CC BY
21
УДК 612.67.017.1
Маслянко Р.П., д-р бюл. наук, професор ЛНУ еетеринарног медицины та бютехнологш ¡мет С. З. Гжицького Михалюк О.В., ст. лаборант ДНД1 еетпрепаратю I кормоеих добавок Сухорська О.П., кандидат с-г наук, доцент ® ЛНУ еетеринарног медицини та бютехнологш ¡мет С. З. Гжицького
1МУНОЛОГ1ЧН1 ВЗАСМОВ1ДНОСИНИ МАТИ-ПЛ1Д У ТВАРИН
У статт¡ предстаелено огляд лтератури, присеячений ¡мунологтним змтам е систем¡ мати-пл¡д, зокрема рол¡ трофобласту та плаценти при еижиеанш плода ¡ ноеонародженог теарини.
Ключовi слова: ¡мунна система, трофобласт, плацента, полоди, ноеонароджем.
Розвиток плода в органiзмi матерi може представитись iмунологiчним парадоксом, оскшьки вш не регулюеться тзнаними сьогодш закономiрностями трансплантацшно! iмунолоril. Плщ будь-яко! тварини мктить батьювсью гiстонесумiснi до матерi чужорiднi антигени, тому з iмунологiчного погляду може вважатися алотрансплантатом, який за всiею трансплантацiйною лопкою повинен бути вiдторгнутий так само, як i iншi трансплантати. Проте плщ у матщ не лише устшно виживае, але й навт бурхливо, протягом гестацп розвиваеться, звщси випливае, що потенцiйна iмунологiчна реактившсть материнського органiзму по вiдношенню до плода ефективно регулюеться. Таке iмунологiчне «виключення iз правил»привертае особливу увагу, оскшьки вщкриття його сутi може внести вклад в загальне розумшня закономiрностей регуляторних механiзмiв, а також !х пошкоджень.
Можливо, що iмунологiчний барер мiж материнським органiзмом i плодом грунтуеться на декiлькох мехашзмах, для !х пояснення було висловлено ряд гшотез, сформульованих в узагальнюючому виглядi Медоваром у 1953р.
Згщно iз одним iз цих уявлень, матка належить до iмунологiчно прившегшованих органiв у тварин. Цей орган слабо васкуляризований з недостатшм лiмфатичним дренажуванням (як, наприклад, передня очна камера), де трансплантат виживае довше, оскшьки вившьненя та розподiл антигену з цих мюць обмежений. З ще! точки зору, однак, матку не можна вважати iмунопривiлегiйованим органом; наприклад, в дослщах [5,11,26] доведено, що в матщ щурiв мае мкце нормальне вiдторгнення iмплантованоl пухлини, а також, за даними [12,24,29], на ендометрш виявляеться нормальне приживлення шюрного трансплантату. Незважаючи на те, що плщ не можна прямо порiвнювати з васкуляризованим трансплантатом, у плацент тварин пщ час ваптност мае мiсце тiсний контакт двох циркуляцш i як виявилось -
® Маслянко Р.П., Михалюк О.В., Сухорська О.П., 2010
192
взаемне проникнення - проходження кровяних елеменив, в тому чи^ лiмфоцитiв, що створюе умови для проходження трансплантацшно1 реакци.
Тому була сформована чергова гшотеза, яка пояснюе ареактивнiсть матерi по вщношенню до плоду, згiдно з якою iснуе наявнiсть анатомiчного та фiзiологiчного бареру мiж маирю та плодом. При вивченш ще1 проблеми увагу було звернуто перш за все на трофобласт, який вщдшяе капшяри плоду вщ материнсько! кровi. Спочатку барерну функцiю трофобласту звязували з низькою антигенною активнiстю його кл^ин [2,29], а потiм, однак, було виявлено, що тсля видалення фiбриноlдного та муцинового шарiв за допомогою ферментiв (трипсин, нейрамiнiдаза) вiдчиняються нормальш гiстосумiснi антигени трофобласта (у мишей) i що цi клiтини поим можуть сансибшзувати самку проти батьювських антигенiв [14,23], а також те, що трипсишзоваш клiтини трофобласту in vitro щентифжуються в якостi чужих лiмфоцитiв матерi так, що мае мкце цитоксичний ефект [1,3,14].
Згщно даних [21,27] у трофобластi на раншх стадiях розвитку немае трансплантацшних антигенiв, однак вiн !х протягом гестаци надалi набувае. Вважаючи таким чином, наявшсть анатомiчного бареру мiж маирю та плодом бiологiчним фактором, то вш не заключаеться в антигенному нейтрал^ет клiтин трофобласта, а швидше за все в присутност маскуючих антигени трофобласта субстанцiй, перш за все шару фiбриноlду на поверхш цих клiтин. Про те, що шар фiбриноlду може ввдгравати роль бартеру мiж ма^р'ю та плодом показано в дослщах [18,22]. Цжава взаемозалежнiсть виявлена також мiж розмiром плаценти i антигенними вщмшностями мiж маирю та плодом: чим бшьша плацента, тим бiльша антигенна рiзниця, яка проявляеться in vitro при взаемоди клiтин матерi та плода у змшанш лiмфоцитарнiй культурi [15,28].
Чергова теорiя говорить, що причиною iмунологiчноl ареактивностi матерi по вщношенню до плоду е антигенна «незршсть» тканин плоду. Окремi дослщники спостерiали продовження виживання трансплантантiв тканин плоду у дорослих рецитенив [3,5,9]. За даними [9], швидюсть приживлення отриманих вщ новонароджених хомяюв шюрних трансплантантiв непропорцiйно залежна вiд вжу донора. В даний час вщомо, що гiстосумiснi антигени присутнi вже на раншх стадiях онтогенозу (у мишей до початку ваптноси), у плоду людини - на 6-му тижш гестаци [8,25]. На пiдставi наявних на сьогоднi даних не можна остаточно визначити, в якш мiрi виявляеться «слабкiсть» внутрiшньоутробних трансплантацшних антигешв у зниженнi iмунологiчноl реактивност матерi по вiдношенню до плоду.
Найбшьше уваги, особливо останнiм часом, придшяеться механiзму утворення загально1 iмунноl гiпорактивностi та ареактивностi вагiтних самок по вщношенню до власного плоду. Сьогодш немае бшьше сумнiвiв у тому, що ваптшсть змiнюе iмунну реактивнiсть самок; дослiдження цього питання ведуться в рiзних напрямках з метою бшьш детально визначити мехашзми цього пригнiчення, його специфiчностi, тобто визначення, якою мiрою це -ушверсальна, неспецифiчна iмуносупресiя, а якою мiрою неспецифiчна загальмована iмунна вщповщь по вiдношенню до батькiвських антигешв, яю
193
мктяться у плоду, а також точною харектиристикою ролi pi3H^ факторiв (гормошв, бiлкiв ваптних i антитiл), що регулюють цей процес.
У ваптних жшок було, наприклад, доведено наявшсть зниженого противiрусного клiтинного iмунiтету [4,8]. Змiни iмунологiчноï реактивностi у вагiтних приписувалися перш за все гормональним, якi супроводжують гестацiю змiнами [1,28], зокрема збшьшенням числа адрекортикальних гормонiв, якi пригшчують iмуннi реакцiï по вiдношенню до рiзних антигенiв [20,29]. Потiм в роботах [15] показано, що у кролиюв трансплантант батьювсь^' шкiри виживае довше у поросних самок, шж у нормальних реципieнтiв. Iншi автори однак, гальмування трансплантацiйноï реакцiï у ваптних тварин не виявили [19], проте, припускають появу толерантност по вщношенню до батькiвських антигенiв протягом всiеï вагiтностi, в той же час вказують, що гестацiя не гальмуе вже iснуючу сеситiвнiсть по вщношенню до трансплантанта.
Методичний прогрес кл^иннох' iмунологiï дозволив за останнi роки виршити також цю проблему на кл^инному рiвнi та дослiдити ректившсть лiмфоцитiв вагiтних жiнок вiдносно рiзних типiв iмпульсiв i стимулiв, а також роль позакл^инних факторiв в цьому процесс
Зокрема, було доведено, що лiмфоцити вагiтних харектиризуються пониженою реактивнiстю по вiдношенню до неспецифiчних мiтогенiв, в першу чергу до ФГА [1,26], ослабленою вщповщдю на алоантигени клiтин у змiшаних лiмфоцитарних культурах [21], в тому чи^ на реакцiю лiмфоцитiв власного та чужого походження [15,27]. Мехашзму цього пригшчення придiляеться особлива увага та передбачаеться блокада iмунноï вiдповiдi на рiзнi антигени. Сповiльнення чи гальмування кл^инного iмунiтету у вагiтних може бути викликане гуморальними iнгiбуючими факторами як специфiчного, так i неспецифiчного характеру. Особливо багато дослiджень присвячено ролi неспецифiчних факторiв у ваптних з iмуносупресивним ефектом [6,7,29]. Це -гетерогенна група протемв поки ще не единоï таксономiею, недостатньо вивчених, якi постiйно зустрiчаються у плазмi кровi та плацентi ваптних самок.
Одним is факторiв, рiвень якого рiзко зростае протягом ваптноси, е високомолекулярний глiкопротеïн (a-макроглобулiн) [2,25]. Цей бшок значно знижуе трансформацш лiмфоцитiв, iндукованих як неспецифiчними мюгенами (ФГА, конкавалiн А), так i антигенами [29]. Виходячи iз цього, широкого спектра ди окремi автори роблять висновок, що a-макроглобулш виявляе, очевидно, дш безпосередньо на лiмфоцити (клiтиннi рецептори), а iнгiбуючий ефект, таким чином, не опосередкований шшими факторами. Протягом ваптност зростае також рiвень низькомолекулярних лiпiдiв, якi пригшчують утворення спонтанних розеток з баластною трансформащею лiмфоцитiв in vitro [18].
1ншим протешом, рiвень якого в сироватщ кровi вагiтних тварин зростае, a-фетопротеш (AFP) [19,20,25]. Недавно було вказано, що (AFP) пригшчуе синтез антитш in vitro [18], блокуе шдуковану мiогенами та галогенними кл^инами трансформацiю лiмфоцитiв [ ], тому була сформульована гшотеза, що AFP -
194
один iз неспецифiчних дшчих iмуносупресивних факторiв сироватки кровi вагiтних [24,28].
Iншi типи блокуючих факторiв були виявленi в елюатах плаценти, що мiстять JgG. Плацентарш елюати iнгiбують реакцiю баластно1 трансформаци лiмфоцитiв in vitro [13]. Однак в робой [11] специфiчнiсть JgG, здатних блокувати антитша, не була встановлена до останнього часу. В цей же час в робой [8,9] було доведено, що плацентарний IgG повшстю пригшчуе EA -розеткоутворення лiмфоцитiв (з сенсибшзованими кролячими IgG еритроцитами), а також вщ антитш залежну цитотоксичну реакцiю та трансформаци лiмфоцитiв, iндуковану ФГА, конкавалшом А та iншими мiтогенами.
В шших дослiдах [9,13] показана наявшсть антилiмфоцитарних цитотоксичних антитiл в елюатах плаценти, на пiдставi цього сформульована гшотеза про те, що щ антитша абсорбуються плацентою, яка таким чином, перешкоджае !х передачi до внутршньоутробно1 циркуляци.
За даними [3], антитша, яю знаходяться в елюатах плаценти шпбують також реакцiю лiмфоцитiв по вiдношенню до галогенних кл^ин.
Принципово iнший механiзм гальмування iмунологiчноl реактивностi материнських лiмфоцитiв описали [15,23]. Ц автори встановили, що iзольованi iз пуповинно1 кровi лiмфоцити шпбують м^отичний подiл лiмфоцитiв матерi in vitro, причому в шших титв кл^ин новонароджених, наприклад, Р^мфоциив, моноциив, макрофагiв, клiтин кiсткового мозку, цей шпбуючий ефект не зустрiчався. Автори припускають, що в основi цього шпбуючого ефекту лежать Т-супресорнi кл^ини i що за допомогою цього мехашзму плiд активно захищаеться вщ потенцiйно шкщливо1 ди материнських лiмфоцитiв, якi, як вже згадувалося, можуть проникати трансплацентарно до внутршньоутробно1 циркуляци.
Клiнiчнi та експериментальнi данi, наведеш в цiй роботi, показують, що плщ впродовж свого пренатального розвитку в iмунологiчно ворожому середовищi ефективно захищаеться вщ потенцiйно iмунологiчноl реакци з боку материнського оргашзму i що цей iмунний бар ер мае багатофакторний характер. Шзнання закономiрностi трансплантарного iмунiтету може iстотним чином розширити подальшi дослiдження механiзмiв цього природного iмунопригнiчення.
Л1тература
1.Дацькiв О.М., Маслянко Р.П. 1мунолопчш аспекти вагiтностi // науковий вкник ЛАВМ iменi С.З.Гжицького - 2002. Т. 4(2), с. 38-46.
2.Маслянко Р.П. Основи iмунобiологil // Львiв. - 1999. - 472 с.
3.Balkundi D.R., Hanna N Labor associated changes in Fas ligand expression and function in human placenta // Hediatr. Res/ - 2000, - V. 47 - P. 301-308.
4.Bashat A., Harman C.R., Forid G. Et al. Very low sekond - trimester maternal serum a-fetoprotein association with high weigh //Obster. Gynecol. - 2002. - V. 99. - P. 532-536.
5.Betts D.H. Genetic regulation of embryo death and senescence //Theriogenology. - 2001. - V. 5 - P. 171-191.
195
HayKoeuü bíchuk ^HYBMET ÍMeni C.3. f^ицbкого
TOM 12 № 2(44) Hacmuna 2, 2010
6.Byrne A.T. Analysis of apoptosis in bovine embriousing TUNEL // J.Reprod. - Fertilyti. - 1999. - V. 117. - P. 115.
7.Chamleg L/W Clarke G.W. Antisperm antibodies and conception // Semin. Immunol. - 2007. - V. 29. - P. 169-185.
8.Colbern G.T., Main E.K. Immunology of the maternal-placental interface in normal pregnancy // Semin. Perinatol. - 1995. - V. 15.-P. 196-205.
9.Enders A.C., Cfrter A.M. What can comparative studies of placental structure cell us // Placenta. - 2004. - V. 25 - P. 3-9.
10. Hammer A., Dohr G., Expression of Fas-ligand in first trimester and term human placental villy // I.Reprod. Immunol. - 2000. - V. 46. - P. 83-90.
11. Hupperrtz B. The feto-maternal interface: setting the stage for potential immune interaction // Semin. Immunopathol. - 2007. - V. 29. - P. 83-95.
12. Johansson M., Bromfield J.J. Semen activates the female immune response daring early pregnancy in mice //Immunology. - 2004. - V. 112. - P.290-301.
13. Kauma S.W., Huff T.F., Hages W. Placental fas ligand expression is a mechanism for maternal immunotolerance to the fetus // J. Clin. Endocrin. Metab. -1999. - V. 84. - P. 21-88-2194.
14. Lathan K.E. Embryonic genome activation // Front. Biosci. - 2001. - V. 6. - P. 748-759.
15. Magli M.C. Chromosomal abnormalities in embryos // Mol. C.M. Endocrinol. - 2001. - V. 183. - P. 29-34.
16. Matwee C., Betts D.H., King W.A. Apoptosis in the early bovine embryos // Zygote. - 2000. - V. 8 - 57-68.
17. Memilli E., Dominko T. Onset of transcription inbovine oocytes and preimplantation embryos // Mol. Reprod. Dev. - 1998. - V. 51. - P. 36-41.
18. Mizejewski G.J. Physiology of a-fetoprotein as a biomarker for perinatal distress: Relevance to adverse pregnancy antcome // L. Exp. Biol. Med. - 2007. - V. 232. - P. 1449-1452.
19. Mizejewski G.J. Lewels of alfa fetoprotein during pregnancy and early infancy in njrmal and disease status // Obstet. Gynecol. Surv. - 2003. - V. 58. - P. 804-826.
20. Mizejewski G.J. Biological roles of a-fetoprotein during pregnancy and perinatal development //Exp. Biol. Med. - 2004. - V. 229. - P. 439-463.
21. Peippo J. Developmental kinetics of in vitro produced bovine embryons: the effects of sex, glucose and exposure to time-lapse environment // Zygote. - 2001. - V. 9. - P. 105-113.
22. Robert C. Quontification of housekeeping trascript levels during the development of bovine preimplantation embryos // Biol. Reprod. - 2002. - V. - 67. -P. 1465-1472.
23. Rusterholtz C., Han N.J. Role of placentally produced in pregnancy and the etiology of preeclamsia //Semin. Immunopathol. - 2007. - V. 29. P. 151-163.
24. Saito S., Shiozaki A., Sazaki V et al. Regulatory T cells and regulatory NK cells play important roles in feto-maternal tolerance // Semin. Immunopathol. -2007. - V. 29. P. 115-135.
196
25. Schultz R.M. The molecular foyndations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation emnryos // Human Reprod. Update. - 2002. - V. 8/ -P. 323-331.
26. Scharong R., Amiel A. Condential deficiency of a-fetoprotein associated chromosomal abnormality in the placenta // Am. I.Med.Genet. - 2003. - V. 121. - P. 113-117.
27. Somerset D.A. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+regulatory T cell subsets // Immunology -2004. - V. 112. - P. 38-43.
28. Smith G.C., Wood A.M., Pell J.P. et al. Second-trimester maternal serum levels of a-fetoprotein and the risk in sudden infant death syndrome // W. Engl. J. Med. - 2004. - V. 351. - P. 978-986.
29. Telford N.A. Transition from maternal to embryonic control in early mammalian development: a comparision of several species //Mol. Reprod. Dev. -1990. - V. 26. - P. 90-100.
Summary
Maslianko R.P, Mychailuk O.V., Sukhorska O.P.
Lviv National University of Veterinary medicine and Biotechnology named after
S.Z. Gzhytskyj
IMMUNOLOGICAL OF FETAL-MATERNAL INTERACTIIONS IN
ANIMALS
The article gives a review of contemporary data about the fetalmatewal interactions, and the role of throphoblasts and the placenta in the survival of fetuses and newborn animals.
Cmammx nadiumna do peda^ii 16.04.2010
197
