Иммунорегуляторные механизмы прогрессии сезонного аллергического ринита Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018

Сизякина Л.П., Андреева И.И., Семенова Н.И.

ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИИ СЕЗОННОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022, Ростов-на-Дону, Россия

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные сезонному аллергическому риниту (САР), многие проблемы, прежде всего связанные с прогнозом клинической прогрессии, являются актуальными. Для формирования представлений об особенностях функционирования иммунной системы в условиях прогрессии тяжести течения САР исследованы показатели врождённого и адаптивного иммунного ответа у больных лёгкой и средней степени тяжести активной фазы САР. Обследованы 62 человека 18-50 лет, которых разделили на 2 группы (34 пациента с лёгкой степенью и 28 больных САР средней степени тяжести) в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями при учёте данных оценки тяжести клинических симптомов (TNSS) и качества жизни (RQLQ). Результаты анализа полученных данных свидетельствуют, что изменения иммунного статуса у больных САР лёгкой и средней степени тяжести в период клинической манифестации аллергии однонаправлены и проявляются усилением процессов созревания, функциональных свойств Т- и В-эффекторов, продукции оппозитно-реагирующих медиаторов про- и противовоспалительный направленности при угнетении готовности Т-клеток к апоптозу, механизмов иммуносупресии, адаптационного потенциала нейтрофилов, литической активности натуральных киллеров. Прогрессия САР от лёгкой в среднюю степень тяжести сопряжена с усилением созревания В-клеток, ослаблением Т-регуляторной иммуносупрессии, усугублением цитокинового дисбаланса.

Ключевые слова: сезонный аллергический ринит; врожденный и адаптивный иммунный ответ; иммунорегуляция.

Для цитирования: Сизякина Л.П., Андреева И.И., Семенова Н.И. Иммунорегуляторные механизмы прогрессии сезонного аллергического ринита. Иммунология. 2018; 39(5-6): 276-281. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-276-281

Sizyakina L.P., Andreeva I.I., Semenova N.I.

IMMUNOREGULATORY MECHANISMS OF PROGRESSION OF SEASONAL ALLERGIC RHINITIS

«Rostov State Medical University,» 344022, Rostov-on-Don, Russia

Despite numerous studies referring to seasonal allergic rhinitis (SAR), many problems, especially those related to the prognosis of clinical progression, are relevant. To generate ideas about the features of the functioning of the immune system in conditions of progression of the severity of SAR progress, the parameters of the innate and adaptive immune response in patients with mild to moderate severity of the active phase of SAR were studied. 62 people aged 18-50 y.o. who were divided into 2 groups (34 people with mild degree and 28 patients with moderate severity of SAR) were examined in accordance with Federal Clinical Recommendations, taking into account the assessment of severity of clinical symptoms (TNSS) and quality of life (RQLQ). The results of the analysis of the obtained data indicate that the changes in the immune status in patients with SAR of light and moderate severity during the clinical manifestation of allergy are unidirectional and are regulated by the intensification of the maturation processes, the functional features of the T- and B- effectors, the products of oppositely reacting mediators of the pro- and anti-inflammatory directivity in inhibiting readiness T-cells to apoptosis, mechanisms of immunosuppression, adaptive potential of neutrophils, lytic activity of natural killers. Progression of SAR from mild to moderate severity is associated with increased maturation of B cells, weakening of T-regulatory immunosuppression and aggravation of cytokine imbalance.

Keywords: seasonal allergic rhinitis; innate and adaptive immune response; immunoregulation.

For citation: Sizyakina L.P., Andreeva I.I., Semenova N.I. Immunoregulatory mechanisms ofprogression of seasonal allergic rhinitis. Immunologiya. 2018; 39(5-6): 276-281. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-276-281

For correspondence: Sizyakina Lyudmila Petrovna, Dr Med. Sci., Professor, Head. dep. Clinical Immunology and Allergology, director of the Institute of Clinical Immunology "Rostov State Medical University", e-mail: msiziakina@mail.ru Information about authors:

Sizyakina L.P. http://orcid.org/0000-0001-5716-4397 Andreeva I.I., http://orcid.org/0000-0002-7735-4275 Semenova N.I. http://orcid.org/0000-0002-2281-4684

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgments. The study had no sponsorship.

Received 18.09.18 Accepted 16.11.18

Для корреспонденции: Сизякина Людмила Петровна, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой клинической иммунологии и аллергологии ФПК и ППС, директор НИИ клинической иммунологии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, E-mail: msiziakina@mail.ru.

Введение

В настоящее время является очевидным факт устойчивого роста аллергических заболеваний [1, 2]. Одним из наиболее частых проявлений аллергии является аллергический ринит, обусловленный пыльцевой сенсибилизацией. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность сезонного аллергического ринита (САР) в популяции составляет от трех до двадцати процентов [3, 4]. Несмотря на многочисленные исследования, посвящённых САР, многие проблемы, прежде всего связанные с прогнозом клинической прогрессии, являются актуальными [5, 6]. Согласно современным представлениям, ведущим критерием, лежащим в основе деления САР по тяжести течения, служит качество жизни больного. В то же время отсутствуют достаточно надежные лабораторные диагностические признаки, на основании которых можно было бы четко определить степень тяжести данной нозологии и уверенно проводить дифференциальную диагностику с сочетанными болезнями слизистой оболочки. Есть ли объективные патогенетические критерии прогрессии, соответствующие общепринятым субъективным признакам деления САР на легкую и среднюю тяжесть течения? Заключаются ли они в особенностях функционирования различных звеньев иммунной системы и могут ли эти показатели быть использованы в качестве критерия прогноза варианта течения САР? Что влияет на характер течения САР у иммунокомпрометированных больных? Вот далеко не полный перечень вопросов, для ответа на которые необходимо изучение динамики показателей иммунного реагирования в условиях прогрессии тяжести течения САР.

В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования является анализ параметров врожденного и адаптивного иммунного ответа у больных легкой и средней степени тяжести течения активной фазы САР.

Материалы и методы

Было обследовано 62 человека в возрасте 18-50 лет (средний - 31,7 ± 5,6 года), из которых 27 мужчин и 35 женщин. Диагноз пациентам выставлялся в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению аллергического ринита, с учетом Классификации международных согласительных документов по АР (EAACI//WAO, ARIA2008). Соответственно, диагностика САР складывалась из данных анамнеза, анализа симптоматики, результатов общеклинического и аллергологического обследования. Результаты проведенных скарификационных проб показали, что наиболее часто положительный результат регистрировался к аллергенам сорных трав: амброзии (91,9 %), полыни (85,4 %), циклахены (62,9 %), подсолнечнику (35,4 %). Немного реже сенсибилизация выявлялась к аллергенам злаков и луговых трав: тимофеевки (38,7 %), ежи (22,5 %), райграса (20,9 %), овсяницы (24,1 %). К аллергенам деревьев (береза -11,2 %; ольха - 6,4 %) сенсибилизация выявлена в наименьшем количестве случаев. При этом моновалентной сенсибилизации у пациентов не отмечено, 9 человек (14,5 %) имели дивалент-ную сенсибилизацию, у 53 пациентов (85,5 %) определена полисенсибилизация к трем и более пыльцевым аллергенам. Заболевание у обследованных пациентов носило четкий сезонный характер - симптомы появлялись во второй половине лета, в период цветения сорных трав, что определяло продолжительность клиники. Для контроля четырех основных симптомов САР (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чиханье) использовали общепринятую балльную систему -шкалу общей тяжести симптомов ринита ToM nasal symptom score (TNSS) [7]. При оценке степени тяжести клинического течения САР применяли стандартизированный опросник качества жизни Rhinitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ) [8, 9] . Все больные были обследованы в период выраженной клинической манифестации, т. е. в активную фазу заболева-

ORIGINAL ARTICLE

ния, при первичном обращении к врачу до назначения терапии. Пациенты находились под наблюдением аллерголога-иммунолога в консультативно-поликлиническом отделении клиники РостГМУ. Выбор конкретных методов оценки многокомпонентной системы взаимосвязанных параметров врожденной резистентности и приобретённого иммунитета основан на использовании системно-функционального подхода иммунодиагностики [10]. При оценке показателей иммунного статуса использовали проточную цитофлюориме-трию с соответствующим набором моноклональных антител (anti-CD3, CD4, CD8, CD16, CD14, CD19, CD282, CD284, CD25, Foxp3, GransimB). Фенотипирование мононуклеаров периферической крови осуществляли на проточном цитоф-люориметре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter). В связи с одновременным определением количества клеток и их ак-тивационного потенциала, использованы антитела с двух- и трехцветной меткой в соответствии с методиками производителя. Количественное определение иммуноглобулинов A,M,G в сыворотке крови проводили методом простой радиальной иммунодиффузии в геле. Определение образования активных форм кислорода нейтрофилами осуществляли с помощью НСТ-теста. Содержание в сыворотке крови цито-кинов (ИЛ-4, ИФН- у, ФНО-а) и общего иммуноглобулина класса Е определяли методом ИФА в тест-системах ЗАО «Вектор-Бест». В качестве группы сравнения были обследованы 20 практически здоровых доноров крови в возрасте 22-35 лет. Статистическая обработка данных проводилась с применением пакета прикладных программ Statistica 6.1 и электронных таблиц Excel 2007. При анализе данных оценивался характер распределения показателей согласно критерию Шапиро-Уилка. Значимость различий оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни. Сравнение связанных групп осуществлялось с использованием критерия Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

У всех пациентов с легким вариантом течения САР в фазе клинической активности отмечались ринорея, затруднение носового дыхания, зуд, ощущения жжения и щекотания в носу, аносмия, частое приступообразное чихание, симптомы аллергического конъюнктивита (зуд глаз, слезотечение, покраснение и отёчность век, гиперемия конъюнктивы, светобоязнь). Объективным отражением субъективной оценки степени выраженности основных клинических симптомов стал анализ баллов TNSS. Согласно полученным данным, наиболее значимым клиническим симптомом явилась заложенность носа как при немедленной, так и при ретроспективной оценке, при этом балл данного критерия при ретроспективном анализе (r-TNSS 1,94 ± 0,34 утро и 1,97 ± 0,30 вечер) был более значим, нежели при немедленном (i-TNSS 1,59 ± 0,5 утро и 1,59 ± 0,5 вечер). Суммарный общий балл r-TNSS, составил 1,44 ± 0,21 и несколько превышал значение общего балла i-TNSS (1,29 ± 0,14). Анализ степени влияния симптомов САР на физическое, социальное, эмоциональное благополучие больных легкой степени показал, что общий балл RQLQ (80,6 ± 8,86) в два раза меньше максимально возможного в данном варианте теста (168). Следует отметить относительную стабильность баллов по каждому из оцениваемых признаков качества жизни, однако наибольшее значение связано с неудобствами, вызванными общими симптомами болезни (17,2 ± 3,45), а наименьшее - нарушениями сна (7,1 ± 1,82).

Анализ данных, отражающих свойства Т-звена адаптивного иммунитета, свидетельствует об усилении процессов созревания Т-лимфоцитарного пула, что подтверждается увеличением относительного количества CD3+-лимфоцитов (75,50±6,40%) в сравнении с данными контрольной группы практически здоровых доноров крови (66,20 ± 2,35 %). Кроме того, отмечено статистически значимое снижение не только относительного (3,13 ± 1,39 %), но и абсолютного

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

(0,06 ± 0,03 -109/л) количества Т-лимфоцитов, экспрессирую-щих CD95R (в контроле соответственно 4,97 ± 0,23 % и 0,09 ± 0,02 -109/л). Эти результаты демонстрируют изменения активационных ресурсов Т-лимфоцитов в виде ослабления процессов поздней активации, а также косвенно отражают снижение готовности к апоптотической гибели этих клеток. Детализация изменений CD3+CD4+-субпопуляции выявила уменьшение в периферической циркуляции относительного количества CD4+CD25+Foxp3+-лимфоцитов (1,09 ± 0,45%, в контроле 1,34 ± 0,13%), ответственных за процессы иммунорегуляции. При этом CD3+CD8+-субпопуляция характеризуется не только количественным увеличением (30,74 ± 5,49 %, в контроле 21,40 ± 0,70 %), но и активацией функциональных потенций. Этот факт подтверждается относительным (24,12 ± 7,13 %, в контроле 9,80 ± 1,23 %) и абсолютным (0,46 ± 0,2Ь109/л, в контроле 0,17 ± 0,03^09/л) увеличением числа цитолитически активных, содержащих гранулы Гранзима В, Т-эффекторов. При изучении показателей, отражающих свойства гуморальной составляющей адаптивного иммунного ответа, установлено увеличение количества циркулирующих В-лимфоцитов (10,38 ± 2,82 %, в контроле 6,09 ± 0,23 %). Активация процессов созревания В-клеток приводит к гиперпродукции иммуноглобулинов классов А (2,08 ± 0,49 г/л, в контроле 1,42 ± 0,15 г/л), G (11,62 ± 0,66, в контроле 10,20 ± 0,69 г/л) и, в особенности IgE, уровень которого в сыворотке крови (308,20 ± 232,31 МЕ/мл) в несколько раз превышает параметры контрольной группы (78,20 ± 11,47 МЕ/мл).

Для комплексной характеристики системных изменений иммунного реагирования представляет интерес анализ свойств компонентов врожденного иммунного ответа. Показатели функциональной активности нейтрофильных грану-лоцитов, как наиболее многочисленной и мобильной группы клеток врождённого иммунитета, убедительно свидетельствуют об их вовлечении в активную фазу САР лёгкой степени тяжести. Так, выявлено усиление кислородзависимой метаболической активности нейтрофилов, что документируется увеличенным (97,38 ± 10,81 у.е.), в сравнении с контрольными параметрами (90,20±1,03 у.е.), показателем спонтанного НСТ-теста. В то же время при дополнительной стимуляции нейтрофилов в условиях in vitro продукция активных форм кислорода (153,41±19,6 у.е.) ниже, чем в группе сравнения (193,0 ± 1,49), что находит свое отражение в сниженном значении коэффициента стимуляции НСТ (1,54 ± 0,24 у.е., в контроле 2,10 ± 0,01 у.е.). Полученные данные свидетельствуют об истощении адаптационного потенциала фагоцитов за счет постоянно высокого спонтанного кислородпродуцирую-щего метаболизма. Анализ показателей, характеризующих лимфоидный компонент врожденной иммунной защиты, демонстрирует сохранность количественных параметров натуральных киллеров (НК): абсолютное (0,19 ± 0,10 -109/л) и относительное (10,26 ± 4,36 %) число циркулирующих CD16+-лимфоцитов не отличается от данных контрольной группы (0,20 ± 0,03-109/л и 11,6 ± 0,52 % соответственно). В то же время следует отметить угнетение функциональных свойств этих клеток, что подтверждается снижением количества НК, содержащих литические гранулы Гранзима В (6,25 ± 4,33 %, в контроле 10,20 ± 0,79 %). Важнейшим фактором, отражающим готовность к инициации иммунного ответа, является выраженность экспрессии TLR на антигенпредстав-ляющих клетках [11]. В связи с этим в наших исследованиях проведён анализ количества TLR2+ и TLR4+-моноцитов периферической крови. Установлено, что количество циркулирующих CD14+CD282+ (54,29 ± 17,23) и CD14+CD284+ (21,26 ± 13,2) клеток не отличается от контрольных данных (61,0 ± 5,31 % и 19,2 ± 2,44 % соответственно). Полученные результаты свидетельствуют, что в активную фазу САР лёгкой степени тяжести способность к первичному неспецифическому восприятию антигенного стимула не изменяется.

Комплексная оценка всей системы иммунного реагирования невозможна без характеристики цитокинов, обеспечивающих иммунорегуляторный и эффекторный компоненты иммунного ответа [12]. Анализ содержания в сыворотке крови таких провоспалительных медиаторов, как ИЛ-6 (2,3 ± 0,8 пг/мл) и ФНО-а (1,6 ± 0,5 пг/мл), а также оппозитных цитокинов ИЛ-4 (2,7 ± 1,9 пг/мл) и ИФН-у (6,2 ± 2,3 пг/мл) не выявил статистически достоверных изменений по отношению к данным контрольной группы. В то же время параметры стандартных отклонений сывороточного содержания ИЛ-4 и ИФН-у значительно превышают соответствующие критерии контроля (1,9 ± 0,1 пг/мл и 5,4 ± 0,6 пг/мл). Эти результаты свидетельствуют о выраженной вариабельности продукции медиаторов иммунного ответа и тенденции к дисрегуляции в работе цитокиновой сети.

Совокупность показателей, характеризующих клеточные и гуморальные факторы врожденного и приобретенного иммунного ответа у больных в активную фазу САР легкой степени тяжести, регистрирует сформированные нарушения иммунного реагирования. Изменения компонентов, обеспечивающих реакции адаптивного иммунитета, характеризуются усилением функциональных показателей Т- и В-систем на фоне ослабления иммуносупрессии и раз-балансировки стабильности цитокиновой сети. Клеточные компоненты врожденного иммунитета демонстрируют усиление метаболической активности нейтрофильного звена при ослаблении их адаптационных возможностей, снижение функциональных потенций отличает популяцию натуральных киллеров.

Данные клинической характеристики степени манифестации основных симптомов среднетяжёлого варианта течения САР свидетельствуют о вариации оценочных значений TNSS вокруг максимального уровня (3 балла), что классифицируется как симптомы, которые трудно терпеть. При этом критерий «заложенность носа» выражен в наибольшей степени у всех обследованных 28 человек как при немедленной (i-TNSS утро 3,00 ± 0,00 балла, вечер 2,96 ± 0,19 балла), так и при ретроспективной оценке (r-TNSS утро 2,93 ± 0,26 балла; вечер 2,96 ± 0,19 балла). Также весьма демонстративны изменения еще одного объективизированного критерия тяжести течения САР - показателя качества жизни больных: среднее значение общего балла RQLQ (143,2 ± 5,28) составляет 85 % от максимально возможного. При этом наиболее значимые изменения качества жизни связаны с общими симптомами болезни (34,8 ± 3,87 балла), наименьшие - с изменениями видов деятельности (15,5 ± 1,17 балла) и сна (15,1 ± 1,24 балла).

Анализ параметров Т-звена адаптивного иммунного ответа в условиях клинического обострения по сравнению с контрольными данными здоровых доноров выявил увеличение относительного (72,75 ± 5,02%) и абсолютного (1,55 ± 0,43 •109/л) количества циркулирующих зрелых Т-лимфоцитов при снижении доли CD3+-клеток, экспрессирующихCD95R (2,6 6 ± 1,43 %). Отчетливые сдвиги фиксируются и при более детальном анализе свойств субпопуляций клеток Т-ряда. Количество CD4+-Т-лимфоцитов превышает контрольные значения в относительном (43,46 ± 7,16 %) и абсолютном (0,93 ± 0,30 -109/л) исчислении, в то же время не только относительное (0,79 ± 0,41 %), но и абсолютное (0,016 ± 0,011 -109/л) число CD4+CD25+Foxp3+-Т-регуляторных клеток ниже, чем в контроле. Также регистрируется увеличение в периферической циркуляции CD8+-цитотоксических лимфоцитов (0,61 ± 0,19 -109/л), при этом следует отметить существенную активацию их эффекторного потенциала, о чем свидетельствует увеличенное, в сравнении с контролем, количество литически активных Gr+-цитотоксических лимфоцитов (0,48 ± 0,20 -109/л). Показатели, отражающие работу гуморального звена иммунного ответа, демонстрируют увеличение количества зрелых В-лимфоцитов, абсолютное число которых (0,25 ± 0,10 -109/л) практически вдвое превышает контрольные

ORIGINAL ARTICLE

Таблица 1

результаты немедленной и ретроспективный оценки носовых симптомов больных сАр легкой и средней степени тяжести

Утро Средние Вечер средние Общий

заложенность носа ринорея зуд в носу чихание значения заложенность носа ринорея зуд в носу чихание значения балл

i-TNSS

САР, лёгкая 1,59 ± 0,5 1,29 ± 0,46 1,21 ± 0,41 1,12 ± 0,33 1,30 ± 0,21 1,59 ± 0,5 1,26 ± 0,45 1,15 ± 0,36 1,15 ± 0,36 1,29 ± 0,16 1,29 ± 0,14

степень

САР, средняя степень 3,00 ± 0,00 2,71 ± 0,46 2,54 ± 0,51 2,61 ± 0,5 2,71 ± 0,25 2,96 ± 0,19 2,75 ± 0,44 2,57 ± 0,5 2,46 ± 0,51 2,69 ± 0,16 2,70 ± 0,16

Р < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

r-TNSS

САР, лёгкая 1,9 4± 0,34 1,59 ± 0,50 1,18 ± 0,39 1,09 ± 0,38 1,45 ± 0,21 1,97 ± 0,30 1,44± 0,50 1,26 ± 0,45 1,06 ± 0,55 1,43 ± 0,25 1,44 ± 0,21

степень

САР, средняя степень 2,93± 0,26 2,71± 0,46 2,57± 0,50 2,54± 0,58 2,69± 0,29 2,96± 0,19 2,79± 0,42 2,32± 0,61 2,36± 0,62 2,61± 0,30 2,65± 0,27

Р < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

значения (0,11 ± 0,01 •109/л). Также с высокой статистической достоверностью (р < 0,01) увеличен сывороточный уровень ^ (2,17 ± 0,41) и ^ (248,79 ± 197,63 МЕ/мл). Гиперим-муноглобулинемия ^ (10,96 ± 0,75 г/л) и ^ (1,28 ± 0,26 г/л) менее значима, однако подтверждена статистически (р < 0,05), что имеет весьма важное значение для констатации степени выраженности дисиммуноглобулинемии. Нарушения реагирования клеточных факторов врожденной системы защиты выражены не столь значимо, как адаптивной. Так, не выявлено изменений рецепторной экспрессии моноцитов периферической крови: среднее количествоCD14+CD282+ и CD14+CD284+-мононуклеаров не отличается от контроля. Также в пределах значений практически здоровых доноров количество циркулирующих натуральных киллеров, спонтанная метаболическая активность нейтрофилов. В то же время функциональный потенциал этих клеточных линий снижен, что документируется уменьшением значения стимулированного НСТ-теста (143,32 ± 25,80 у.е.) и, соответственно, коэффициента стимуляции (1,50 ± 0,14), а также снижением числа ГранзимсодержащихCD16+-лимфоцитов (7,55 ± 4,82%). Анализ цитокинового спектра сыворотки крови свидетельствует о сдвигах данной системы иммунного реагирования, при этом увеличено содержание как провоспалительных медиаторов ИЛ-6 (7,3 ± 1,8 пг/мл) и ФНО-а (1,8 ± 0,4 пг/мл), так и иммунорегуляторных оппозитных цитокинов ИФН-у (7,7 ± 2,2 пг/мл) и ИЛ-4 (3,2 ± 0,9 пг/мл).

Таким образом, изменения функционирования иммунной системы больных САР средней степени тяжести течения в активную фазу болезни весьма наглядны и проявляются повышением количественных и функциональных критериев клеточного и гуморального звена адаптивного иммунитета на фоне угнетения негативной иммуносупрессии; активацией продукции провоспалительных цитокинов и дисбалансом цитокиновой регуляции за счет усиления синтеза медиаторов оппозитной направленности; снижением метаболической активности нейтрофильных фагоцитов и литических потенций натуральных киллеров.

Для ответа на вопрос, есть ли отличительные признаки системных проявлений иммунного реагирования при разных вариантах течения сезонного аллергического ринита, представляется интересным сопоставленные данных, характеризующих легкую степень клинического течения со средне-тяжелым вариантом САР в активную фазу аллергического воспаления.

Сопоставление баллов немедленной (i-ТNSS) и ретроспективной (r-TNSS) оценки степени выраженности основных клинических симптомов (заложенность носа, ринорея, зуд в носу, чихание) выявило достоверные отличия в критериях, отражающих каждый из симптомов, их средние значения как утренних, так и вечерних показателей, а также общий балл (таблица 1). Не менее показательны результаты сопоставления индекса качества жизни больных САР легкого и среднетяжелого течения. Как видно из данных, представленных в таблице 2, по всем критериям опросника RQLQ отмечается различия высокой степени достоверности. Следует отметить, что в наибольшей и равной степени, практически вдвое, при утяжелении клинических проявлений увеличены показатели, характеризующие нарушение сна, видов деятельности, эмоционального состояния.

Анализируя данные функционирования Т-звена адаптивного иммунитета в активную фазу легкой степени в сравнении с параметрами, характеризующими среднетя-желый вариант течения САР, следует отметить отсутствие значимых статистических отличий между показателями относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов, их субпопуляционного перераспределения, функциональной активности Т-эффекторов. Тем не менее, прослеживается тенденция к увеличению показателей в абсолютном пересчете. Это обстоятельство объясняется отсутствием изменений дифференцировки иммунокомпетеных клеток, но тенденцией к усилению процессов их созревания у больных среднетяжёлым вариантом течения. Единственным критерием, имеющим достоверные отличия в анализируемых показателях Т-системы иммунитета, является содержание CD4+CD25+Foxp3+-Т-регуляторных клеток. У больных с более тяжёлым клиническим вариантом течения САР статистически значимо ниже и относительное, и абсолютное число Тreg. Также весьма убедительно выглядит показатель, отражающий долю периферических регулятор-ных Т-лимфоцитов в общей субпопуляции циркулярующих CD4+-клеток: его значение у больных среднетяжелым вариантом течения (1,58 ± 0,32 %) ниже, чем при легкой форме САР (2,46 ± 0,64). Таким образом, представленные данные позволяют констатировать факт ослабления негативной регуляции иммунными процессами в стадии обострения среднетяжёлого САР по сравнению с лёгким вариантом. При этом интересен анализ динамики изменения данного критерия в сравнении с контрольными значениями. Так,

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 2

Показатели качества жизни больных САР легкой и средней степени тяжести

Критерий качества жизни САР лёгкой степени (баллы RQLQ) САР средней степени (баллы RQLQ) Р

Виды деятельности 9,6 ± 1,84 15,5 ± 1,17 < 0,000001

Сон 7,1 ± 1,82 15,1 ± 1,24 < 0,000001

Общие симптомы 17,2 ± 3,45 34,8 ± 3,87 < 0,000001

Практические проблемы 10,0 ± 1,57 16,4 ± 1,26 < 0,000001

Носовые симптомы 13,8 ± 1,78 20,5 ± 1,77 < 0,000001

Глазные симптомы 12,6 ± 2,35 21,0 ± 3,11 < 0,000001

Эмоциональное состояние 10,3 ± 2,27 19,8 ± 2,08 < 0,000001

ОЩИИ БАЛЛ 80,6 ± 8,86 143,2 ± 5,28 < 0,000001

при обострении САР легкой степени регистрируется статистически достоверное уменьшение лишь относительного содержания CD4+CD25+Foxp3+-клеток, тогда как абсолютное число циркулирующих Тreg, также как и их доля среди всех CD4+-лимфоцитов остаются на уровне практически здоровых. Полученные данные свидетельствуют, что клиническая прогрессия сезонного аллергического ринита сопровождается формированием при легкой степени тяжести и стабилизацией при среднетяжелой форме механизмов ослабления Т-клеточной иммуносупрессии.

Сопоставительная характеристика изменений количества В-лимфоцитов у больных в активную фазу среднетяжело-го САР в сравнении с легким вариантом течения аналогична изменениям, характеризующим Т-лимфоциты, однако в данном случае факт увеличения абсолютного числа циркулирующих В-клеток при среднетяжелой форме подтвержден статистической достоверностью. Содержание сывороточных иммуноглобулинов находится на одном и том же уровне, вне зависимости от клинического варианта течения САР. Таким образом, при более тяжелом клиническом варианте требуется больший выход зрелых В-клеток для поддержания анти-телопродукции на уровне, соответствующем предыдущей клинической стадии.

Сопоставление показателей врожденного иммунитета не выявило отличий кислородзависимой метаболической активности нейтрофильных фагоцитов и экспрессии TLR2 и TLR4 моноцитами периферической крови у больных легкой и среднетяжелой формами САР. Так же, как и при анализе клеточного состава адаптивного иммунитета, у больных САР средней степени тяжести отмечается лишь тенденция к росту количества НК и цитолитически активных Гранзимпози-тивных CD16+-лимфоцитов. В то же время следует отметить отличительную особенность периода клинической манифестации в зависимости от степени тяжести клинического течения, связанную с продукцией медиаторов иммунного ответа: у больных среднетяжёлой формой более значимо увеличено содержание всех анализированных в работе цитокинов, но в большей степени этот факт отличает провоспалительный цитокин ИЛ-6.

Таким образом, совокупность представленных данных показывает заинтересованность иммунорегуляторных механизмов воздействия на параметры врождённого и адаптивного иммунного ответа в реализации клинической прогрессии САР.

Выводы

Изменения иммунного реагирования у больных САР лёгкой и средней степени тяжести в период клинической манифестации аллергии однонаправлены и проявляются усилением процессов созревания иммунокомпетентных клеток, функциональных свойств Т- и В-эффекторов, продукции оппозитнореагирующих медиаторов про- и противовоспали-

тельный направленности; угнетением готовности Т-клеток к апоптозу, механизмов иммуносупресии, адаптационного потенциала нейтрофильных фагоцитов, литической активности натуральных киллеров.

Прогрессия САР от лёгкой в среднюю степень тяжести и, соответственно, более тяжёлое клиническое течение, сопряжены с усилением процессов созревания В-клеток, ослаблением Т-регуляторной иммуносупрессии, усугублением цитокинового дисбаланса.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. Ильина Н.И., Курбачева О.М., Сизякина Л.П., Уханова О.П., Шогенова М.С, Борисин М.Ю. Иммунобиологические препараты в лечении бронхиальной астмы (Совет экспертов). Рос. аллергол. журн. 2015; 5: 90-3.

2. Palomares O, Crameri R, Rhuner C. The contribution of biotechnology toward progress in diagnosis, management and treatmeant allergie diseases. Allergy. 2014; 69 (2): 1588-601.

3. Вишнёва Е.А., Намазова-Баранова Л.С., Алексеева А.А., Эфен-диева К.Е., Левина Ю.Г., Томилова А.Ю. и др. Аллергенспеци-фическая иммунотерапия у детей. Стандартизация подходов к оценке эффективности. Педиатрическая фармакология. 2015; 12 (2): 173-9.

4. Солдатов А.А. Механизмы аллергических реакций немедленного типа, препараты и методы специфической иммунотерапии. Иммунология. 2016; 37(1): 51-9.

5. Гущин И.С. IgE-опосредованная гиперчувствительность как ответ на нарушение барьерной функции тканей. Иммунология. 2015; 36 (1): 45-52.

6. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Семенова Н.И. Особенности иммунного статуса больных среднетяжелой формой сезонного аллергического ринита. Рос. аллергол. журн. 2016; 6: 18-22.

7. Яшина Л.А., Игнатьева В.И. Возможности азеластина в лечении сезонного аллергического ринита в формате нового исследования МР4001. Астма та алергiя. 2013; 1: 55-8.

8. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р. Качество жизни пациентов с поллинозом при различных методах лечения. Медицинские новости. 2014; 9: 83-6.

9. Juniper E.F., Guyatt G.H. Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy. 1991; 21(1): 77-83.

10. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009.

11. Мартынов А.И., Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Врожденный иммунитет как система защиты от воздействия на организм человека антропогенных факторов. М.: Миттель пресс; 2014.

12. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ФОЛИАН; 2008.

ORIGINAL ARTICLE

references

1. Ilina N.I., Kurbacheva O.M., Sizyakina L.P., Ukhanova O.P., Shogenova M.S., Borisin M.Yu. Immunobiological drugs in the treatment of bronchial asthma (Council of Experts). Ros. Allergol. Zhurn. 2015; 5: 90-3. (in Russian)

2. Palomares O, Crameri R, Rhuner C. The contribution of biotechnology toward progress in diagnosis, management and treatmeant allergic diseases. Allergy. 2014; 69 (2): 1588-601.

3. Vishneva E.A., Namazova-Baranova L.S., Alekseeva A.A., Efendieva K.E., Levina Yu. G., Tomilova A. Yu., et al. Allergen-specific immunotherapy in children. Standardization of approaches to the assessment of effectiveness. Pediatricheskaya farmacologiya. 2015; 12 (2): 173-9. (in Russian)

4. Soldatov A.A. Mechanisms of allergic reactions of immediate type, drugs and methods of specific immunotherapy. Immunologiya. 2016; 37 (1): 51-9. (in Russian)

5. Gushchin I.S. IgE-mediated hypersensitivity as a response to a violation of the barrier function of tissues. Immunologiya. 2015; 36 (1): 45-52. (in Russian)

6. Sizyakina L.P., Andreeva I.I., Semenova N.I. Features of the immune status of patients with a moderate form of seasonal allergic rhinitis. Ros. Allergol. Zhurn. 2016; 6: 18-22. (in Russian)

7. Yashina L.A., Ignatyeva V.I. Possibilities of azelastine in the treatment of seasonal allergic rhinitis in the format of the new study MP4001. Astma i allergy. 2013; No. 1: 55-58. (in Russian)

8. Semenova I.V., Vykhristenko L.R. The quality of life of patients with hay fever with various methods of treatment. Meditsinskie Novosti. 2014; 9: 83-6. (in Russian)

9. Juniper E.F., Guyatt G.H. Development and testing of a new measure of health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy. 1991; 21(1):77-83.

10. Khaitov R.M., Pinegin B.V., Yarilin A.A. Guide to Clinical Immunology. Diagnosis of diseases of the immune system: a guide for doctors. [Rukovodstvo po klinicheskoy immunologii. Diagnostika zabolevaniy immunnoy sistemy: rukovodstvo dlya vrachey]. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. (in Russian)

11. Martynov A.I., Pinegin B.V., Paschenkov M.V. Innate immunity as a system of protection from the impact on the human body of anthropogenic factors. [Vrozhdennyy immunitet kak sistema zashchity ot vozdeystviya na organizm cheloveka antropogennykh faktorov]. Moscow: Mittel Press; 2014. (in Russian)

12. Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. [Tsitokiny]. SPb: FOLIO; 2008. (in Russian)

Поступила 18.09.18 Принята в печать 16.11.18