CC BY
122
DOI: 10.18027/2224-5057-2017-2-94-99
Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/PD-L1 и развитие к ним резистентности
М. С. Саяпина
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина» (РОНЦ им. Н. Н. Блохина), Москва, Россия Для корреспонденции: maria.sayapina@mail.ru
Резюме: Данный обзор представляет современное понимание об ингибиторах PD-1/PD-L1. Несмотря на выраженный ответ на иммунотерапию ингибиторами чекпоинтов в ряде нозологий, в 60% случаев отмечается либо первичная, либо приобретенная резистентность. Механизмы, лежащие в основе резистентности, также освещены в данной статье.
Ключевые слова: ингибиторы чекпоинтов, первичная/приобретенная резистентность
С внедрением в клиническую практику ингибитора CTLA-4 при метастатической меланоме проведен ряд исследований по изучению ингибиторов других контрольных точек, таких как PD-1 /PD-L1, продемонстрировавших еще большую эффективность и более благоприятный токсический профиль [1, 2, 3]. В частности, ингибиторы чекпоинтов продемонстрировали высокую эффективность в более чем 15 видах рака, включая меланому, не-мелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, лимфома Ходжкина [4]. FDA были одобрены ингибиторы: PD-1 ниволумаб - для лечения немел-коклеточного рака легкого, метастатической меланомы, почечно-клеточного рака; PD-1 пембролизумаб - немел-коклеточного рака легкого, метастатической меланомы; PD-L1 атезолизумаб - в терапии больных метастатическим уротелиальным раком [3].
В то время как CTLA-4 регулирует активацию наивных Т-клеток и клеток памяти путем вовлечения TCR (T-cell receptor), PD-1 ограничивает активность эффекторных Т-клеток в тканях на периферии во время воспалительного ответа на инфекцию или рак, тем самым ограничивая аутоиммунитет [5].
Programmed cell death-1 (PD-1) - ко-стимуляторный рецептор семейства CD28, играющий ключевую роль в толерантности к опухолевым клеткам [6, 7]. Взаимодействие PD-1/PD-L1 ингибирует пролиферацию Т-лим-фоцитов, выживаемость и эффекторные функции (цито-токсичность, секреция цитокинов), индуцирует апоптоз антиген-презентирующих Т-клеток, способствует диф-ференцировке CD4+Т-клеток в FOXP3+ регуляторные клетки, обеспечивает резистентность опухолевых клеток к цитотоксическому ответу [8, 9, 10, 11]. Все это находит свое отражение в механизмах резистентности в опухолевом микроокружении. Экспрессия PD-1 индуцируется, когда Т-клетки становятся активированными [12]. Связываясь с одним из лигандов, PD-1 ингибирует киназы, которые вовлечены в активацию Т-клеток, через фосфотазы (SHP-1 и SHP-2), тем самым ингибируя сигнальный путь
T-клеточного рецептора (TCR) PI3K/Akt [13, 14]. При сравнении профиля экспрессии гена Т-клеток, подвергнутых антителам к PD-1 и CTLA4, было выявлено, что PD-1 обладает гораздо более выраженной ингибирующей способностью. Более того, CTLA-4 не контролирует ген выживания Bcl-XL, то есть только PD-1 потенциально индуцирует апоптоз Т-клеток [15].
Существуют также альтернативные сигнальные пути, определяющие врожденную и приобретенную иммунную резистентность (рис. 1). Конститутивная экспрессия ли-ганда PD-1 может определяться онкогенами EGFR и ALK при немелкоклеточном раке легкого и делецией или потерей супрессорного гена PTEN при некоторых видах глиобластом. Повышенная экспрессия PTEN и/или блокирование Akt/mTOR пути приводят к поддержанию и промоции индуцируемых Т-регуляторных клеток. Потеря гена PTEN способствует увеличению экспрессии PD-L1, PD-1 путь может активировать отрицательную обратную связь для сдерживания собственной функции [16, 17, 18]. В свою очередь, большинство опухолей экспрессирует PD-L1 в ответ на провоспалительные цитокины (такие, как интерферон гамма, TNF) для предотвращения иммунного ответа, что называется приобретенной иммунной резистентностью [19, 20, 21, 22].
PDL1 PD-1 А. Первичная резистентность
Конститутивный онкогенный сигналинг индуцирует экспрессию PD-L1опухолевыми клетками
Ругуляция экспрессии PD-L1, индуцированная Т-клеткой
Б. Приобретенная резистентность
Рисунок 1. Первичная и приобретенная резистентность [22]
М. С. Саяпина
PD-1/PD-L1 путь регулирует как периферическую, так и центральную толерантность. В тимусе PD-L1 экспресси-руется на тимоцитах, в корковом и мозговом веществе тимуса [23]. Толерогенные дендритные клетки экспрессируют PD-L1 и PD-L2, редуцируют начальную фазу активации и экспансии самореактивных Т-клеток [24]. PD-1 путь также модулирует реактивность, экспансию и эффекторные функции Т-клеток [25]. Наравне с CTLA4 на Т-регуляторных клетках экспрессируются PD-1 и PD-L1. Более того, PD-L1 способствует дифференцировке наивных CD4+Т-лимфоцитов в индуцируемые CD4+FOXP3+Т-регуляторные клетки [26].
PD-1 имеет 2 потенциальных лиганда - PD-L1 (B7H1 и CD274) и PDL2 (B7DC и CD273), которые демонстрируют различный спектр экспрессии и регуляции и в равной степени могут связываться с рецептором PD-1 [27, 28, 29]. Похожие комплексы на лиганды CD80 и CD86 связываются с рецептором CD28, экспрессируемом на покоящихся Т-клетках, и с CTLA4 - на активированных Т-клетках. Как было ранее упомянуто, PD-1 в большей мере регулирует активность эффекторных Т-клеток в ткани и опухоли, а CTLA4 - активацию Т-клеток. При этом CD80 также может экспрессироваться на Т-клетках/антигенпрезентиру-ющих клетках и быть рецептором для PD-L1 [22, 30, 31].
Отмечено, что PD-L1 экспрессируется как опухолевыми клетками, так и конститутивно большинством ге-мопоэтических клеток, паренхиматозными клетками (поджелудочной железы, эндотелиально-сосудистых), миелоидными клетками в опухолевом микроокружении, опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами [32, 33]. В то время как экспрессия PD-L2 ограничена макрофагами, дендритными клетками, опухолевыми клетками первичной медиастинальной лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы Ходжкина [34]. Регуляция PD-L2 на клетках лимфом обычно ассоциирована с амплификацией гена или реаранжировкой трансактиваторного локуса CIITA главного комплекса гистосовместимости -MHC II (major histocompatibility complex), который обладает высокой транскрипционной активностью при В-клеточ-ных лимфомах [35].
PD-1, по сравнению с CTLA4, в большей степени представлен на клетках. Так, PD-1 индуцируется на поверхности не только Т-клеточных субпопуляций, но и В-клетками, а также натуральными киллерами (NK-клетками). Поэтому блокада пути PD-1 приводит к активации не только эффекторных Т-клеток, но и NK-клеток, а также продукции антител B+Т-лимфоцитами как напрямую, так и опосредованно [36, 37, 38]. PD-1 экспрессируется большой когортой опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) при различных видах опухолей. Повышенная экспрессия PD-1 среди CD4+^Ls обычно отражает высокий уровень PD1 на Т-регуляторных клетках. Повышенная экспрессия PD1 среди CD8+TILs указывает на анергию или истощение этих клеток, что подтверждается сниженной секрецией цитокинов PD1+ по сравнению с PD1 -TILs меланомы [39].
Следует отметить, что явление истощения или анергии Т-клеток наблюдается при персистирующей экспрессии PD1 опухолевыми клетками или в условиях хронической инфекции, что может являться причиной развития резистентности к ингибиторам чекпоинтов.
Механизмы резистентности к ингибиторам чекпоинтов
Несмотря на выраженный ответ на иммунотерапию ингибиторами чекпоинтов в ряде нозологий, в 60% случаев отмечается либо первичная, либо приобретенная резистентность. Механизмы, лежащие в основе резистентности, обусловлены следующими параметрами: опухолевая иммуногенность; презентация антигена и генерация эффекторных Т-клеток; вовлечение антигена и PD-L1 опухоль-специфическими Т-лимфоцитами; активность и эффективность опухоль-специфического иммунного ответа; индукция иммунологической памяти [40].
Меланома у человека, почечно-клеточный рак и не-мелкоклеточный рак легкого - высокоиммуногенные опухоли, несущие от 5 до 10 соматических мутаций ДНК, что обуславливает высокую чувствительность этих опухолей к ингибиторам чекпоинтов PD-1. В свою очередь, низкоиммуногенные опухоли, такие, как опухоли поджелудочной железы и простаты, несущие от 0,1 до 1 соматической мутации ДНК, в большей степени резистентны к анти-PD-! терапии [3, 41, 42].
Также было показано, что мутации человеческой ме-ланомы, которые увеличивают стабильность и сигналинг (î-катенина, могут уменьшать экспрессию лиганда хемо-кина CCL4, значимого для миграции дендритных клеток. Сниженная экспрессия CCL4 ассоциируется с отсутствием TILs и резистентностью к анти-PD! терапии. Таким образом, сниженную инфильтрацию дендритных клеток в опухолевом микроокружении связывают с резистентностью к анти-PD1 терапии [43]. Повышенное значение VEGF, TGFP и IL10 в опухолевом микроокружении также способствует развитию резистентности к анти-PD] терапии, предотвращая активацию опухоль-специфических Т-лимфоцитов [44, 45, 46]. Более того, на ксе-нографтах мышей было продемонстрировано, что TGF|3 модулирует экспрессию PD-1 и PD-L1 [47]. Ко-экспрес-сия других ингибиторных рецепторов в дополнение к PD-1, таких, как TIM3 (T-cell immunoglobulin mucin 3), LAG3 (lymphocyte activation gene 3), CTLA4 и BTLA (B and T lymphocyte attenuator), ассоциируется с развитием резистентности к анти-PD1 терапии, что было продемонстрировано при немелкоклеточном раке легкого [48]. Резистентность к анти-PD1 терапии может быть обусловлена секрецией иммуносупрессорных метаболитов. IDO (индол-амин-2,3-диоксигеназа) и IDO2, стимулируя катаболизм триптофана, супрессируют
Т-клеточный иммунитет. Для многих опухолей человека характерен повышенный синтез IDO и IDO2, в частности, вследствие инактивации опухолевого супрессора Binl (транскрипционный репрессор). Было продемонстрировано, что экспрессия IDO опухолевыми клетками мела-номы способствует резистентности к анти-PDl терапии [49, 50, 51]. Другим иммуносупрессорным метаболитом является аденозин. A2aR, лигандом которого является аденозин, ингибирует Т-клеточный ответ, способствуя экспрессии CD4+Т-клетками FOXP3, то есть дифферен-цировке в Т-регуляторные клетки. После гибели клетки секретируют аденозин. В дополнение на Т-регуля-торных клетках высокоэкспрессирован CD39, который конвертирует экстрацеллюлярный АТФ в АМФ, и CD73, конвертирующий АМФ в аденозин. Таким образом, взаимодействие A2aR с аденозином способствует диффе-ренцировке Т-клеток в Т-регуляторные клетки, которые, в свою очередь, образуют самоамплифицирующую нишу в опухоли [52, 53]. Повышенная экспрессия PD-1, ко-экс-прессия множественных ингибиторных рецепторов и продукция иммуносупрессивных метаболитов оказывают влияние на чувствительность опухоли к анти-PDl терапии. А также гетерогенность, присущая большинству опухолей, позволяет одновременно реализовываться множественным механизмам резистентности (рис. 2).
В то время как эффекторные CD8+Т-клетки продемонстрировали свою необходимость для эффективности анти-PDl терапии, на основе результатов последних исследований можно сделать предположение, что Т-клетки памяти также важны для чувствительности опухоли к ингибиторам чекпоинтов. При сравнении опухоль-инфиль-трирующих лимфоцитов до и после анти-PDl терапии было выявлено, что у чувствительных пациентов большую
Резистентность к анти-PD-1/PD-LI
Чувствительность Анергия/истощение
к анти-PD-1/PD-LI вследствие Ко-экспрессия Экспрессия PD-1-
персистирующей других ингибиторных независимых
экспрессии PD-1 рецепторов ингибиторных путей
Рисунок 2. Механизмы резистентности к анти-PD-1/PD-L1 терапии [40]
часть популяции Т-лимфоцитов занимала субпопуляция эффекторных клеток памяти CD8+Tem; в свою очередь, Т^ резистентных пациентов содержали значительно меньшее количество Тет. Следовательно, индукция Т-клеток с фенотипом эффекторной памяти имеет важное значение для эффективности анти-PD1 терапии, а резистентность к анти-PD1 терапии ограничивает индукцию Т-клеток памяти [54].
Дальнейшее изучение механизмов резистентности, комбинированных режимов с включением ингибиторов иммуносупрессорных рецепторов (анти-С^А, анти-PD1 или PD-L1/L2, анти-LAG3, анти-Т1М3 и других) с целью повышения эффективности за счет синергизма (принимая во внимание более высокий риск аутоиммунных осложнений), изучение вакцин и/или адаптивной Т-клеточной терапии в комбинации с ингибиторами чекпоинтов, а также поиск предикторных биомаркеров позволит повысить чувствительность пациентов к данному виду терапии.
Информация об авторах
Мария С. Саяпина, аспирант отделения клинической фармакологии и химиотерапии, e-mail: maria.sayapina@mail.ru
DOI: 10.18027/2224-5057-2017-2-94-99
For citation: Sayapina M. S. Immunoregulatory functions of PD-1/PD-L1 inhibitors and development of resistance to them. Malignant Tumors 2017; 2: 94-99.
Immunoregulatory functions of PD-1/PD-L1 inhibitors and development of resistance to them
M. S. Sayapina
N.N. Blokhin Russian Oncology Research Center, Moscow, Russia For correspondence: maria.sayapina@mail.ru
Abstract: This review presents a current understanding of PD-1/PD-L1 inhibitors. In spite of unprecedented clinical efficacy of checkpoint inhibitors in some cancer types, primary or acquired resistance to anti-PD1 therapies is common and affecting
М. С. Саяпина
Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/PD-L1 и развитие к ним резистентности
up to 60% of patients in some cancer types. The mechanisms that contribute to the development of anti-PD1-/PD-L1 resistance are also discussed.
Keywords: checkpoint inhibitors, primary/acquired resistance
Information about the authors
Maria S. Sayapina, postgraduate student of the Division of Clinical Pharmacology and Chemotherapy at N.N. Blokhin Russian Oncology Research Center, Moscow, Russia, e-mail: maria.sayapina@mail.ru
Литература • References
1. Blank C. et al. Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments human tumor-specific T cell responses in vitro, Int. J. Cancer, 2006, Vol. 119, No. 2, pp. 317-327.
2. Brahmer J. R., Tykodi S. S., Cho L. Q., Hwu W. J., Topalian S. L., Hwu P. et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer, N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, pp. 2455-2465.
3. Topalian S. L., Hodi F. S., Brahmer J. R., Gettinger S. N., Smith D. C., McDermott D. F. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer, N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, pp. 2443-2454.
4. Sharma P., Allison J. P., The future of immune checkpoint therapy, Science, 2015, Vol. 348, No. 6230, pp. 56-61.
5. Okazaki T., Honjo T., PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application, Int. Immunol., 2007, Vol. 19, No. 813-824.
6. Keir M. E., Liang S. C., Guleria I., Latchman Y. E., Qipo A., Albacker L. A. et al. Tissue expression of PD-L1mediates peripheral T cell tolerance, J. Exp. Med., 2006, Vol. 203, No. 4, pp. 883-895.
7. Tseng S. Y., Otsuji M., Gorski K., Huang X., Slansky J. E., Pai S. I. et al. B7-DC, a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells, J. Exp. Med., 2001, Vol. 193, pp. 839-846.
8. Dong H., Strome S. E., Salomao D. R., Tamura H., Hirano F., Flies D. B. et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion, Nat. Med., 2002, Vol. 8, pp. 793-800.
9. Wang L., Pino-Lagos K., de Vries V. C., Guleria I., Sayegh M. H., Noelle R. J., Programmed death 1 ligand signaling regulates the generation of adaptive Foxp3+CD4+ regulatory T cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, Vol. 105, pp. 9331-9336
10. Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., Okazaki T., Honjo T., Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, Vol. 99, pp. 12293-12297.
11. Tsushima F., Yao S., Shin T., Flies A., Flies S., Xu H. et al. Interaction between B7-H1 and PD-1 determines initiation and reversal of T-cell anergy, Blood, 2007, Vol. 110, pp. 180-185.
12. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death, EMBO J., 1992, Vol. 11, pp. 3887-3895.
13. Freeman G. J. et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation, J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, pp. 1027-1034.
14. Zitvogel L., Kroemer G., Targeting PD-1/PD-L1 interactions for cancer immunotherapy, OncoImmunology, 2012, Vol. 1:8, pp. 1223-1225.
15. Parry R. V., Chemnitz J. M., Frauwirth K. A., Lanfranco A. R., Braunstein I., Kobayashi S. V. et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms, Mol. Cell. Biol., 2005, Vol. 25, pp. 9543-9553.
16. Marzec M. et al. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of 573 immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008, Vol. 105, No. 52, pp. 20852-20857.
17. Parsa A. T. et al. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma, Nat. Med., 2007, Vol. 13, No. 1, pp. 84-88.
18. Mittendorf E. A. et al. PD-L1 expression in triple-negative breast cancer, Cancer Immunol. Res., 2014, Vol. 2, No. 4, pp. 361-370.
19. Ribas A. Adaptive Immune Resistance: How Cancer Protects from Immune Attack, Cancer Discov., 2015, Vol. 5, No. 9, pp. 915-919.
20. Chen L., Han X., Anti-PD-1 /PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future, J. Clin. Invest., 2015, Vol. 125, No. 9, pp. 3384-91.
21. Mittal D. et al. New insights into cancer immunoediting and its three component phases elimination, equilibrium and escape, Curr. Opin. Immunol., 2014, Vol. 27, pp. 16-25.
22. Pardoll D. M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy, Nat. Rev. Cancer, 2012, Vol. 12, No. 4, pp. 252-264.
23. Nishimura H., Honjo T., Minato N. Facilitation of beta selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1-deficient mice, J. Exp. Med., 2000, Vol. 191, pp. 891-898.
24. Probst H. C., McCoy K., Okazaki T., Honjo T., van den Broek M. Resting dendritic cells induce peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA- 4, Nat. Immunol., 2005, Vol. 6, pp. 280-286.
25. Ansari M. J., Salama A. D., Chitnis T., Smith R. N., Yagita H., Akiba H. et al. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice, J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, pp. 63-69.
26. Francisco L. M., Salinas V. H., Brown K. E., Vanguri V. K., Freeman G. J., Kuchroo V. K. et al. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells, J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, pp. 3015-3029.
27. Dong H., Zhu G., Tamada K., Chen L. B7H1, a third member of the B7 family, co-stimulates Tcell proliferation and interleukin 10 secretion, Nature Med., 1999, Vol. 5, pp. 1365-1369.
28. Latchman Y. et al. PDL2 is a second ligand for PD1 and inhibits T cell activation, Nature Immunol., 2001, Vol. 2, pp. 261-268.
29. Shin T. et al. In vivo costimulatory role of B7DC in tuning T helper cell 1 and cytotoxic T lymphocyte responses, J. Exp. Med., 2005, Vol. 201, pp. 1531-1541.
30. Paterson A. M. et al. The programmed death1 ligand 1: B7-1 pathway restrains diabetogenic effector T cells in vivo, J. Immunol., 2011, Vol. 187, pp. 1097-1105.
31. Park J. J. et al. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance of peripheral T-cell tolerance, Blood, 2010, Vol. 116, pp. 1291-1298.
32. Kuang D. M. et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PDL1, J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, pp. 1327-1337.
33. Liu Y., Zeng B., Zhang Z., Zhang Y., Yang R. B7H1 on myeloid-derived suppressor cells in immune suppression by a mouse model of ovarian cancer, Clin. Immunol., 2008, Vol. 129, pp. 471-481.
34. Rosenwald A. et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma, J. Exp. Med., 2003, Vol. 198, pp. 851-862.
35. Steidl C. et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers, Nature, 2011, Vol. 471, pp. 377-381.
36. Terme M. et al. IL18 induces PD-1 -dependent immunosuppression in cancer, Cancer Res., 2011, Vol. 71, pp. 5393-5399.
37. Fanoni D. et al. New monoclonal antibodies against Bcell antigens: possible new strategies for diagnosis of primary cutaneous Bcell lymphomas, Immunol. Lett., 2011, Vol. 134, pp. 157-160.
38. Velu V. et al. Enhancing SIV-specific immunity in vivo by PD1 blockade, Nature, 2009, Vol. 458, pp. 206-210.
39. Ahmadzadeh M. et al. T cells infiltrating the tumor express high levels of PD1 and are functionally impaired, Blood, 2009,
Vol. 114, No. 8, pp. 1537-1544.
40. O'Donnell J. S., Long G. V., Scolyer R. A. et al. Resistance to PD1/PDL1 checkpoint inhibition, Cancer Treatment Reviews, 2017, Vol. 52, pp. 71-81.
41. Schumacher T. N., Schreiber R. D., Neoantigens in cancer immunotherapy, Science, 2015, Vol. 348, No. 6230, pp. 69-74.
42. Martin A. M. et al., Paucity of PD-L1 expression in prostate cancer: innate and adaptive immune resistance, Prostate Cancer Prostatic Dis., 2015, Vol. 18, No. 4, pp. 325-332.
43. Spranger S., Bao R., Gajewski T. F., Melanoma-intrinsic p-catenin signaling prevents anti-tumor immunity, Nature, 2015, Vol. 523, No. 7559, pp. 231-235.
44. Ellis L. M., Hicklin D. J. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti- tumor activity, Nat. Rev. Cancer, 2008, Vol. 8, No. 8, pp. 579-591.
45. Young M. R. et al., Tumor-derived cytokines induce bone marrow suppressor cells that mediate immunosuppression through transforming growth factor beta, Cancer Immunol. Immunother., 1992, Vol. 35, No. 1, pp. 14-18.
46. Commeren D. L. et al. Paradoxical effects of interleukin-10 on the maturation of murine myeloid dendritic cells, Immunology, 2003, Vol. 110, No. 2, pp. 188-196.
47. Baas M., Besancon A., Goncalves T. et al. TGFb-dependent expression of PD-1 and PD-L1 controls CD8+ T cell anergy in transplant tolerance eLife 2016; 5: e08133.
48. Thommen D. S. et al., Progression of Lung Cancer Is Associated with Increased Dysfunction of T Cells Defined by Coexpression of Multiple Inhibitory Receptors, Cancer Immunol. Res., 2015, Vol. 3, No. 12, pp. 344-355.
М. С. Саяпина
49. Prendergast G. C. Immune escape as a fundamental trait of cancer: focus on IDO, Oncogene, 2008, Vol. 27, pp. 3889-3900.
50. Holmgaard R. B. et al., Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4, J. Exp. Med., 2013, Vol. 210, No. 7, pp. 1389-1402.
51. Spranger S. et al., Mechanism of tumor rejection with doublets of CTLA-4, PD-1/PD-L1, or IDO blockade involves restored IL-2 production and proliferation of CD8 (+) T cells 700 directly within the tumor microenvironment, J. Immunother. Cancer, 2014, Vol. 2, p. 3.
52. Zarek P. E. et al. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing Tcell anergy and the generation of adaptive regulatory T cells, Blood, 2008, Vol. 111, pp. 251-259.
53. Deaglio S. et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression, J. Exp. Med., 2007, Vol. 204, pp. 1257-1265.
54. Ribas A. et al. PD-1 Blockade Expands Intratumoral Memory T Cells, Cancer Immunol. Res., 2016, Vol. 4, No. 3, pp. 194-203.
