Domingues AY et al. Comparative meta-analysis of immunostimu-lant agents used in pediatric patients in Mexico. Rev. Allerg. Mex. 2005; 52(1): 25-38.
21. Aivazis V, Halzimichail A, Papachristou A et al. Clinical evaluation and changes of the respiratory epithelium function after administration of Pidotimod in Greek children with recurrent respiratory tract infections. Minerva Pediatr. 2002; 54(4): 315-319.
22. Caramia G, Clemente E, Solli R et al. Efficacy and Safety of Pidotimod in the Treatment of Recurrent Respiratory Infections in Children. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1480-1484.
23. Carredu P, Mei V, Venturoli V et al. Pidotimod in the Treatment of Recurrent Respiratory Infections in Pediatric Patients. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1485-1489.
24. Byard RW. Forensic issues in Down Syndrome fatalities. J. Forensic issues Log. Med. 2007; 14(18):475-481.
25. La Mantia I, Grillo C, Mattina T et al. Prophylaxis with the novel immunomodulator pidotimod reduces the frequency and severity of upper respiratory tract infections in children with Down' s syndrome. J. Chemother. 1999; 11(2): 126-130.
26. Rimoldi R, Girardello R, Floretti M et al. Evaluation of the effect of Pidotimod on nonspecific bronchial hyper-responsiveness in allergic asthma. Giorn. Ital. Allergol. Immunol. Clin. 1993; 3: 181-186.
27. Vargas Correa JB, Espinosa Morales S, Bolanos Ancona JC et al. Pidotimod in recurring respiratory infection in children with allergic rhinits, asthma, or both conditions. Rev. Alerg. Mex. 2002; 49(2): 27-32.
28. Gourgiotis D, Papadopulos NG, Bossios A et al. Immune modulator pidotimod decreases the in vitro expression of CD30 in peripheral blood mononuclear cells of atopic asthmatic and normal children. J. Asthma. 2004; 41(3): 285-287.
29. Latza U, Davis S, Wilhelm D et al. Soluble cytokine receptor CD30 in atopic disorders: a case-control study. Clin. Exp. Allergy. 1999; 29(1): 97-104.
30. Clemente E, Solli R, Mei V et al. Therapeutic Efficacy and Safety of Pidotimod in the Treatment of Urinary Tract Infections in Children. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1490-1494.
31. Guerra B, Perino A, Polatt F, et al. Pidotimod in the management of vulvar papillomatosis: double-blind clinical trial versus placebo. Am. J. Ther. 1998; 5(3): 147-152.
32. Di Renzo M, Pasqui A L, Bruni F et al. The in vitro effect of pidotimod on some immune functions in cancer patients. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1997; 19(1): 37-51.
33. Benetti GP, Fugazza L, Stramba Badiale M et al. Ex vivo of Pidotimod Activity on Cell-mediated Immunity. Arzneimittelfoschung. 1994; 44(12A): 1476-1479.
