CC BY
55
8. Оноприев В. В., Гоголев Д. О., Эттингер А. П. Электромиографические критерии послеоперационного гастропа-реза // Материалы 18-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения». - Геленджик, 2002. - С. 170-171.
9. Оноприев В. И. Этюды функциональной хирургии язвенной болезни. - Краснодар, 1995. - 186 с.
10. Schoenberg M. H. Surgical therapy for peptic ulcer and nonvariceal bleeding // Langenbeck's arch. surg. - 2001. -№ 386. - Р. 98-103.
11. Kubicek W. Development and evalution of annimpedance cardiac output system / W. Kubicek, I. Karnegis, K. Patterson (et al.) // Aerospase. med. - 2006. - Vol. 37. - P. 1208-1212.
12. Millat B. Surgical treatment of complicated duodenal ulcers: controlled trials / S. Meisner, J. Hoffman // World. j. surg. - 2008. - Mar. № 24 (3). - P. 299-306.
13. Yeom J. S. Reflux esophagitis and its relationship to hiatal hernia / J. S. Yeom, H. J. Park, J. S. Cho (et al.) // J. korean. me. sci. - 2009. - Vol. 14. № 3. - P. 253-256.
Поступила 01.04.2015
P. В. ЕСЕЛЕВИЧ, А. Н. ЛИПИН, Н. В. РУХЛЯДА, И. А. СОЛОВЬЕВ
иммунотропная терапия в составе комплексного лечения больных с синдромом диабетической стопы
Кафедра военно-морской хирургии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, Россия, 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6; тел. 8-911-128-21-05. E-mail: r_eselevich@mail.ru
Представлены результаты коррекции нарушений иммунного статуса у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы. Установлено, что клинические признаки вторичной иммунной недостаточности у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы сопровождаются изменениями лабораторных иммунологических показателей: наличием относительной и абсолютной лимфопении; снижением относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, субпопуляции CD4+ лимфоцитов, а также показателей фагоцитоза. Полученные данные свидетельствуют о том, что включение в программу лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы иммуномодуляторов привело к сокращению сроков лечения, снижению уровня осложнений и позитивным сдвигам в показателях, характеризующих состояние иммунной системы.
Ключевые слова: сахарный диабет, синдром диабетической стопы, диабетическая гангрена, иммунитет, вторичная иммунная недостаточность, иммунокоррекция, синдром системной воспалительной реакции, лечение.
R. V. ESELEVICH, A. N. LIPIN, N. V. RUHLYADA, I. A. SOLOVYEV
IMMUNOTROPIC THERAPY IN THE COMPLEX TREATMENT OF PATIENTS WITH DIABETIC FOOT SYNDROME
Department of naval surgery Kirov Military medical academy, Russia, 194044, St. Petersburg, Academician Lebedev str. 6; tel. 8-911-128-21-05. E-mail: r_eselevich@mail.ru
The results of correction of immune status in patients with pyo-necrotic forms of diabetic foot are presented. It is established that the clinical signs of secondary immune deficiency in patients with pyo-necrotic forms of diabetic foot are accompanied by changes in laboratory immunological parameters: the presence of relative and absolute lymphopenia; reduction in the relative and absolute T-lymphocyte numbers, and of subpopulations of CD4 lymphocytes, as well as levels of phagocytosis. The data presented indicates that inclusion of immunomodulators into the treatment program in patients with pyo-necrotic forms of diabetic foot led to a reduction in treatment time, complications, and to positive changes in the parameters characterizing the state of the immune system.
Key words: diabetes mellitus, diabetic foot syndrome, diabetic gangrene, immunity, secondary immunodeficiency, immunocorrection, systemic inflammatory response syndrome, treatment.
Введение По прогнозам экспертов Всемирной организации
Сахарный диабет является самым распростра- здравоохранения, число больных сахарным диа-
ненным эндокринным заболеванием в мире, от бетом на нашей планете к 2025 г. увеличится до
которого страдает 4-5% населения планеты [7]. 250 миллионов человек [8]. В перечне осложнений
сахарного диабета синдром диабетической стопы занимает лидирующие позиции [6].
Опубликовано значительное количество работ [1-5, 9], свидетельствующих о важной роли иммунологических сдвигов в патогенезе гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы. В то же время развитие методов иммунодиагностики и появление новых иммунотроп-ных препаратов позволяют не только обеспечить раннее выявление соответствующих нарушений, уровень дефекта в иммунной системе, но и проводить своевременную, направленную терапию этих расстройств.
Неспособность организма к локализации инфекции и адекватному выведению токсинов вследствие патогенетических особенностей сахарного диабета увеличивает в несколько раз вероятность летального исхода у этих больных. Это послужило основанием для изучения иммуноре-активности в раннем послеоперационном периоде у больных сахарным диабетом (СД) в фазе декомпенсации с синдромом диабетической стопы.
Цель исследования - улучшить результаты хирургического лечения больных с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы.
Материалы и методы
Обследовано 186 больных (128 (69%) женщин и 58 (31%) мужчин) с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы (ГНФ СДС), находившихся на лечении в городской больнице № 14 Санкт-Петербурга с 2007-го по 2011 год. Средний возраст больных составил 62,0±4,0 года, длительность заболевания сахарным диабетом -от 5 до 29 лет.
С целью определения показаний для назначения иммунотропной терапии и определения клинической эффективности ее проведения выполнено рандомизированное контролируемое открытое параллельное ретроспективное одно-центровое исследование с использованием им-мунокорректоров различных групп (глутоксим, полиоксидоний, ронколейкин).
Объем обследования больных представлен в таблице 1.
Иммунотропная терапия (сверх базового лечения) проводилась 116 пациентам с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы. Методом случайной выборки больные были разделены на три группы, получавшие в комплексе терапевтических мероприятий глутоксим, который назначался по 60 мг внутривенно через день в течение 15 дней, сополимер ^окиси 1,4 этиленпиперазина ^-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида (полиоксидоний), назначавшийся внутримышечно по 6 мг в сутки в течение 10 дней и рекомбинантный ^-2
(ронколейкин), который назначался внутривенно капельно в дозе 1 000 000 ед. двукратно, с интервалом в 5 дней соответственно.
Консервативная терапия проводилась всем наблюдаемым пациентам и осуществлялась в следующем объеме:
- коррекция углеводного обмена, которая первоначально осуществлялась за счет проведения интенсивной инсулинотерапии, в до- и раннем послеоперационном периоде. В последующем назначались сахароснижающие препараты согласно типу сахарного диабета;
- системная антибиотикотерапия (с учетом чувствительности аэробной и анаэробной микрофлоры, проводилась до полного заживления раны);
- патогенетическое лечение нейропатии (препараты альфа-липоевой кислоты);
- сосудистая терапия (сулодексид, фрагмин, клексан, фраксипарин, алпростадил, реополиг-люкин);
- дезинтоксикационная терапия;
- обработка раны осуществлялась с применением препаратов, обеспечивающих антимикробный эффект непосредственно в ране (йодопирон, йодовидон, повидон-йод, лавасепт). Во второй фазе раневого процесса применялись раневые покрытия на основе коллагена, а также гидроге-левые повязки;
- разгрузка конечности;
- симптоматическое лечение и лечение сопутствующей патологии.
Оставшиеся 70 пациентов составили контрольную группу и получали базовое лечение, включавшее оперативное и консервативное лечение без использования иммунокорригирующих лекарственных средств (табл. 2).
Все группы были сопоставимы по возрасту, длительности течения сахарного диабета, диагностированным вариантам диабетической стопы, структуре гнойно-некротических осложнений, а также по наличию сопутствующей патологии.
Обследование больных проводилось по программе, которая предусматривала общепринятые клинические и лабораторные методы исследования. Проводились осмотр с оценкой состояния периферической иннервации и кровоснабжения, бактериологическое исследование отделяемого.
Результаты и их обсуждение
В состоянии иммунного статуса выявлено снижение числа лимфоцитов всех популяций. В 85% случаев в клеточном звене отмечается сдвиг вправо иммунорегуляторного индекса (ИРИ) за счет дефицита числа Т-цитотоксичных (CD8+) лимфоцитов. В 15% наблюдается сдвиг ИРИ влево за счет избытка Т-цитотоксических лимфоцитов на фоне дефицита В-лимфоцитов. В еди-
Объем обследования больных с синдромом диабетической стопы
Виды обследования Обязательные обследования Дополнительные обследования
Общеклиническое Оценка гнойно-некротического очага Клинический анализ крови, мочи Биохимический анализ крови ЭКГ Коагулограмма Рентгенограмма стопы в 2 проекциях Бактериологическое исследование с определением чувствительности к антибиотикам Иммунологические исследования Медицинская термография
Исследование степени ишемии стопы Методы оценки нейропатии Дуплексное сканирование артерий нижних конечностей Скрининговое исследование артерий нижних конечностей с определением ЛПИ (Vasera-1000) Исследование болевой, тактильной чувствительности: тупая игла, монофиломенты (Semmes Weinstein) Исследование вибрационной чувствительности Транскутанная оксиметрия Лазерная допплеровская флоуметрия Определение сухожильных рефлексов (коленного и ахиллова)
Примечание: ЭКГ - электрокардиография; ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс.
ничных случаях выявляется усиление активности звена естественных киллеров на фоне снижения резервов лимфокиновой функции и недостаточной эффективности нейтрофильного фагоцитоза. Снижена защита эффекторных цитотоксичес-ких клеток. В фагоцитозе ослаблена кислород-зависимая функция процессов фагоцитарного переваривания; фагоцитарное переваривание замедлено. Выявлена повышенная активность выработки кислородных радикалов. Гуморальный ответ напряжен: повышено количество антител иммуноглобулинов (1д) G и А. Распад и элиминация иммунных комплексов в большинстве случаев оказались неэффективны.
У больных отмечалась относительная и абсолютная лимфопения: 18,78±1,62% и 1430,3±112,0 в мкл соответственно. Снижение количества лимфоцитов, очевидно, было связано с преимущественным уменьшением количества клеток, имеющих фенотип CD3+, относительное количество которых составило 67,38±3,2%, а абсолютные значения соответствовали 785,0±76,0 в мкл. Кроме того, зафиксировано также и снижение относительного (до 25,86±0,5%) и абсолютного (до 461,0±45,3) в мкл количества Т-хелперов.
При оценке показателей системы фагоцитоза обращает внимание снижение поглотительной активности фагоцитов: фагоцитарный индекс (ФИ) на фоне выраженных гнойно-некротических
изменений не превышал 51,37±2,01%, а фагоцитарное число (ФЧ) - 3,14±0,5. Результаты теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста) также подтверждали отсутствие адекватной реакции фагоцитов на инфекционный процесс: НСТ спонтанный составил 8,87±0,94%, а спонтанная реакция торможения миграции лейкоцитов - 2,09±0,02 (табл. 3).
Применение глутоксима в комплексной терапии пациентов с гнойно-некротическими поражениями стопы при сахарном диабете позволило получить следующие результаты. Количество пациентов с проявлениями синдрома системного воспалительного ответа снизилось до 15% (исходно составляло 40%). Компенсации сахарного диабета удалось достичь у 75% больных (исходно 23%).
У пациентов этой группы очищение раны наступило в среднем на 13,0±2,4 дня, гранулирования раны удалось добиться у 70% пациентов, которое наступило в среднем на 24,0±3,1 дня; полная эпителизация раны достигнута у 72% пациентов в среднем за 33±8 дней. Осложнения течения раневого процесса выявлены у 20% больных. Рецидивы гнойно-некротического процесса произошли у 28%.
После завершения курса отмечалось достоверное увеличение относительного количества лимфоцитов - с 18,3±3,1% до 25,51±4,93%, а абсолютных показателей до 2000±373 в мкл
Распределение больных по группам
Используемый препарат Число больных
Глутоксим 38
Ронколейкин 33
Полиоксидоний 45
Всего 116
Контроль 70
Итого 186
(исходно 1300,0±321,0), преимущественно за счет клеток, имеющих фенотип СD3+, значения которых возросли с 703,0±65,2 до 1503,93±96,8 в мкл. Кроме того, отмечался рост абсолютного числа CD4+ лимфоцитов - с 379,0±98,1 до 803,5±54,2 в мкл, а также значений СD8± клеток, количество которых увеличилось с 349±56 до 742,9±45,2 в мкл. Не выявлено достоверной разницы и в оценке количества натуральных киллеров, однако выявлены снижение уровня клеток, экспрессирую-щих рецептор к ^-2 (CD25+), а также снижение CD95 - маркера готовности лимфоцитов к запуску активационного апоптоза.
Исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки крови пациентов данной группы показало, что по окончании курса терапии отмечались достоверное снижение значения 1д G с 21,31±2,1 до 13,92±3,4 мг/мл и увеличение 1д А с 0,4±0,3
до 3,04±0,67 мг/мл, 1дМ - с 0,9±0,02 до 1,8± 0,2 мг/мл.
Включение рекомбинантного ^2 (ронколей-кин) в комплексную терапию пациентов с гнойно-некротическими поражениями стопы при СД привело к снижению количества пациентов с проявлениями синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) до 25% (исходно составляло 40%). Компенсации СД удалось достичь у 55% больных (исходно 23%).
Кроме того, после завершения курса лечения ронколейкином отмечалось достоверное увеличение относительного количества лимфоцитов - с 18,3±3,1 до 28,89±2,5% (р<0,01), а абсолютных показателей - до 2071,35±125 в мкл (исходно 1300,0±321,0; р<0,03) (табл. 3). Увеличение произошло преимущественно за счет клеток, имеющих фенотип СD3+,
Таблица 3
Характеристика показателей иммунного статуса у больных сахарным диабетом с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы, М±m
Показатель Норма Пациенты до лечения (п=186)
Лейкоциты, мкл 4000-9000 8941,22±467
Лимфоциты, % 19-37 18,78±1,62
Лимфоциты абс., мкл 1500-2000 1430,3±112
С03+, % 52-76 67,38±3,2
003+ абс., мкл 950-1800 785±76,3
С04+, % 31-46 25,86±0,5
004+ абс., мкл 570-1100 461,0±413
С08+ ,% 23-40 17,45±0,7
008+ абс., мкл 450-850 365,27±31,2
ИРИ, у. е. 1,0-1,7 1,26±0,05
0019+, % 6-18 14,71±0,13
0019+ абс., мкл 150-400 272,57±15,8
Фагоцитарный индекс, % 65-95 51,37±2,01
Фагоцитарное число, у. е. 4-10 3,14±0,5
НСТ-тест базальный, % 6-10 8,87±0,94
НСТ-тест индуцированный, % 40-80 63,53±3,03
1д G, мг/мл 6-18 10,3±2,1
1д А, мг/мл 0,8-5,2 0,25±0,5
1д М, мг/мл 0,6-3,8 1,18±0,4
значения которых возросли с 703,0±65,2 до 1260,0±96,8 в мкл (р>0,008). Также отмечался рост абсолютного числа CD4+лимфоцитов -с 379,0±98,1 до 673,85±54,2 в мкл; р<0,008, СD8+ клеток, количество которых увеличилось с 349±56 до 495,42±45,2 в мкл (р<0,05). Выявлен рост и относительного числа В-лимфоци-тов: с 14,71±0,13 до 16,75±1,17% (р<0,05).
При анализе показателей фагоцитоза отмечено достоверное повышение ФИ с 51,2±6,2 до 69,57±1,3% (р<0,05) и ФЧ с 3,01±0,6 до 5,32±0,35 (р<0,03). Кроме того, при НСТ-тесте выявлено повышение уровня НСТ-индуцированного.
При анализе клинической картины у пациентов, получавших полиоксидоний, также отмечено снижение количества больных с проявлениями ССВО до 18%. Декомпенсация сахарного диабета выявлена у 57% пациентов.
У пациентов данной группы очищение раны наступило в среднем на 14,0±1,5 дня, гранулирования раны удалось добиться у 74% пациентов, которое наступило в среднем, на 29,0±4,3 дня; полная эпителизация раны достигнута у 72% пациентов в среднем за 38,0±6,0 дня. Осложнения течения раневого процесса выявлены у 23% больных. Рецидивы гнойно-некротического процесса произошли у 25%. Средние сроки госпитализации пациентов этой группы составили 42,2±4,0 дня. Значения ФИ - 89,57±1,3%, ФЧ - 8,6±0,35.
Полученные данные свидетельствуют о том, что включение в программу лечения больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы иммуномодуляторов привело к сокращению сроков лечения, снижению уровня осложнений и позитивным сдвигам в показателях, характеризующих состояние иммунной системы.
Таблица 4
Динамика показателей течения раневого процесса у пациентов с сахарным диабетом с гнойно-некротическими осложнениями синдрома диабетической стопы на фоне лечения, М±m
Показатель Глутоксим Ронколейкин Полиоксидоний Контрольная группа
Исчезновение паравульнарного отека, сутки 8,4±0,2 10,4±0,2 8,2±0,2 12,8±0,3
Регрессия гиперемии, сутки 11,7±0,4 12,7±0,4 10,8±0,3 16,7±0,8
Очищение раны, сутки 13,0±2,4 16,0±2,1 14,0±1,5 21,0±3,1
Гранулирование раны, сутки 24,0±3,1 33,0±3,1 29,0±4,3 41,0±4,2
Эпителизация раны, сутки 33±8,0 43±8,0 38,0±6,0 59±8,0
Срок госпитализации, сутки 36±4,0 44±4,0 42,2±4,0 61±4,0
Таблица 5
Динамика показателей иммунного статуса у пациентов на фоне лечения
Показатель Глутоксим Ронколейкин Полиоксидоний
Лейкоциты, мкл 8210±194 7644,64±501 8534,64±211
Лимфоциты, % 25,51±4,93 28,89±2,5 27,11±2,5
Лимфоциты абс., мкл 2000±373 2071,35±125 1833,35±125
С03+, % 74,93±6,34 65,64±4,3 72,75±4,3
003+ абс., мкл 1503,93±96,8 1260,0±96,8 1373,0±96,8
С04+, % 39,0±4,2 29,0±1,3 45,0±1,3
004+ абс., мкл 803,5±54,2 673,85±54,2 873,85±54,2
С08+, % 36,93±7,5 18,57±3,2 24,57±3,2
008+ абс., мкл 742,9±45,2 495,42±45,2 514,42±45,2
ИРИ, у. е. 1,21±0,3 1,36±0,3 2,04±0,3
0019+, % 8,8±1,17 16,75±1,17 9,75±1,17
0019+ абс., мкл 171,46±48,31 362,46±48,31 177,46±48,31
Фагоцитарный индекс, у. е. 3,97±0,7 5,32±0,35 8,6±0,35
Фагоцитарное число, у. е. 78,07±1,3 69,57±1,3 89,57±1,3
НСТ-тест спонт., % 11,66±3,99 6,66±0,99 15,66±0,99
НСТ-тест инд., % 63,14±20,18 70,34±4,2 48,34±4,2
1д G, мг/мл 13,92±3,4 15,65±3,4 14,86±3,4
1д А, мг/мл 3,04±0,67 3,48±0,67 1,99±0,17
1д М, мг/мл 1,8±0,2 1,75±0,2 1,58±0,2
Сравнение динамики проявлений синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) на 1, 7 и 21-е сутки от начала лечения в трех группах свидетельствует о том, что больные, получавшие глутоксим, продемонстрировали хорошую динамику восстановления косвенных клинических показателей иммунитета. Признаки ССВР появились у 47% пациентов уже на 7-е сутки со стойким снижением до 15% на 21-е сутки. В группе пациентов, получавших ^-2, отмечено увеличение количества больных с проявлением ССВР до 35% на 7-е сутки с последующим снижением до 25% на 21-е сутки лечения. У 40% пациентов, получавших полиоксидоний, отмечен рост ССВО на 7-е сутки с их снижением до 23% на 21-е сутки от начала лечения. Отмечено относительное уменьшение сроков появления зрелых грануляций, сроков эпителизации, снизилось количество осложнений и рецидивов гнойно-некротических процессов в очаге воспаления. При этом статистической разницы в частоте выполняемых оперативных вмешательств и сроках госпитализации, а также в течении раневого процесса не выявлено (табл. 4).
Выявлено, что глутоксим наиболее адекватно и эффективно воздействует практически на все звенья как клеточного, так и гуморального иммунитета. Исключение составляют случаи выраженного дефицита фагоцитоза.
Однако в подобных ситуациях выбор следует остановить на ронколейкине или полиоксидонии. Показано, что после применения полиоксидония в фагоцитозе усиливается кислородзависимая функция процессов фагоцитарного переваривания; фагоцитарное переваривание в большинстве случаев является завершенным (табл. 5).
Установлено, что полиоксидоний действует на все звенья фагоцитарного процесса: активирует миграцию фагоцитов, усиливает клиренс чужеродных частиц из кровотока, повышает поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов. Как известно, бактерицидность фагоцитов обусловлена кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами. В первом случае гибель микроба зависит от образования в клетке кислородного «взрыва» активных форм кислорода и азота.
заключение
У пациентов с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы имеются клинические признаки вторичной иммунной недостаточности, которые характеризуются вялым течением воспалительного процесса, длительно
сохраняющимися проявлениями полиорганнои недостаточности; слабо выраженными проявлениями ССВО. Клинические признаки вторичной иммунноИ недостаточности у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы сопровождаются изменениями лабораторных иммунологических показателей: наличием относительной и абсолютной лимфо-пении; снижением относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов, субпопуляции CD4+ лимфоцитов, а также показателей фагоцитоза.
Включение в программу комплексного лечения больных СД с ГНФ СДС иммунокорригирующих препаратов способствует более благоприятному течению воспалительного процесса.
ЛИТЕРАТУРА
1. Егоренков М. В. Иммунокоррекция при хирургическом лечении осложненных форм синдрома диабетической стопы: Дис. канд. мед. наук. - СПб, 2002. - 134 с.
2. Коган А. X. Фагоцитзависимые кислородно-свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней // Вестник РАМН. - 1999. - № 2. - С. 2-10.
3. Липин А. Н. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы // Морская медицина. - СПб: Авис, 2007. - С. 45-46.
4. Липин А. Н, Белевитин А. Б., Срабионов В. О. Способы коррекции нарушений иммунитета у больных с гнойно-некротическими формами синдрома диабетической стопы // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2008. - № 4. -С. 19-23.
5. Рисман Б. В. Морфологические особенности хирургического лечения гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы / Б. В. Рисман, П. Н. Зубарев // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 4 (32). - С. 41-45.
6. Светухин А. М. Вопросы патогенеза и тактики комплексного хирургического лечения гнойно-некротических форм синдрома диабетической стопы / А. М. Светухин (и др.) // Хирургия. - 2003. - № 3. - С. 85-88.
7. Boulton A. J. M. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American diabetes association // Diab. care. - 2005. -№ 28. - Р. 956-962.
8. De Zeeuw J. Diabetes mellitus and diabetic foot syndrome // Med. klin (Munich). - 2004. - Bd. 99. № 12. - Р. 747-748.
9. Jirkovska A. Analysis of the inflammation reaction and selected indicators of immunity in patients with an infected diabetic ulcer / A. Jirkovska (et al.) // Cas. lek. cesk. - 2002. - № 141. Vol. 15. - P. 483-486.
10. Top C. Phagocytic activity of neutrophils improves over the course of therapy of diabetic foot infections / C. top (et al.) // J. Infect. - 2007. - № 55. Vol. 4. - P. 369-373.
Поступила 27.04.2015
