CC BY
22
В исследование включено 54 больных с конкрементами дистального отдела мочеточника. 17 пациентов наряду с традиционной терапией получали теразозин в дозировке 5 мг/сут, 20 пациентов получали доксазозин в дозировке 4 мг/сут, 17 пациентов получали тамсулозин в дозировке 0,4 мг/сут.
Оценивали сроки пассажа конкремента из мочеточника, частоту повторяющихся эпизодов почечной колики, выраженность болевого синдрома, частоту симптомов, обусловленных эффектом «первой дозы». Определение значимости различий двух выборок проводили с использованием критериев Стьюдента и Фишера-Снедекора, значения средних величин считали статистически достоверными при p<0,05
Пациенты, получавшие теразозин: 2 пациентов из-за выраженной артериальной гипотензии, были вынуждены отказаться от приема препарата. Из остальных 15 снижение артериального давления, головокружение имели место у 5 (33%), т.е. эффект «первой дозы» наблюдался практически в половине случаев. Отхождение конкремента в течение первых 5 суток произошло у 8 пациентов (53,3%), частота эпизодов почечной колики в течение первых 5 суток составила 1,6±0,7. Выраженность болевого синдрома, установленная с помощью визуальной аналоговой шкалы, составила 4,2±0,4 баллов.
Пациенты, получавшие доксазозин: 2 пациентов из-за выраженной артериальной гипотензии, были вынуждены отказаться от приема препарата. Из остальных 18 снижение артериального давления, головокружение имели место у 4 (22,2%), т.е. эффект «первой дозы» наблюдался практически в трети случаев. Отхождение конкремента в течение первых 5 суток произошло у 10 пациентов (55,5%), частота эпизодов почечной колики в течение первых 5 суток составила 1,8±05. Выраженность болевого синдрома составила 5,1±0,7 баллов.
Пациенты, получавшие тамсулозин: выраженной артериальной гипотензии не наблюдалось. Умеренное снижение
артериального давления, головокружение имели место у одной пациентки (5,9%). Отхождение конкремента в течение первых 5 суток произошло у 9 пациентов (52,9%), частота эпизодов почечной колики в течение 5 суток составила 1,4±0,4. Выраженность болевого синдрома, установленная с помощью визуальной аналоговой шкалы, составила 4,7±0,5 баллов. Достоверных различий в кратности эпизодов почечной колики, интенсивности болевого синдрома при приеме различных а-адреноблокаторов получено не было.
Таким образом, можно заключить, что эффективность изучаемых а-адреноблокаторов (теразозина, доксазозина, тамсулозина) одинакова. Ограничением для назначения теразозина и доксазозина является частое возникновение артериальной гипотензии, обусловленное необходимостью назначения высоких терапевтических доз препарата без предварительного титрования. Отсутствие негативных эффектов на системную гемодинамику при использовании тамсулозина позволяет проводить качественную литокинетическую терапию.
Литература
1. Белый Л.Е. Ультразвуковая оценка расстройств внутрипочечного кровотока и нарушений уродинамики у больных c острой обструкцией верхних мочевых путей / Л.Е. Белый //Рос. мед. вести. - 2005. - № 3. - С. 49-52.
2. Белый Л.Е. Нарушения кислотно-основного состояния при острых обструктивных уропатиях / Л.Е. Белый //Урология.-2007.- № 3.- С. 12-15.
3. Белый Л.Е. Неотложная урология: руководство для врачей / Л.Е. Белый. Москва: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 472 с.
4. Белый Л.Е. Ультразвуковая диагностика у больных почечной коликой /Л.Е. Белый //Клиническая медицина.- 2009.- № 6.-С.53-56.
5. Hubner W.A., Irby P., Stoller M.L. Natural history and current concepts for the treatment of small ureteral calculi // Eur. Urol.-1993.- Vol.24.- P.172-176.
6. Morse R.M., Resnik M.I. Ureteral calculi: Natural history and treatment in an era of advanced technology // J. Urol.-1991.-Vol.145. -P.263.
7. Пытель Ю.А. Неотложная урология / Ю.А. Пытель, И.И. Золотарев. - М.: Медицина, 1985.- 320 с.
Гольдина И.А.1, Сафронова И.В.2, Гайдуль К.В.3
'Научный сотрудник; 2научный сотрудник, кандидат медицинских наук; 3ведущий научный сотрудник, доктор медицинских
наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической иммунологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новосибирск ИММУНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА ЭНДОГЕННОГО РЕТРОВИРУСА ЧЕЛОВЕКА HERV- EЛ 4 -1
ПРИ ПРИЖИЗНЕННОМ ВВЕДЕНИИ ЕГО ПРОТЕИНА РЕГИОНА ENVЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫМ ЖИВОТНЫМ
Аннотация
Представленные в настоящей работе результаты свидетельствуют о наличии иммуностимулирующих свойств у эндогенного ретровируса человека I класса HERV — E X 4 — 1, на основании влияния синтетического пептида, гомологичного аминокислотной последовательности протеина региона env данного ретровируса на морфометрические параметры органов иммунной системы, а также функциональную активность иммунокомпетентных клеток, в частности, пролиферативный потенциал и формирование клеточного иммунного ответа.
Ключевые слова: эндогенные ретровирусы, олигопептид.
Goldina I.A.1, Safronova I.V.2, Gaidul K.V.3.
'Scientific researcher; Scientific researcher, PhD; 3professor, MD, Research Institute of Clinical Immunology Siberian Branch of the
Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk
HUMAN ENDOGENOUS RETROVIRUS HERV - E X 4 -1 IMMUNOTROPIC PROPERTIES UNDER THE INTRAVITAL ESTABLISHING OF ITS ENV REGION PROTEIN TO EXPERIMENTAL ANIMALS
Abstract
Presented data indicate the immunostimulatory properties of the human endogenous class I retrovirus HERV - E X 4 - 1 on the basis of the influence of a synthetic peptide homologous to the amino acid sequence of env region protein of the retrovirus on the immune system’s organs morphometric parameters as well as the functional activity of immunocompetent cells, in particular, the proliferative potential and the formation of a cellular immune response.
Keywords: endogenous retroviruses, oligopeptide.
Введение.
Эндогенные ретровирусы (ЭР) представляют собой мобильные элементы генома и являются интегрированными в виде провируса формами экзогенных ретровирусов, которые наследуются, согласно законам Менделя [5, 23, 37]. Наличие мутаций в структурных генах большинства ЭР предотвращает их способность к репликации [24]. В то же время, некоторые ЭР способны к активации и продукции вирусных протеинов [11, 22, 33]. Предполагается, что влияние различных факторов внешней среды, в частности, суперинфекции, эпигенетический статус генома - гипометилирование ДНК, деацетилирование гистонов, воздействие внутриклеточных факторов транскрипции вызывают экспрессию ЭР, и, в ряде случаев, продукцию вирусных белков [8, 9].
20
Несмотря на интенсивное изучение, до настоящего времени множество аспектов проблемы исследования функций эндогенных ретровирусных последовательностей в геноме человека остаются невыясненными [7]. Так, было обнаружено, что ЭР ассоциированы с различными заболеваниями человека - рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, диабетом 1 типа, рядом онкологических заболеваний, однако механизмы их участия в патогенезе данных заболеваний окончательно не установлены [6, 26, 31, 32, 36, 38]. Предполагается, что биологические эффекты ЭР реализуются посредством инсерционного мутагенеза, взаимодействия с экзогенными вирусами, изменения экспрессии генов, а также через выработку белков, обладающих иммунотропными свойствами [16, 18, 27, 32]. В частности, был описан рекомбинантный гептадекапептид (CKS - 17), соответствующий высококонсервативному региону гидрофобного трансмембранного протеина р15Е эндогенного ретровируса мышиной лейкемии Молони, ретровируса лейкемии семейства кошачьих, обезьян, коров, ретровируса Т - клеточной лейкемии человека I и II типов [10, 11], для которого характерны иммуносупрессорные свойства, в том числе, подавление продукции у -ИФН, ИЛ - 2 и ФНО - а [21, 25]. С другой стороны, рекомбинантный пептид ЭР человека класса HERV- W, как было обнаружено, стимулирует продукцию ИЛ - 2, ИФН - у, ФНО - а [32]. Некоторые экзогенные ретровирусные протеины человека и животных, в частности продукты гена env, обладают и нейропатогенными свойствами [30].
Известно, что при рассеянном склерозе, хроническом аутоиммунном заболевании центральной нервной системы, в основе которого лежит иммуноопосредованная деструкция миелина с последующей мультифокальной демиелинизацией нервных волокон и, как следствие этого, моторными, сенсорными и когнитивными нарушениями у больных, происходит повышение экспрессии некоторых ЭР в головном мозге и мононуклеарных клетках крови [12, 19, 35].
Согласно данным литературы [28, 29], а также полученным нами ранее данным, ЭР человека I класса HERV - E X 4 - 1 ассоциирован с рядом аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, причем частота и уровень его экспрессии в мононуклеарных клетках крови (МНК) больных коррелирует с активностью заболевания [1, 2, 3, 34]. Данный ЭР характеризуется высокой степенью гомологии базовых последовательностей нуклеотидов в регионах gag, pol и env с вирусом мышиной лейкемии Молони. HERV - E X 4 - 1 репликационно компетентен, способен к продукции белков, его аминокислотная последовательность (8,8 кб) содержит открытые рамки считывания в регионах gag и env. Антитела к HERV - E X 4 - 1 в сыворотке крови здоровых индивидуумов не обнаруживаются [28, 39 ].
На основании вышеизложенного, целью настоящей работы было выявление иммунотропных свойств синтетического 17 -аминокислотного олигопептида, соответствующего консервативному региону гидрофобного трансмембранного протеина р15Е эндогенного ретровируса человека 1 класса HERV - E X 4 - 1 (CKS -17X4-1) при прижизненном введении его экспериментальным животным.
Материалы и методы исследования.
Биологические эксперименты проводили на мышах - самцах (CBA x C57Bl/6)F!, в соответствии с «Правилами работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08. 1977г. № 755).
Исследование морфометрических параметров лимфоидных органов, выраженности клеточного и гуморального иммунного ответа к эритроцитам барана (ЭБ), митогенной активности при воздействии CKS - 17 X 4 - 1 было выполнено на 195 мышах-самцах (CBAxC57BL/6)F1, в возрасте трех месяцев, полученных из экспериментально-биологической клиники лабораторных животных СО РАМН (Новосибирск). Животных содержали в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите животных, используемых для научных целей (Страсбург, 1986), в условиях лабораторного вивария, в клетках по 10 особей в каждой, на стандартной диете, при свободном доступе к воде и нормальном (естественном) световом режиме. Олигопептид CKS -17 X 4 - 1 вводили внутривенно в дозе 300 мкг/мышь в объеме 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия трехкратно, с интервалом 48 часов. Контрольным группам животных в аналогичном режиме и дозе вводили растворитель в соответствующем объеме, или 17 - аминокислотный контрольный олигопептид, представляющий собой белок с обратной CKS - 17 X 4 - 1 последовательностью аминокислот. Через сутки после третьего введения олигопептидов или растворителя определяли абсолютную и относительную массу тимуса и селезенки, а также абсолютную и относительную клеточность данных органов, функциональную активность их иммунокомпетентных клеток. С этой целью перед началом и по окончании эксперимента у животных определяли массу тела, в стерильных условиях извлекали тимус и селезенку, рассчитывали их абсолютную и относительную массу, общее количество ядросодержащих клеток, а также клеточность в пересчете на 1 мг массы органа. Для каждого животного относительные показатели представляли в виде индекса массы тимуса и селезенки - частного от деления массы органа на массу тела животного, индекса клеточности - частного от деления количества ядросодержащих клеток в органе на массу органа. Для оценки выраженности клеточного иммунного ответа, на основании параметров реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к ЭБ, третью инъекцию белков или 0,9% NaCl проводили одновременно с введением сенсибилизирующей дозы антигена (0,25% ЭБ в 0,5 мл среды RPMI - 1640). Через 96 часов после введения сенсибилизирующей дозы антигена животным контрольных и опытной групп вводили разрешающую дозу антигена (50% ЭБ в 0,05 мл среды RPMI - 1640) под подошвенный апоневроз правой задней лапы. В контралатеральную лапу в соответствующем режиме и объеме вводили растворитель - среду RPMI - 1640. Учет параметров реакции ГЗТ проводили через 24 часа после введения разрешающей дозы антигена, по показателям величины отека (мм) правой и левой (позитивно-контрольной) лапы того же животного [4, 14]. Индекс выраженности реакции ГЗТ (ИР) определяли индивидуально для каждого животного и рассчитывали по формуле ИР = (Р(мм) опыт - Р(мм) контроль) / Р(мм) контроль, и выражали в процентах. Для оценки параметров гуморального иммунного ответа на Т- зависимый антиген (ЭБ) олигопептиды или растворитель вводили, как указано выше, затем животных иммунизировали внутривенно в дозе 2x108 ЭБ и подсчитывали количество антителообразующих клеток (IgM и IgG-АОК) в соответствующие сроки, по стандартной методике [15].
Пролиферативную активность клеток лимфоидных органов определяли стандартным методом, по включению Н3 тимидина в 72 - часовую культуру клеток тимуса и селезенки. Через сутки после последней инъекции олигопептидов или растворителя мышей забивали методом цервикальной дислокации, обрабатывали 70% этиловым спиртом и через разрез в верхней трети грудной клетки извлекали тимус. Затем вскрывали брюшную полость и выделяли селезёнку. Органы помещали во флаконы со средой 199, расстригали ножницами, многократно пропускали через шприц с иглой, фильтровали через металлическую сетку, 2-3 раза отмывали и осаждали центрифугированием при 1000 об/мин в течение 10 мин со сменой среды. Осадок клеток ресуспендировали в полной культуральной среде RPMI-1640, содержащей 10% эмбриональной сыворотки телят, 10 мМ Hepes - буфера, 4x10-5 М 2-меркаптоэтанола, 2 Мм L-глутамина, 40 мкг/мл гентамицина, подсчитывали их общее количество. Суспензию клеток селезенки доводили до концентрации 2x106 клеток/мл полной средой RPMI-1640 и помещали в 96-луночные круглодонные планшеты для культивирования по 100x103 клеток на лунку. Суспензию клеток тимуса доводили до концентрации 10 x106 клеток/мл полной средой RPMI-1640 и помещали в 96-луночные круглодонные планшеты для культивирования по 500x103 клеток на лунку. Использовали субоптимальную дозу Con A, определённую в серии предварительных экспериментов, которая составила 2 мкг\мл. Культивирование клеток проводили в СО2 - инкубаторе при +37оС в атмосфере, содержащей 5% СО2, в течение 72 часов. За 18 часов до окончания периода культивирования во все лунки добавляли по 1 мкКи 3Н-тимидина. По окончании культивирования клетки собирали на стеклянно-волокнистые фильтры (Flow Lab.) с помощью аппарата «Harvester» (TITERTEK). Фильтры помещали во флаконы для сцинтиллятора, наполненные раствором, содержащим 4 г дифенилоксазола и 0,1 г дифенил-
21
оксазолилбензола на 1 л толуола, и подсчитывали радиоактивность в жидкостном сцинтилляционном счётчике «Дельта» (США). Результаты оценивали в имп/мин на 100x103 клеток.
Статистическая обработка данных проводили с использованием непараметрического Н-критерия Крускала - Уоллиса для множественных независимых групп, с использованием коммерческого пакета программ "Statistica 7.0" (StatSoft, USA). Результаты представляли в виде медианы и интервала между 1 и 4 квартилями (Ме (25%; 75%)). Различия считали статистически значимыми при р< 0,05.
Результаты и обсуждение. Параметры массы и клеточности тимуса и селезенки мышей под действием синтетического ретровирусного олигопептида CKS - 17 X 4 - 1 представлены в таблице 1.
Таблица 1. Параметры массы и клеточности селезенки и тимуса при внутривенном введении олигопептида CKS - 17 X
4 - 1 (Ме (25%, 75%)).
Груп- пы Масса мышей, г Масса и клеточность селезенки Масса и клеточность тимуса
Масса, мг Индекс массы, мг/г Клеточ-ность, х 10 6 Индекс клеточ- ности, кл х10 6 /г Масса, мг Индекс массы, мг/г Клеточ-ность, х 10 6 Индекс клеточ ности, кл х10 6 /г
1. 21,1 88,0 4,09 210 2,38 44,0 2,16 35,05 0,76
(20,1; (84,0; (4,0; (200,0; (2,25; (42,0; (1,94; (31,9; (0,71; 0,9)
22,3) 92,0) 4,39) 218,0) 2,51) 49,0) 2,32) 37,8)
2. 20,6 95,0 4,46 212 2,27 48,0 2,23 39,35 0,82
(19,8; (89,0; (4,24; (206,0; (2,17; (44,0; (2,06; (37,3; (0,76;
22,3) 98,0) 4,78) 220,0) 2,4) 51,0) 2,33) 42,0) 0,89)
3. 20,5 120,5 5,81 256,0 2,1 60,0 2,92 52,65 0,86
(19,9; (117,0; (5,32; (248,0; (2,03; (58,0; (2,69; (49,1; (0,79;
22,2) 126,0)** 6,19)** 260,0)** 2,15)** 63,0)** 3,1)** 55,7)** 0,93)
Примечание: n = 30 в каждой группе. 1 - группа животных, получавших изотонический раствор NaCl; 2 - группа животных, получавших раствор контрольного олигопептида; 3 - группа животных, получавших раствор опытного олигопептида. * p<0,05; ** p<0,01 между группами животных.
Было установлено, что контрольные и опытная группы мышей перед началом и по окончании эксперимента не отличались по массе тела. Абсолютная и относительная масса селезенки, а также ее клеточность в группе животных, которым вводили контрольный олигопептид, не превышала соответствующие показатели группы животных, которым вводили изотонический раствор NaCl. Абсолютная масса селезенки мышей, получавших CKS - 17 X 4 - 1, превышала таковые как при введении контрольного пептида, так и изотонического раствора NaCl. Индекс массы селезенки в этой группе также превышал данный показатель в контрольных группах. Абсолютная и относительная клеточность селезенки животных опытной группы статистически значимо превышала контрольные значения. Следовательно, при введении CKS - 17 X 4 - 1 происходит увеличение массы селезенки независимо от массы тела животного, за счет увеличения количества ядросодержащих клеток селезенки.
При изучении массы и количества клеток тимуса при воздействии CKS - 17 X 4 - 1 было выявлено увеличение как абсолютной и относительной массы органа, так и количества тимоцитов. При этом, количество ядросодержащих клеток на единицу массы тимуса не отличалось в опытной и контрольных группах.
Результаты изучения влияния ретровирусного олигопептида на функциональную активность иммунокомпетентных клеток на основании исследования спонтанной и митоген - стимулированной пролиферации представлены в таблице 2.
Таблица 2. Пролиферативная активность клеток селезенки и тимуса при внутривенном введении олигопептида CKS -
17 X 4 - 1 (имп/мин) (Ме (25%, 75%)).
Группы 0,9% NaCl Контрольный олигопептид CKS - 17 X 4 - 1
1 6356,3 (3311;7256) 6171,5 (2978; 6517) 9897 (7921;13446>
2 45186 (36877; 53494)* 45614(34769; 56432)* 44652 (27659; 49872)*
3 1112 (682; 2075) 1345 (675; 2436) 3249 (2879; 5467>
4 6053 (3429; 9764)* 5290 (2875; 8639)* 7848 (4381; 9846)*
Примечание: n = 10 в каждой группе. 1 - клетки селезенки; 2 - ConA - индуцированные клетки селезенки; 3 - клетки тимуса; 4 - ConA - индуцированные клетки тимуса. * p<0,05; ** p<0,01 между группами животных в столбце;^ p<0,05; •• p<0,01 между группами животных в строке.
Было установлено, что спленоциты и тимоциты всех исследуемых групп экспериментальных животных отвечают на митогенное воздействие выраженной бласттрансформацией. При исследовании влияния ретровирусного олигопептида, по сравнению с контрольным, на спонтанную и митоген - стимулированную пролиферацию спленоцитов и тимоцитов, было выявлено, что контрольный олигопептид не изменяет указанных показателей; ретровирусный олигопептид стимулирует спонтанную пролиферацию спленоцитов и тимоцитов, не изменяя параметров митоген - индуцированной пролиферации. Следовательно, синтетический олигопептид гомологичный региону env эндогенного ретровируса человека HERV - E X 4 - 1 обладает митогенными свойствами в отношении иммунокомпетентных клеток тимуса и селезенки экспериментальных животных.
Показатели гуморального иммунного ответа под действием ретровирусного олигопептида не отличались от соответствующих значений при воздействии контрольного белка.
Данные, полученные при изучении влияния CKS - 17 X 4 - 1 на выраженность клеточного иммунного ответа, представлены в таблице 3.
Таблица 3. Показатели выраженности клеточного иммунного ответа при воздействии олигопептида CKS - 17 X 4 - 1
(%) (Ме (25%, 75%)).
Группы животных 0,9% NaCl Контрольный олигопептид CKS - 17 X 4 - 1
Параметры ГЗТ 4,05 (3,26; 5,58) 4,43 (3,19; 4,69) 27,12 (18,43; 35,34)*
Примечание. n=25 в каждой группе; *- p<0,05, ** - p<0,01 между группами животных.
Было установлено, что при воздействии контрольного олигопептида выраженность клеточного иммунного ответа на эритроциты барана не отличается от значений, полученных при введении изотонического раствора хлорида натрия, тогда как
22
ретровирусный олигопептид стимулирует клеточный иммунный ответ, о чем свидетельствуют более высокие параметры выраженности реакции ГЗТ.
Таким образом, при изучении иммунотропных свойств синтетического 17 - аминокислотного олигопептида, соответствующего консервативному региону гидрофобного трансмембранного протеина р15Е эндогенного ретровируса человека 1 класса HERV - E X 4 - 1 было установлено, что данный олигопептид, в условиях прижизненного введения его экспериментальным животным, вызывает увеличение морфометрических параметров лимфоидных органов - тимуса и селезенки, за счет увеличения количества их ядросодержащих клеток, стимулирует пролиферативный потенциал тимоцитов и спленоцитов, приводит к увеличению показателей выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа к ЭБ, не оказывая влияния на параметры гуморального иммунного ответа к ЭБ.
Известно, что формирование реакции ГЗТ характеризуется селективной активацией макрофагов и CD4+ лимфоцитов, принадлежащих в основном, к Т-хелперам I типа, а ключевыми элементами данного типа иммунного ответа являются продуцируемые этими клетками ИЛ - 1Р, ИФН -у и ФНО -а [17]. При рассеянном склерозе, характеризующимся деструкцией миелина, данные цитокины, наряду с метаболитами арахидоновой кислоты и NO, являются ключевыми детерминантами патологического процесса [13, 20]. Ранее мы установили, что ЭР X 4 - 1 ассоциирован с РС [34], а также то, что олигопептид CKS -17 X 4 - 1 стимулирует экспрессию генов ряда цитокинов, в том числе ФНО -а в мононуклеарных клетках крови здоровых индивидуумов и больных РС [3]. Следовательно, можно предположить, что стимуляция продукции этих цитокинов при воздействии протеина ЭР HERV - E X 4 - 1 является одним из аспектов патогенеза этого заболевания.
Таким образом, синтетический олигопептид CKS - 17 X 4 - 1, соответствующий высококонсервативному региону трансмембранного ретровирусного протеина эндогенного ретровируса человека класса HERV - E X 4 - 1 обладает иммунотропными свойствами в частности, в отношении Т - клеточного звена иммунитета, при прижизненном введении его экспериментальным животным.
Литература
1. Гольдина И.А., Гайдуль К.В., Смагин А.А., Сафронова И.В., Гольдин Б.Г., Павлов В.В., Любарский М.С., Козлов В.А. Экспрессия гена envelope эндогенного ретровируса человека I класса в мононуклеарных клетках крови больных рассеянным склерозом // Молекулярная медицина. - 2011. - № 1. - С. 31 - 35.
2. Гольдина И.А., Сафронова И.В., Постников В.А., Сизиков А.Э., Гайдуль К.В. Экспрессия гена эндогенного ретровируса человека I класса X 4 - 1 в мононуклеарных клетках больных ревматоидным артритом и деформирующим остеоартрозом // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2/1. - С. 95 - 96.
3. Гольдина И.А., Гайдуль К.В., Козлов В.А. Эндогенный ретровирус человека HERV - E X 4-1 в патогенезе рассеянного склероза: иммуномодулирующие свойства ретровирусного пептида // Нейроиммунология. - 2011. - Т. IX, № 3 - 4. - С. 55 - 56.
4. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.,
2005. - 832 с.
5. Bannert N., Kurth R. Retroelements and the human genome: new perspectives on an old relation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -
2004. - Vol. 5, № 101. - P. 14572 - 14579.
6. Blank M., Shoenfeld Y., Perl A. Cross-talk of the environment with the host genome and the immune system through endogenous retroviruses in systemic lupus erythematosus // Lupus. - 2009. - Vol. 18, № 13. - P.1136 - 1143.
7. Blikstad V., Benachenhou F., Sperber G.O., Blomberg J. Evolution of human endogenous retroviral sequences: a conceptual account // Cell Mol. Life Sci. - 2008. - Vol. 65, № 21. - P.3348-3365.
8. Bock M., Stoye J.P. Endogenous retroviruses and the human germline // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2000. - Vol. 10, № 6. - P. 651-655.
9. Cho K., Lee Y.K., Greenhalgh D.G. Endogenous retroviruses in systemic response to stress signals // Shock. - 2008. - Vol. 30, № 2. - P.105 - 116.
10. Cianciolo G.J., Copeland T.D., Oroszlan S., e. a. Inhibition of lymphocyte proliferation by a synthetic peptide homologous to retroviral envelope proteins // Science. - 1985. - Vol. 230, № 4724. - P. 453 - 455.
11. Cianciolo G.J., Pizzo S. Anti-Inflammatory and vasoprotective activity of a retroviral-derived peptide, homologous to human endogenous retroviruses: endothelial cell effects // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, №12. - P. 1 - 15.
12. Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. - 2008. - Vol. 372, № 9648. - P.1502 - 1517.
13. Cox G.M., Kithcart A.P., Pitt D., e.a. Macrophage migration inhibitory factor potentiates autoimmune-mediated neuroinflammation // J. Immunol.- 2013. - Vol.191, №3. - P.1043-1054.
14. Crowle A.J. Delayed hypersensitivity in the mouse // Adv. Immunol. - 1975. - Vol. 20. - P. 197 - 264.
15. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells // Nature. - 1965. - Vol. 207. - P. 1106-1107.
16. Denne M., Sauter M., Armbruester V., e.a. Physical and functional interaction of human endogenous retrovirus proteins Np9 and Rec with the promyelocytic leukemia zinc protein // J. Virol. - 2007. -Vol. 81, № 11. - P.5607 - 5616.
17. Fireman P. Atlas of allergies and clinical immunology. Elsevier Health Sciences, 2005. 406 p.
18. Galli U.M., Sauter M., Lecher B., e.a. Human endogenous retrovirus Rec interferes with germ cell development in mice and may cause carcinoma in situ, the predecessor lesion of germ cell tumors // Oncogene. - 2005. - Vol. 24, № 19. - P.3223 - 3228.
19. Gonsette R.E. Self - tolerance in multiple sclerosis // Acta Neurol. Belg. - 2012. - Vol. 112, № 2. - P.133 - 140.
20. Gregory A.P., Dendrou C.A., Attfield K.E., e.a. TNF receptor 1genetic risk mirrors outcome of anti-TNF therapy in multiple sclerosis // Nature. - 2012. - V. 488, № 7412. - P.508-511.
21. Haraguchi S., Good R.A., Yarish M - J., e. a. Differential modulation of Th1- andTh2 - related cytokine mRNA expression by a synthetic peptide homologous to a conserved domain within retroviral envelope protein // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92, №
8. - P. 3611 - 3615.
22. Katsumata K, Ikeda H, Sato M, Ishizu A, Kawarada Y, et al. (1999) Cytokine regulation of env gene expression of human endogenous retrovirus-R in human vascular endothelial cells // Clin. Immunol. - 1999. - V. 93. - P. 75-80.
23. Koito A., Ikeda T. Intrinsic immunity against retrotransposons by APOBEC cytidine deaminases // Frontiers in Microbiol. - 2013. - Vol. 4. - Art. 28. - P. 1 - 9.
24. Lander E.S. e. a. Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature. - 2001. - Vol. 409, № 6822. - P. 860-921.
25. Mehrotra S., Mishra K., Yadav V., S., e. a. Immunomodulation by peptide analogous of retroviral envelope protein // Peptides. -
2003. - Vol. 24, № 7. - P. 979 - 985.
26. De Olival G.S., Faria T.S., Nali L.H., e.a. Genomic analysis of ERVWE2 locus in patients with multiple sclerosis: absence of genetic association but potential role of human endogenous retroviruses type W elements in molecular mimicry with myelin antigen// Front. in Microbiol. - 2013. - Vol. 4. - Art.172. - P.1 - 7.
27. Oostendorp R.A.J., Schaaper W.M.M., Post J., e. a. Synthetic hexapeptides derived from the transmembrane envelope proteins of retroviruses suppress N - formilpeptide - induced monocyte’s polarization // J. Leukocyte Biol. - 1992. - Vol. 51, № 3. - P. 282 - 288.
23
28. Oqasawara H., Hishikawa T., Sikiqawa I., e.a. Sequence analysis of human endogenous retrovirus clone 4 - 1 in systemic lupus erythematosus // Autoimmunity. - 2000. - Vol. 33, № 1. - P.2l.
29. Piotrowski P.C., Duriaqin S., Jaqodzinski P.P., e.a. Expression of human endogenous retroviruses clone 4 - 1 may correlate with blood plasma concentration of anti - U1 RNP and anti - Sm nuclear antibodies // Clin. Rheumatol. - 2005. - Vol. 24, № 6. - P. 620 - 624.
30. Power C. Retroviral diseases of the nervous system: pathogenic host response or viral gene-mediated neurovirulence? // Trends Neurosci. - 2001. - Vol. 24, № 3. - P. 162-169.
31. Rakoff - Nahoum S., Kuebler P.J., Heymann J.J., e.a. Detection of T lymphocytes for human endogenous retrovirus K (HERV -K) in patients with seminoma // AIDS Res. Hum. Retr. - 2006. - Vol. 22, № 1. - P.52 - 56.
32. Sarasella M., Rolland A., Marventano T., e. a. Multiple sclerosis - associated retroviral agent (MSRV) - stimulated cytokine production in patients with relapsing - remitting multiple sclerosis // Mult. Scler. - 2009. - Vol.15, № 4. - P. 443 - 447.
33. Sibata M., Ikeda H., Katumata K., Takeuchi K., Wakisaki A., et al. Human endogenous retroviruses: expression in various organs in vivo and its regulation in vitro // Leukemia 1997. - Vol. 11. - P. 145-146.
34. Smagin A. A., Goldina I.A. Human endogenous retrovirus of class I X 4-1 envelope gene expression in different types of blood mononuclear cells of multiple sclerosis patients. 14th International Congress of Immunology Kobe, Japan // International Immunology. -2010. - Vol. 22, № 1. - PP - 038 - 30.
35. Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? // Annu. Rev. Neurosci. - 2008. - Vol. 31. -P.247 - 269.
36. Tugnet N., Rylance P., Roden D., e.a. Human endogenous retroviruses (HERVs) and autoimmune rheumatic diseases: is there a link? // The Open Rheumatol. J. - 2013. - Vol. 7. - P.13 - 21.
37. Urnovitz H.B., Murphy W.H. Human endogenous Retroviruses: nature, occurrence, and clinical implications in human disease // Clin. Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 9, № 1. - P.72 - 99.
38. Voisset C., Weiss R., Griffits J. Human RNA “Rumor” viruses: the search for novel human retroviruses in chronic disease // Microbiol. Mol. Biol. Rew. - 2008. - Vol. 72, № 1. - P.157 - 196.
39. Yi J.M., Kim H.S. Molecular phylogenetic analysis of the human endogenous retrovirus E (HERV - E) family in human tissues and human cancers // Genes Genet. - 2007. - Vol. 82, № 1. - V.89 - 98.
Кузнецова Ю.К.1, Сирмай Н.С.2
1аспирант, младший научный сотрудник, Научный исследовательский институт медицинской протозоологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского государственное образовательное учреждения высшего профессионального образования Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, Федеральное государственное бюджетное учреждение поликлиника 5 Управления Делами Президента РФ; 2кандидат медицинских наук, ассистент, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» России.
МИКСТ-ИНФЕКЦИИ КОЖИ С ТОНКИМ ЭПИДЕРМИСОМ И ДЕЛИКАТНЫЕ ТОПИЧЕСКИЕ
КОМБИНИРОВАННЫЕ СРЕДСТВА.
Аннотация
В рамках данного проспективного открытого когортного исследования, включавшего 40 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 22 до 58 лет с диагнозами: микозы крупных складок - 28 человек, дерматозы сочетанной этиологии участков кожи с тонким эпидермисом (лицо, уши, мошонка) -12 человек. К этой группе мы отнесли импетиго области бороды (1 мужчина), микоз кожи ушных раковин, заушной области (2 человека), атопический дерматит век, осложненный вторичной инфекцией (4 человек), кандидозный хейлит (2 человека), микоз кожи мошонки (3 человека). Лечение осуществлялось пациентами самостоятельно в течение 10-30 дней. Оценка эффективности лечения основывалась на заключении врача о выраженности симптомов и мнении пациента касательно симптомов и собственных жалоб. В результате проведенного исследования установлена выраженная клиническая эффективность и безопасность комбинированного топического препарата (Кандидерм) при лечении дерматозов с присоединением вторичной флоры в складках и на деликатных участках кожи. Данное исследование доказывает, что крем Кандидерм является высоко эффективным и безопасным препаратом, не вызывает подавления коры надпочечников, хорошо переносится, а также удобен в применении.[1]
Ключевые слова: Дерматозы сочетанной этиологии, кожа с тонким эпидермисом, беклометазона дипропионат, гентамицин, клотримазол.
Kuznetsova Y.K.1, Sirmais N.S.2
postgraduate student, junior scientist, Martsinovsky Institute of Medical Parasitology and Tropical Medicine, clinic 5 administration of President RF; 2PhD in Medicine, assistant, Institute of Improvement of professional skill of Federal Medico-Biological Agency of Russia.
MIXED-INFECTIONS OF THE SKIN WHERE THE EPIDERMIS IS THIN AND DELICATE TOPICAL COMBINED
MEDICATIONS.
Abstract
The study population included 40 male and female patients from Russia 22-58 years old. The patients were asked to grade treatments for different manifestations, including mycosis large folds - 28 patients, combined skin diseases where the epidermis is thin (face, ears, scrotum) - 12 patients. Patients were given strong recommendations and treated by themselves during 10-30 days. Assessment of efficiency of the treatment is based on the researcher’s conclusion about the expression of symptoms and opinions of patients about their complaints and changes of investigated manifestations. Finally, it was established bright clinic efficiency and safety of topical combined medication for the treatment mixed-infections of the skin where the epidermis is thin. None of the currently available therapeutic options are ideal, although they provide some relief, but the drug we investigated showed the best results herewith stay the most safety. Thus rightly be considered that the topical combined medication is highly effective and safe, it doesn’t cause suppression of adrenocorticals, and simplex to use.
Keywords: Mixed-infections, skin where the epidermis is thin, Beclomethasone, Clotrimasole, Gentamicin.
Введение.
Кожные покровы выполняют несколько важных функций: кожа отвечает за терморегуляцию, обменные процессы, обладает рецепторной, экскреторной и дыхательной функцией и, что самое главное, барьерной функцией. Целостность и эластичность кожных покровов делает кожу более устойчивой к разрывам, ушибам, растяжениям. Водно-липидная мантия, а также кислая реакция рН пота и кожного сала создают неблагоприятную среду для патогенных бактерий и грибов. Отшелушивание ороговевших чешуек позволяет механически удалять с кожи микрофлору. [2] Несоответствующий уход за кожей, а также различные механические, химические и иные воздействия приводят к нарушению барьерных свойств, в результате чего кожа лишается своей защиты от вредных факторов внешней среды (УФ-лучей, токсинов, бактерий, т.д.). [3] При этом значительно повышается трансэпидермальная потеря воды, что приводит к нарушению водно-электролитного баланса в коже и ее обезвоживанию[3], проницаемость кожного барьера для аллергенов повышается вследствие потери экспрессии филаггрина (ключевой белок дифференцировки кератиноцитов) в коже.[4] В стандартных условиях микрофлора кожи не только не причиняет
24
