CC BY
78
УДК 616.132.2-004.6:616.12-009.72]-078:57.083
© А.Н. Закирова, Н.Э. Закирова, И.Е. Николаева, Р.М. Хамидуллина, Е.Р. Фахретдинова, 2012
А.Н. Закирова, Н.Э. Закирова, И.Е. Николаева, Р.М. Хамидуллина, Е.Р. Фахретдинова ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ СТАБИЛЬНОМ ТЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Уфа
Цель: Оценить иммуновоспалительные реакции при стабильном течении ишемической болезни сердца (ИБС).
Материал и методы: Обследованы 83 больных ИБС, из них у 30 диагностирована стенокардия II функционального класса (ФК), у 27 - стенокардия III ФК, у 26 - стенокардия IV ФК. В контрольную группу вошли 25 здоровых лиц. Для характеристики иммуновоспалительных реакций изучали уровень С-реактивного белка (С-РБ), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 в, ИЛ-6, ФНО-а) иммуноферментным методом.
Результаты: При стенокардии II ФК установлены нормальные значения С-РБ и провоспалительных цитокинов, а стенокардия III ФК характеризовалась умеренным повышением маркеров воспаления. Стенокардия ^ФК ассоциировалась с максимальными величинами провоспалительных цитокинов и С-РБ.
Заключение. Выраженность иммуновоспалительных реакций ассоциируется с тяжестью течения стенокардии у больных ИБС.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, иммуновоспалительные реакции, цитокины.
A.N. Zakirova, N.E. Zakirova, I.E. Nikolaeva, R.M. Khamidullina, E.R. Fakhretdinova IMMUNO- INFLAMATORY RESPONSES IN ISCHEMIC HEART DISEASE
Objective: To evaluate the severity of immuno-inflammatory responses under stable angina in patients with ischemic heart disease (IHD).
Materials and methods: The study observed 83 patients suffering from IHD. Among them 30 cases were diagnosed as functional class (FC)-II angina, 27 cases as FC-III angina and 26 cases as FC-IV angina. The control group included 25 healthy people. To characterize the immuno-inflammatory responses we examined the level of С-reactive protein (CRP), pro-inflammatory (IL-ip, IL-
6, TNF-а) and anti-inflammatory (IL-4, IL-10) cytokines by the immunoenzymic procedure.
Results: FC-II angina showed normal levels of CRP and pro-inflammatory cytokines. FC-III angina was associated with a moderate increase of inflammatory markers. FC-IV angina was characterized by maximum levels of CRP and pro-inflammatory cytokines. Conclusion: The intensity of immuno-inflammatory responses depends on more or less serious course of angina in patients with IHD.
Key words: ischemic heart disease (IHD), stable angina, immuno-inflammatory responses, cytokines.
Существенное значение в развитии атеросклероза и возникающей на его основе ишемической болезни сердца (ИБС) придается иммуновоспалительным реакциям, к потенциальным провоспалительным факторам относятся окисленные липопротеиды низкой плотности и провоспалительные цитокины [4, 9, 14]. Провоспалительные цитокины являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируя клетки эндотелия и индуцируя экспрессию молекул адгезии, протромботическую активность эндотелия [5, 13]. Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с сердечнососудистыми заболеваниями повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, таких как С-реактивный белок (С-РБ) [6, 11]. Роль провоспалительных цитокинов у больных ИБС остается недостаточно ясной, между тем в эксперименте подтверждено их участие в становлении хронического воспаления [12]. Цель исследования: оценить выраженность иммуновоспалительных реакций при стабильном течении ИБС.
Материал и методы
В исследование включены 83 человека (мужчины), больных ИБС со стабильной сте-
нокардией (средний возраст 53,3 ± 4,2 года), из них у 30 человек диагностирована стенокардия II функционального класса (ФК), у 27 - стенокардия III ФК, у 26 пациентов выявлена стенокардия IV ФК. Большинство больных стенокардией II (66,7%), III (77,8%) и ^ФК (84,6%) имели в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда.
Диагноз ИБС устанавливали на основании клинических, инструментальных, биохимических данных. Больные с артериальной гипертонией III степени, сложными нарушениями ритма сердца и хронической сердечной недостаточностью Ш-^ФК, тяжелыми заболеваниями печени, почек, легких, крови, эндокринных органов, с активными воспалительными процессами, онкологическими и иммунопатологическими заболеваниями в исследование не включались. В контрольную группу вошли 25 здоровых мужчин - добровольцев (средний возраст 49,9 ± 6,1 года). Для верификации ИБС проведены велоэрго-метрия, суточное мониторирование ЭКГ, ко-ронарография. Для характеристики иммуно-воспалительных реакций изучали содержание С-РБ, уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкина-ф (ИЛ-1Р), ИЛ-6), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с
помощью тест-систем ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета программ «Statistica for Windows 6.0». При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) и стандартные отклонения с доверительной вероятностью 95%. Достоверность различий оценивали по критерию Сть-юдента (t). Достоверным считали уровень значимости р<0,05.
Результаты
Для оценки значимости иммуновоспа-лительных реакций в развитии ИБС изучены показатели С-РБ и провоспалительных цито-кинов у больных ИБС с различным течением стенокардии (табл.1).
Таблица 1
Содержание С-РБ и провоспалительных цитокинов при стабильной стенокардии (M±m)
Примечание: а-различия с контролем; в-со стенокардией II ФК; с-со стенокардией III ФК (р<0,05).
Установлено, что уровень С-РБ при стенокардии легкого течения (ПФК) находился в пределах нормы и значимо возрастал при тяжелой стенокардии. Показатели С-РБ у больных стенокардией III и IV ФК превышали в 1,8 и 2,6 раза данные здоровых лиц. Максимальные параметры С-РБ определены при стенокардии IV ФК.
Содержание провоспалительного цито-кина ИЛ-6 при стенокардии II ФК имело тенденцию к повышению, а при стенокардии III ФК было увеличено на 35,3% по сравнению с контролем (р<0,05). При тяжелом течении стенокардии (IV ФК) имелись наибольшие показатели ИЛ-6, которые существенно превышали данные здоровых и больных стенокардией II ФК. При корреляционном анализе, проведенном у больных стенокардией IV ФК, выявлены прямые взаимосвязи между показателями ИЛ-6 и С-РБ (г=0,48; р<0,01).
При оценке уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1Р у больных ИБС в зависимости от тяжести стенокардии обнаружено, что при стенокардии III и IV ФК его концентрация была выше параметров здоровых лиц (40,2; 53,6; р<0,01), а при стенокардии легкого течения имелась только тенденция к возрастанию (р>0,05). Максимальные величины ИЛ-1Р, значимо отличающиеся не только от данных контроля, но и показателей стенокардии
ПФК (47,4%; р<0,01), установлены при стенокардии IV ФК. Концентрация ФНО-а, про-воспалительного цитокина, играющего ключевую роль в процессах воспаления, при стенокардии легкого течения не отличалась от контроля, а с нарастанием тяжести заболевания повышалась, достигая максимальных значений при стенокардии Ш-ГУ ФК. Наиболее высокие показатели ФНО-а зарегистрированы при стенокардии IV ФК, его параметры более чем в 2 раза превышали данные контроля и у пациентов со стенокардией II ФК, а также значимо отличались от показателей пациентов со стенокардией III ФК (43,3%; р<0,05).
Обсуждение
В последние годы важное значение в развитии атеросклероза и ИБС придается им-муновоспалительным реакциям [4-6, 14, 15], показано, что уровень С-РБ коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных, мозговых и периферических артерий [2, 9, 11]. Нами установлено, что изменение уровня С-РБ ассоциируется с тяжестью течения стенокардии и наиболее выражено при высоком IV ФК стенокардии. Известно, что синтез и секреция С-РБ регулируются провоспалительны-ми цитокинами на уровне транскрипции гена С-РБ [9, 15, 16].
ИЛ-6 играет важную роль в системном воспалении как основной медиатор острой фазы, стимулирующий выработку белков острой фазы гепатоцитами. С помощью ИЛ-6 активируются также клетки эндотелия, моноциты и происходят прокоагулянтные реакции [7, 8]. Кроме того, он участвует в иммунорегуляции, действуя на процессы пролиферации и дифференциации Р-лимфоцитов. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в которых описана корреляция между показателями С-РБ, ИЛ-6, ФНО-а и выраженностью атеросклероза коронарных артерий по данным коронарографии [3, 4, 11]. Кроме того, в нескольких проспективных исследованиях [8, 17] показано значение ИЛ-6 как предиктора развития клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов у здоровых лиц без признаков заболевания.
ИЛ-1Р является главным медиатором, ответственным за развитие местной воспалительной реакции и острофазового ответа на уровне организма [6, 9, 14]. В литературе имеются сведения о том, что нарушение коронарного кровотока с ишемией миокарда ведет к повышению содержания ИЛ-1Р в крови [1, 4, 6, 10]. Нами установлено, что выраженность экспрессии ИЛ-1Р зависит от тяже-
Показатели Контроль (n=25) Стабильная стенокардия
ІІФК (n=30) ІІІФК (n=27) ІУ ФК (n=26)
С-РБ, мг/л 2,2±0,36 2,4±0,18 4,1±0,48ав 5,8±0,71авс
ИЛ-1Р, пг/мл 35,6±4,14 37,1±3,93 49,9±4,02а 54,7±3,76ав
ИЛ-6, пг/мл 42,5±3,92 50,4±0,45 57,5±4,74а 68,2±6,81ав
ФНО-а, пг/мл 21,2±2,89 25,6±2,11 35,3±4,86а 50,6±5,25авс
сти течения стенокардии и наиболее значима новлено, что у больных ИБС отмечается попри тяжелой стенокардии IV ФК. Следует вышение уровня ФНО-а, сопряженное с тяже-
полагать, что ИЛ-1Р принимает активное уча- стью течения стенокардии.
стие в развитии атеросклероза и формирова- Таким образом, тяжелое течение стено-
нии клинического течения ИБС, что, по- кардии ассоциируется с гиперэкспрессией
видимому, обусловлено его влиянием на провоспалительных цитокинов, что свиде-
функцию эндотелия и систему свертывания тельствует о наличии уже на этапе стабильной
крови, способностью индуцировать синтез стенокардии персистирующего воспаления,
провоспалительных цитокинов и экспрессию при котором увеличивается риск развития
адгезивных молекул, стимулировать прокоа- тромботических осложнений и острого коро-
гулянтную активность и воздействовать на нарного синдрома.
метаболизм липидов [8, 15]. Выводы
ФНО-а является одним из наиболее ак- 1. При ИБС установлена активация
тивных цитокинов и играет ключевую роль в иммуновоспалительных реакций, выражен-
процессе воспаления. Взаимодействие ФНО-а ность которых сопряжена с тяжестью течения
со специфическими рецепторами приводит к стенокардии.
активации факторов транскрипции, которые 2. Гиперэкспрессия провоспалитель-
являются регуляторами генов широкого спек- ных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а и повы-
тра провоспалительных медиаторов: ИЛ-1Р, шенный синтез С-РБ выявлены при стабиль-
ИЛ-6, простагландинов, фактора активации ной стенокардии IV функционального класса.
тромбоцитов, а также гормонов [1, 4, 5, 7]. 3. Минимальные иммунологические
Кроме того ФНО-а принимает участие в регу- сдвиги отмечены при стабильной стенокардии
ляции апоптоза клеток [14, 15]. Нами уста- II функционального класса.
Сведения об авторах статьи:
Закирова Аляра Нурмухаметовна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической кардиологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347) 255-64-53.
Закирова Нэлли Эриковна - д.м.н., профессор кафедры клинической функциональной диагностики ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Николаева Ирина Евгеньевна - к.м.н., доцент кафедры клинической кардиологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России, главный врач ГБУЗ Республиканский кардиологический диспансер. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347) 255-64-53.
Хамидуллина Рафиса Мулламухаметовна - доцент кафедры клинической кардиологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347) 255-64-53.
Фахретдинова Елена Руслановна - доцент кафедры клинической кардиологии ИПО ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел. 8(347) 255-64-53.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волков, В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии при ишемической болезни сердца / В.И.Волков, С.А. Серик // Кардиология. - 2002.-№ 9.- С.12-16.
2. Закирова, Н.Э. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова, Н.Х. Хафизов, А.Н. Закирова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии.-2007.- №2.-С.16-19.
3. Кухарчук, В.В. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией / В.В. Кухарчук, К.А. Зыков, В.П. Масенко // Кардиологический вестник.-2007.-№ 2.- С.3-13.
4. Лутай, М.И. Системное воспаление у пациентов ишемической болезнью сердца / М.И. Лутай, И.П. Голикова, С.И. Деяк // Украинский медицинский журнал.-2006.-№ 2.- С.80-83.
5. Мерай, И.А. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений / И.А. Мерай, Е.А. Павликова // Русский врач.-2008.-№ 5.- С.3-6.
6. Насонов, Е.В. Иммунологические аспекты атеросклероза // Терапевтический архив.-2002.-№ 5.- С. 80-85.
7. Павликова, Е.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а при ишемической болезни сердца / Е.А. Павликова, И.А. Мерай // Кардиология.-2003.- № 8. - С. 68-71.
8. Палеев, Ф.Н. Изменения интерлейкина-6 при различных формах ишемической болезни сердца / Ф.Н.Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец, И.С. Белокопытова // Кардиология.- 2010.-N» 2.- С. 69-72.
9. Ребров, А.Л. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза / А.Л. Ребров, И.В. Воскобой // Терапевтический архив.-2004.-№° 1.- С.78-82.
10. Armstrong E., Morrow D., Salatine M. Inflammatory Biomarkers in Acute Coronary Sydromes. Part1: Introduction and Cytokines. Circulation 2006;113:72-75.
11. Brunetti N, Troccoli R., Correale M. et al. C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome: correlation with diagnosis, myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings. Int. J. Cardiol 2006; 109:248-256.
12. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis and coronary artery disease. N Engl J Med 2005; 352(16): 1685-1695.
13. Harrison D.G. Endothelial and oxidative stress. Clin.Cardiol 1997; 20:11-17.
14. Packard R, Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clin. Chem.
2008; 54(1): 24-38.
15. Pearson T. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease. Circulation 2003; 107:499-511.
16. Ridker P., Coak N. Clinical usefulness of very high and very low levels of C-reactive protein across the full range of Framingham Risk
Score. Circulation 2004; 109: 1955-1959.
17. Volpato S., Guralnik J., Ferruci L. Cardiovascular disease, interleukin-6 and risk of mortality in older women. Circulotion 2001; 103: 947-953.
